Revlimid 2,5 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Revlimid 2,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Revlimid
01.0 Denominazione del medicinale
Revlimid 5 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 5 mg di lenalidomide. Eccipienti con effetti noti:
Ogni capsula contiene 147 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsule di colore bianco, misura 2, 18,0 mm, con la dicitura “REV 5 mg”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
eloma multiplo
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto (vedere paragrafo 4.2).
Revlimid, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.
Sindromi mielodisplastiche
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio basso o intermedio-1, associate ad anomalia citogenetica da delezione isolata del 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o inadeguate.
Linfoma mantellare
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Revlimid deve essere supervisionato da un medico esperto nell’impiego di terapie oncologiche (vedere paragrafo 4.4, cariotipo).
Posologia
Mieloma multiplo di nuova diagnosi
Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia, in pazienti non eleggibili al trapianto
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) è < 1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica è < 50 x 109/l.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza.
Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti di età ≥ 75 anni, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose raccomandata di lenalidomide per i pazienti con moderata insufficienza renale è di 10 mg una volta al giorno.
Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento
Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per la gestione della trombocitopenia e della neutropenia di grado 3 o 4, o per la gestione di qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.
• Livelli di riduzione della dose
Lenalidomide | Desametasone | |
Dose iniziale | 25 mg | 40 mg |
Livello di dose -1 | 20 mg | 20 mg |
Livello di dose -2 | 15 mg | 12 mg |
Livello di dose -3 | 10 mg | 8 mg |
Livello di dose -4 | 5 mg | 4 mg |
Livello di dose -5 | 2,5 mg | N/A |
• Trombocitopenia
Se le piastrine | Si raccomanda di |
Scendono a < 25 x 109/l | Interrompere la somministrazione di lenalidomide per il resto del cicloa |
Ritornano a ≥ 50 x 109/l | Quando la somministrazione viene ripresa al ciclo successivo, ridurre la dose di un livello. |
a Se si verifica tossicità limitante il dosaggio (Dose Limiting Toxicity, DLT) > Giomo 15 di un ciclo, la somministrazione di lenalidomide verrà interrotta almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.
• Neutropenia
Se i neutrofili | Si raccomanda di |
Inizialmente scendono a < 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 1 x 109/l se la neutropenia è l’unica tossicità osservata | Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia | Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno |
In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.
Se la dose di lenalidomide è stata ridotta per una DLT di natura ematologica, la dose di lenalidomide può essere nuovamente introdotta al successivo livello di dose più alto (fino alla dose iniziale), a discrezione del medico curante, se la terapia continuativa con lenalidomide/desametasone ha prodotto un miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di DLT per almeno 2 cicli consecutivi e ANC ≥ 1.500/mcl, con una conta piastrinica ≥ 100.000/mcl, all’inizio di un nuovo ciclo al dosaggio attuale).
Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da monoterapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,5 x 109/l e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/l.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata è lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia in associazione a causa di intolleranza devono essere trattati con lenalidomide in monoterapia, alla dose di 10 mg/giorno per via orale, nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a progressione della malattia. Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento
Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della trombocitopenia o della neutropenia di grado 3 o 4, o per la gestione di qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.
• Livelli di riduzione della dose
Lenalidomide | Melfalan | Prednisone | |
Dose iniziale | 10 mgª | 0,18 mg/kg | 2 mg/kg |
Livello di dose -1 | 7,5 mg | 0,14 mg/kg | 1 mg/kg |
Livello di dose -2 | 5 mg | 0,10 mg/kg | 0,5 mg/kg |
Livello di dose -3 | 2,5 mg | N/A | 0,25 mg/kg |
a Se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi dosaggio, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il dosaggio di lenalidomide.
• Trombocitopenia
Se le piastrine | Si raccomanda di |
Inizialmente scendono a < 25 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 25 x 109/l | Riprendere lenalidomide e melfalan al livello di dose -1 |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 30 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno |
• Neutropenia
Se i neutrofili | Si raccomanda di |
Inizialmente scendono a < 0,5 x 109/lª | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se la neutropenia è l’unica tossicità osservata | Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia | Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno |
a Se il soggetto non è stato sottoposto a terapia con G-CSF, iniziare la terapia con G-CSF. Il Giomo 1 del ciclo successivo, continuare il GCSF al bisogno e mantenere la dose di melfalan, se la neutropenia era l’unica DLT. Diversamente, ridurre di un livello di dosaggio all’inizio del ciclo successivo.
In caso di neutropenia, deve essere valutata la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni.
Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). I medici devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1.0 x 109/l, e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/l, oppure, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 x 109/l.
Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento
Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della neutropenia di grado 3 o 4 o della trombocitopenia, o per la gestione di qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.
Livelli di riduzione della dose
Dose iniziale | 25 mg |
Livello di dose -1 | 15 mg |
Livello di dose -2 | 10 mg |
Livello di dose -3 | 5 mg |
• Trombocitopenia
Se le piastrine | Si raccomanda di |
Inizialmente scendono a < 30 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 30 x 109/l | Riprendere lenalidomide al livello di dose-1 |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 30 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno. |
• Neutropenia
Se i neutrofili | Si raccomanda di |
Inizialmente scendono a < 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se la neutropenia è l’unica tossicità osservata | Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia | Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno. |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide. |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno. |
In caso di neutropenia, deve essere valutata la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.
Sindromi mielodisplastiche
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 0,5 x 109/l e/o la conta piastrinica è < 25 x 109/l.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata è di 10 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento
Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della neutropenia di grado 3 o 4 o della trombocitopenia, o per la gestione di qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.
Livelli di riduzione della dose
Dose iniziale | 10 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
Livello di dose -1 | 5,0 mg una volta al giorno nei giorni 1-28 ogni 28 giorni |
Livello di dose -2 | 2,5 mg una volta al giorno nei giorni 1-28 ogni 28 giorni |
Livello di dose -3 | 2,5 mg a giorni alterni nei giorni 1-28 ogni 28 giorni |
Per i pazienti che iniziano con una dose di 10 mg e che manifestano trombocitopenia o neutropenia:
• Trombocitopenia
Se le piastrine | Si raccomanda di |
Scendono a < 25 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l in almeno 2 occasioni per ≥ 7 giorni o se la conta piastrinica ritorna a ≥ 50 x 109/l in qualsiasi momento | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3) |
• Neutropenia
Se i neutrofili | Si raccomanda di |
Scendono a < 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3) |
Sospensione di lenalidomide
I pazienti che non presentano almeno una lieve risposta eritroide entro 4 mesi dall’inizio della terapia, dimostrata da una riduzione di almeno il 50% del fabbisogno trasfusionale o, se non sottoposti a trasfusioni, da un aumento di 1 g/dl dell’emoglobina, devono sospendere il trattamento con lenalidomide.
Linfoma mantellare
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni.
Il dosaggio viene proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
Aggiustamenti raccomandati della dose durante il trattamento e alla ripresa del trattamento
Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della neutropenia o della trombocitopenia di grado 3 o 4, o per la gestione di qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 che si ritenga correlata a lenalidomide.
• Livelli di riduzione della dose
Dose iniziale | 25 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
Livello di dose -1 | 20 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
Livello di dose -2 | 15 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
Livello di dose -3 | 10 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
Livello di dose -4 | 5 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
Livello di dose -5 | 2,5 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 ogni 28 giorni1 |
5 mg a giorni alterni nei giorni 1-21 ogni 28 giorni |
1 – Nei paesi in cui la capsula da 2,5 mg è disponibile.
• Trombocitopenia
Se le piastrine | Si raccomanda di |
Scendono a < 50 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni |
Ritornano a ≥ 60 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1) |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una CBC almeno ogni 7 giorni |
Ritornano a ≥ 60 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3, -4 o -5). Non scendere al di sotto del livello di dose -5 |
• Neutropenia
Se i neutrofili | Si raccomanda di |
Scendono a < 1 x 109/lper almeno 7 giorni o Scendono a < 1 x 109/l con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure Scendono a < 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una CBC almeno ogni 7 giorni |
Ritornano a ≥ 1 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successivo più basso (dosaggio -1) |
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 1 x 109/l per almeno 7 giorni o riduzione a < 1 x 109/l con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure riduzione a < 0,5 x 109/l | Interrompere il trattamento con lenalidomide |
Ritornano a ≥ 1 x 109/l | Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3, -4, -5). Non scendere al di sotto del livello di dose -5 |
• Tumour flare reaction
Il trattamento con lenalidomide può essere continuato in pazienti con Tumour Flare Reaction, TFR di grado 1 o 2, senza interruzioni o modificazioni, a discrezione del medico. Nei pazienti con TFR di grado 3 o 4, si deve sospendere il trattamento con lenalidomide fino alla riduzione della TFR a ≤ grado 1; per la gestione dei sintomi i pazienti possono essere trattati secondo le linee guida per la TFR di grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).
Tutti i pazienti
Per altri effetti tossici di grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello ≤ grado 2, a discrezione del medico.
Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di lenalidomide in caso di rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, rash di grado 4, rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) o necrolisi epidermica tossica (NET), e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Revlimid non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni d’età, in pazienti con sindromi mielodisplastiche fino a 95 anni d’età e in pazienti con linfoma mantellare fino a 88 anni d’età (vedere paragrafo 5.1).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide, si è registrata una più elevata incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di considerare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
• Mieloma multiplo di nuova diagnosi
Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.
Non si propongono aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.
Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti non eleggibili al trapianto, la terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni (vedere paragrafo 4.4).
• Mieloma multiplo trattato in precedenza con almeno una terapia
La percentuale di pazienti con mieloma multiplo di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani non può essere esclusa.
• Sindromi mielodisplastiche
Per i pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età superiore a 65 anni e pazienti più giovani.
• Linfoma mantellare
Per i pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide, non è stata osservata alcuna differenza complessiva in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età inferiore a 65 anni.
Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una funzionalità renale ridotta, è necessario porre particolare attenzione nella scelta del dosaggio ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalità renale.
Pazienti con insufficienza renale
Lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di insufficienza renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.
Nei pazienti con lieve insufficienza renale e mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma mantellare non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata o grave insufficienza renale o con malattia renale allo stadio terminale, all’inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose. Non ci sono esperienze di studi clinici di fase III in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi).
• Mieloma multiplo
Funzionalità renale (CLcr) | Aggiustamenti della dose (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) |
Moderata insufficienza renale (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) | 10 mg una volta al giorno1 |
Grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min, senza necessità di dialisi) | 7,5 mg una volta al giorno2 15 mg a giorni alterni |
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi) | 5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi. |
1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.
2 Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.
• Sindromi mielodisplastiche
Funzionalità renale (CLcr) | Aggiustamenti della dose | |
Moderata insufficienza renale (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) | Dose iniziale | 5 mg una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) |
Livello di dose -1* | 2,5 mg una volta al giorno (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) | |
Livello di dose -2* | 2,5 mg a giorni alterni (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) | |
Grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min, senza necessità di dialisi) | Dose iniziale | 2,5 mg una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) |
Livello di dose -1* | 2,5 mg a giorni alterni (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) | |
Livello di dose -2* | 2,5 mg due volte la settimana (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) | |
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi) Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi. | Dose iniziale | 2,5 mg una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) |
Livello di dose -1* | 2,5 mg a giorni alterni (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) | |
Livello di dose -2* | 2,5 mg due volte la settimana (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) |
* Livelli di riduzione della dose raccomandati durante il trattamento e alla ripresa del trattamento, per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di grado 3 o 4, o altra tossicità di grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide, come descritto in precedenza.
• Linfoma mantellare
Funzionalità renale (CLcr) | Aggiustamenti della dose (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni) |
Moderata insufficienza renale (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) | 10 mg una volta al giorno1 |
Grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min, senza necessità di dialisi) | 7,5 mg una volta al giorno2 15 mg a giorni alterni |
Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi) | 5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi. |
1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.
2 Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.
Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto.
Pazienti con compromissione epatica
Lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con compromissione epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le capsule di Revlimid devono essere assunte nei giorni stabiliti, circa alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo. Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.
Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Donne in gravidanza.
Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Precauzioni in caso di gravidanza
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.
Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.
Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile
Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:
Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale* per ≥ 1 anno
Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo
Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia
Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.
*L’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità.
Orientamento
Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso
La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento
Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace
La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci
La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza
La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo
La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube
La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide
Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:
Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile
Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.
Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Revlimid o subito dopo aver interrotto il trattamento con Revlimid, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.
In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:
La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione
La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza
Contraccezione
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino a 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.
Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:
Impianto
Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)
Medrossiprogesterone acetato depot
Sterilizzazione tubarica
Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale
Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)
A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per
4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere
paragrafo 4.5).
Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti che presentano neutropenia.
I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.
Test di gravidanza
In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.
Prima di iniziare il trattamento
Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.
Follow-up e termine del trattamento
Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le
settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.
Pazienti di sesso maschile
Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia).
Ulteriori precauzioni di impiego
I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l’interruzione del trattamento.
Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione
Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico.
Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Disturbi cardiovascolari
Infarto del miocardio
Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti e entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Eventi tromboembolici venosi e arteriosi
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (principalmente eventi di infarto del miocardio ed evento
cerebrovascolare). La tromboembolia venosa è stata osservata in misura minore con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone nel mieloma multiplo di nuova diagnosi e in monoterapia nelle sindromi mielodisplastiche. Vedere paragrafi 4.5 e 4.8.
Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato inoltre associato a un rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), ma in misura minore rispetto ai pazienti con mieloma multiplo – vedere paragrafi 4.5 e 4.8.
Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia – compresa una precedente trombosi – devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono anche aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dl l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.
I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.
Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.
Neutropenia e trombocitopenia
Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma mantellare, lo schema di monitoraggio deve essere ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.
Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio
È stata osservata neutropenia di grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di riferire
immediatamente la comparsa di episodi febbrili e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).
Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono vigilare per la comparsa di segni e sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti trattati in concomitanza con medicinali che aumentano la predisposizione al sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. Può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti trattati in concomitanza con medicinali che potrebbero indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).
Sindromi mielodisplastiche
Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 e 4, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).
Linfoma mantellare
Nei pazienti con linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti del braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8).
Infezione con o senza neutropenia
I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Durante il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a MPT. Infezioni di grado 3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità.
Insufficienza renale
Lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni. Pertanto nei pazienti con insufficienza renale si deve porre particolare attenzione nella scelta della dose ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi della tiroide
Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.
Neuropatia periferica
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non vi è stato alcun aumento della neuropatia periferica osservata con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale
Dal momento che lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS). TLS e la Tumour Flare Reaction (TFR) sono state comunemente osservate nei pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) e non comunemente osservate nei pazienti con linfomi, trattati con lenalidomide. Casi di TLS con esito fatale sono stati segnalati durante il trattamento con lenalidomide. I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate. Vi sono state rare segnalazioni di TLS in pazienti con MM trattati con lenalidomide, mentre nessun caso è stato segnalato nei pazienti con MDS trattati con lenalidomide.
Massa tumorale
Linfoma mantellare
Lenalidomide non è raccomandata per il trattamento dei pazienti con massa tumorale elevata se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.
Morte precoce
Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro
20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: vi sono stati 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).
Eventi avversi
Nello Studio MCL-002 durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).
I pazienti con massa tumorale elevata devono perciò essere attentamente monitorati, per rilevare reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), inclusi eventuali segni di Tumour Flare Reaction (TFR). Per gli aggiustamenti della dose in caso di TFR, vedere paragrafo 4.2.
Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni
≥ 3 cm.
Tumour Flare Reaction
Linfoma mantellare
Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti con elevato MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) alla diagnosi o malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la progressione della malattia (PD). I pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni allergiche
Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.
Gravi reazioni cutanee
Sono stati riportati casi di SSJ e di NET. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso, o se si sospetta la SSJ o la NET, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Intolleranza al lattosio
Le capsule di Revlimid contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Capsule non utilizzate
I pazienti devono essere avvertiti di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.
Secondi tumori primari
Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni- persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA,
MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 per anni-persona).
E’ stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 per anni-persona).
Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).
E’ stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per
100 anni-persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento del tasso di incidenza di SPM ematologici nei pazienti trattati con lenalidomide subito dopo melfalan ad alto dosaggio e trapianto autologo di cellule staminali (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT), rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente da 1,27 a 1,56 e da 0,46 a 0,53 per 100 anni-persona). I casi di tumori maligni delle cellule B (incluso il linfoma di Hodgkin) osservati negli studi clinici riguardavano pazienti trattati con lenalidomide nel contesto post-ASCT.
Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con Revlimid in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.
Progressione a leucemia mieloide acuta (LMA) nella sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio basso o intermedio-1
Cariotipo
Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q. In un’analisi combinata di due studi clinici condotti con Revlimid in MDS a rischio basso o intermedio-1, i soggetti con anomalie citogenetiche complesse presentavano il più elevato rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni (38,6%). Il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q è stato del 13,8%, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica.
Di conseguenza, non è noto il rapporto beneficio/rischio di Revlimid quando la MDS è associata a anomalia da delezione isolata del 5q e ad anomalie citogenetiche complesse.
Stato TP53
Una mutazione di TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con MDS con anomalia da delezione isolata del 5q a basso rischio ed è associata a un rischio più elevato di progressione a LMA. In un’analisi post-hoc di uno studio clinico (MDS-004) condotto con Revlimid in MDS a rischio basso o intermedio-1, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti con positività IHC-p53 (cut-off 1% di forte colorazione nucleare, utilizzando la valutazione immunoistochimica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione di TP53) e del 3,6% nei pazienti con negatività IHC-p53 (p=0,0038) (vedere paragrafo 4.8).
Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare
Nel linfoma mantellare, l’LMA, i tumori maligni delle cellule B e il carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) sono rischi potenziali.
Patologie epatiche
Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio potrebbero essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con antibiotici.
Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore.
Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi
Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System) III, performance status (PS) 2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o CLcr < 60 ml/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione dell’età, stadio ISS III, PS 2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr
< 60 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Cataratta
La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento.
Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i
suoi effetti sulla warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.
La somministrazione concomitante di 10 mg/giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica della digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nella situazione terapeutica (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.
In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.
Desametasone
La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone
(40 mg/giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg/giorno).
Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)
In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.
Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.
Gravidanza
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.
Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno umano, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.
Fertilità
Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lenalidomide ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio
Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state:
• Polmonite (9,8%)
• Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)
Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state:
• Neutropenia febbrile (6,0%)
• Anemia (5,3%)
Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state:
neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), costipazione (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%).
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
In due studi di Fase III controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone.
Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state:
• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)
• Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).
Sindromi mielodisplastiche
Il profilo di sicurezza globale di Revlimid nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di Fase II e uno studio di Fase III (vedere paragrafo 5.1). Nella Fase II, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di Fase III, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio.
La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.
Le reazioni avverse gravi comprendono:
• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)
• Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo (placebo) nello studio di Fase III, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), costipazione (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).
Linfoma mantellare
Il profilo di sicurezza globale di Revlimid nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di Fase II randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1).
Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001.
Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello Studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state:
• Neutropenia (3,6%)
• Embolia polmonare (3,6%)
• Diarrea (3,6%)
Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia, (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), costipazione (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%).
Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).
Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).
Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.
Elenco riassuntivo delle reazioni avverse
Tabella riassuntiva per la terapia in associazione
Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati per il mieloma multiplo sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della seguente tabella, secondo l’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, o con melfalan e prednisone
Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
Infezioni edinfestazioni | Molto comune Polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, faringite, bronchite Comune Sepsi, sinusite | Comune Polmoniteinfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), sepsi, bronchite |
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi) | Non comune Carcinoma basocellulare Carcinoma cutaneo squamocellulare^* | Comune Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, carcinoma cutaneo squamocellulare** Non comune Leucemia acuta a cellule T, carcinoma basocellulare, sindrome da lisi tumorale |
Patologie del sistemaemolinfopoietico | Molto comune Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, disturbo emorragico^, leucopenie Comune Neutropenia febbrile, pancitopenia Non comune Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica | Molto comune Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, leucopenie Comune Neutropenia febbrile^, pancitopenia, anemia emolitica Non comune Ipercoagulazione, coagulopatia |
Disturbi del sistemaimmunitario | Non comune Ipersensitività^ | |
Patologie endocrine | Comune Ipotiroidismo | |
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Molto comune Ipokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso Comune Ipomagnesiemia, iperuricemia, disidratazione | Comune Ipokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, diabete mellito, ipofosfatemia, iponatriemia, iperuricemia, gotta, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso |
Disturbi psichiatrici | Molto comune Stato depressivo, insonnia Non comune Perdita della libido | Comune Stato depressivo, insonnia |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune Neuropatie periferiche (esclusa neuropatia motoria), capogiri, tremore, disgeusia, cefalea Comune Atassia, disturbi dell’equilibrio | Comune Evento cerebrovascolare, capogiri, sincope Non comune Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale |
Patologie dell’occhio | Molto comune Cataratta, visione offuscata Comune Riduzione dell’acuità visiva | Comune Cataratta Non comune Cecità |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito | |
Patologie cardiache | Comune Fibrillazione atriale, bradicardia Non comune Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari | Comune Infarto del miocardio (anche acuto)^, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, insufficienza cardiaca, ischemia miocardica |
Patologie vascolari | Molto comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ Comune Ipotensione, ipertensione, ecchimosi^ | Molto comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ Comune Vasculite Non comune Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici |
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche | Molto comune Dispnea, epistassi^ | Comune Sofferenza respiratoria, dispnea |
Patologiegastrointestinali | Molto comune Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia Comune Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^, bocca secca, stomatite, disfagia Non comune Colite, infiammazione del cieco | Comune Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea, vomito |
Patologie epatobiliari | Comune Test di funzionalità epatica alterati Non comune Insufficienza epatica^ | Comune Colestasi, test di funzionalità epatica alterati Non comune Insufficienza epatica^ |
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo | Molto comune Rash, prurito Comune Orticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema Non comune Depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità | Comune Rash |
Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo | Molto comune Spasmi muscolari, dolore osseo, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico, artralgia Comune Debolezza muscolare, gonfiore articolare, mialgia | Comune Debolezza muscolare, dolore osseo Non comune Gonfiore articolare |
Patologie renali eurinarie | Molto comune Insufficienza renale (anche acuta) Comune Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Non comune Sindrome di Fanconi acquisita | Non comune Necrosi tubulare renale |
Patologiedell’apparato riproduttivo e dellamammella | Comune Disfunzione erettile | |
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune Affaticamento, edema (incluso edema periferico), piressia, astenia, malattia simil- influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi) Comune Dolore toracico, letargia | Comune Affaticamento, piressia, astenia |
Esami diagnostici | Comune Aumento della proteina C- reattiva | |
Traumatismo,avvelenamento e complicazioni daprocedura | Comune Cadute, contusione^ |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
* Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli
** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli
Tabella riassuntiva per la monoterapia
Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare sono elencate di seguito, in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare.
Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata delle seguenti tabelle, secondo l’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Tabella 2: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide
Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
Infezioni edinfestazioni | Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche) | Molto comune Polmonite† Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)†, bronchite |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenie | Molto comune Trombocitopenia^†, neutropenia^, leucopenie Comune Neutropenia febbrile^† |
Patologie endocrine | Molto comune Ipotiroidismo | |
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Molto comune Diminuzione dell’appetito Comune Sovraccarico di ferro, diminuzione del peso | Comune Iperglicemia†, diminuzione dell’appetito |
Disturbi psichiatrici | Comune Alterazione dell’umore†≅ | |
Patologie del sistemanervoso | Molto comune Capogiri, cefalea Comune Parestesia | |
Patologie cardiache | Comune Infarto del miocardio acuto^†, fibrillazione atriale†, insufficienza cardiaca† | |
Patologie vascolari | Comune Ipertensione, ematoma | Comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^† |
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Molto comune Epistassi | |
Patologie gastrointestinali | Molto comune Diarrea, dolore addominale (anche superiore), nausea, vomito, costipazione Comune Bocca secca, dispepsia | Comune Diarrea†, nausea, mal di denti |
Patologie epatobiliari | Comune Test di funzionalità epatica alterati | Comune Test di funzionalità epatica alterati |
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo | Molto comune Rash, cute secca, prurito | Comune Rash, prurito |
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore dorsale e dolore alle estremità), artralgia, mialgia | Comune Dolore dorsale† |
Patologie renali eurinarie | Comune Insufficienza renale† | |
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede disomministrazione | Molto comune Affaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea) | Comune Piressia |
Traumatismo,avvelenamento e complicazioni daprocedura | Comune Cadute |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
†Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche.
≅L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso serio comune nello studio di Fase III sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4.
Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di Fase III sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di Fase II e, se la frequenza delle ADR nello studio di Fase II era più elevata di quella registrata nello studio di Fase III, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di Fase II.
Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche:
• Studio di Fase III sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti))
o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo
o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo
o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo
• Studio di Fase II sulle sindromi mielodisplastiche
o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide
o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide
o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide
Tabella 3: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide
Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
Infezioni ed infestazioni | Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, polmonite Comune Sinusite | Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)†, polmonite |
Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comune Tumour Flare Reaction | Comune Tumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare^†, carcinoma basocellulare† |
Patologie del sistemaemolinfopoietico | Molto comune Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenie, anemia Comune Neutropenia febbrile | Molto comune Trombocitopenia^†, neutropenia^†, anemia† Comune Neutropenia febbrile^†, leucopenie† |
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione | Molto comune Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso, ipokaliemia Comune Disidratazione | Comune Disidratazione†, iponatriemia, ipocalcemia |
Disturbi psichiatrici | Comune Insonnia | |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica | Comune Neuropatia periferica sensoriale, letargia |
Patologiedell’orecchio e del labirinto | Comune Vertigine | |
Patologie cardiache | Comune Infarto del miocardio acuto^†, insufficienza cardiaca | |
Patologie vascolari | Comune Ipotensione | Comune Trombosi venosa profonda†, embolia polmonare^†, ipotensione† |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune Dispnea | Comune Dispnea† |
Patologie gastrointestinali | Molto comune Diarrea, nausea†, vomito†, costipazione Comune dolore addominale | Comune Diarrea†, dolore addominale†, costipazione |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune Rash (inclusa dermatite allergica), prurito Comune Sudorazione notturna, cute secca | Comune Rash |
Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo | Molto comune Spasmi muscolari, dolore dorsale Comune Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare | Comune Dolore dorsale, debolezza muscolare†, artralgia, dolore alle estremità |
Patologie renali e urinarie | Comune Insufficienza renale† | |
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune Affaticamento, astenia, edema periferico, sindrome simil- influenzale (inclusi piressia, tosse) Comune Brividi | Comune Piressia†, astenia†, affaticamento |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
†Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sul linfoma mantellare.
Algoritmo applicato per il linfoma mantellare:
• Studio di Fase II controllato sul linfoma mantellare
o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo
o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo
o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo
• Studio di Fase II a braccio singolo sul linfoma mantellare
o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti
o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing
In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing.
Tabella 4: Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con Lenalidomide
Classificazione persistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Raro Sindrome da lisi tumorale | |
Patologie delsistema emolinfopoietico | Non nota Emofilia acquisita | |
Patologie endocrine | Comune Ipertiroidismo | |
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Non nota Polmonite interstiziale | |
Patologie gastrointestinali | Non nota Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso)^ | |
Patologie epatobiliari | Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^ | Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^ |
Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo | Non comune Angioedema Raro Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^ Non nota Vasculite leucocitoclastica |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Teratogenicità
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.
Neutropenia e trombocitopenia
• Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una ridotta incidenza di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18, rispetto a 15% in MPT). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6%, rispetto a 0,7% in MPT).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una ridotta incidenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18, rispetto a 11% in MPT).
• Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 7,8% in MPp+p). Si è osservata una più elevata incidenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p).
• Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
• Sindromi mielodisplastiche
Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III).
• Linfoma mantellare
Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di Fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo.
Tromboembolia venosa
Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con melfalan e prednisone o come monoterapia in pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.
Infarto del miocardio
Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.
Disturbi emorragici
I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).
Reazioni allergiche
Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.
Gravi reazioni cutanee
Sono stati riportati casi di SSJ e di NTE. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Secondi tumori primari
*In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.
Leucemia mieloide acuta
• Mieloma multiplo
Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo melfalan ad alte dosi e ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.
• Sindromi mielodisplastiche
Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q (vedere paragrafo 4.4). Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso.
In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con Revlimid in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p=0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%).
Patologie epatiche
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.
Rabdomiolisi
Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.
Disturbi della tiroide
Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).
Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale
Nello Studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento.
Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi gastrointestinali
Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a
150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi, la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori, codice ATC: L04 AX04
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di lenalidomide include proprietà anti-neoplastiche, anti-angiogeniche, pro-eritropoietiche e immunomodulatorie. Nello specifico, lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali del MM e quelle con delezione del cromosoma 5), potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e aumenta il numero di cellule NKT; inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi; aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+, e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL-6) da parte dei monociti.
Nelle MDS con anomalia da delezione isolata del 5q, è stato mostrato che lenalidomide inibisce selettivamente il clone anomalo, aumentando l’apoptosi delle cellule Del (5q).
Lenalidomide si lega direttamente a cereblon, un componente di un complesso enzimatico cullina-RING E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina legante il danno all’acido desossiribonucleicio(DNA)1 (DDB1,DNA Damage-Binding Protein-1), cullina 4 (CUL4) e il regolatore delle culline 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, cereblon si lega alle proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, provocandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori.
Efficacia e sicurezza clinica
Lenalidomide è stata valutata in due studi di Fase III nel mieloma multiplo di nuova diagnosi e in due studi di Fase III nel mieloma multiplo refrattario recidivato, come descritto di seguito.
Mieloma multiplo di nuova diagnosi
Lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, a tre bracci (MM-020) in pazienti che avevano un’età uguale o superiore a 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, che non erano eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM-020) ha confrontato lenalidomide e desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (p.e. fino alla progressione della malattia [braccio Rd] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs stadio III) e paese.
I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei Giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni, secondo il braccio del protocollo. Desametasone 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale e il regime per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all’età e alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti > 75 anni sono stati sottoposti a una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, aspirina a basso dosaggio).
L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci. In generale, i soggetti dello studio presentavano una malattia in stadio avanzato: della popolazione di studio totale, il 41% era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CLcr] < 30 ml/min). L’età mediana nei 3 bracci era 73 anni.
In un’analisi aggiornata di PFS, PFS2 e sopravvivenza globale (OS) utilizzando la data di cut-off del 3 marzo 2014, in cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 45,5 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5: Riassunto dei dati di efficacia globale
Rd(N = 535) | Rd18(N = 541) | MPT(N = 547) | |
PFS valutata dallo sperimentatore (mesi) | |||
Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI)b | 26,0 (20,7; 29,7) | 21,0 (19,7; 22,4) | 21,9 (19,8; 23,9) |
HR [95% CI]c, valore pd | |||
Rd vs MPT | 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 | ||
Rd vs Rd18 | 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 | ||
Rd18 vs MPT | 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 | ||
PFS2e – (mesi) | |||
Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI)b | 42,9 (38,1; 47,4) | 40,0 (36,2; 44,2) | 35,0 (30,4; 37,8) |
HR [95% CI]c; valore pd | |||
Rd vs MPT | 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 | ||
Rd vs Rd18 | 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 | ||
Rd18 vs MPT | 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 | ||
Sopravvivenza globale (mesi) | |||
Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI)b | 58,9 (56,0, NS) | 56,7 (50,1, NS) | 48,5 (44,2; 52,0) |
HR [95% CI]c, valore pd | |||
Rd vs MPT | 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 | ||
Rd vs Rd18 | 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 | ||
Rd18 vs MPT | 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 | ||
Follow-up (mesi) | |||
Medianaf (min, max): tutti i pazienti | 40,8 (0,0; 65,9) | 40,1 (0,4; 65,7) | 38,7 (0,0; 64,2) |
Risposta del mielomag n (%) | |||
CR | 81 (15,1) | 77 (14,2) | 51 (9,3) |
VGPR | 152 (28,4) | 154 (28,5) | 103 (18,8) |
PR | 169 (31,6) | 166 (30,7) | 187 (34,2) |
Risposta globale: CR, VGPR o PR | 402 (75,1) | 397 (73,4) | 341 (62,3) |
Durata della risposta (mesi)h | |||
Medianaa (95% CI)b | 35,0 (27,9; 43,4) | 22,1 (20,3; 24,0) | 22,3 (20,2; 24,9) |
AMT = terapia anti-mieloma; CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; d = desametasone a basso dosaggio; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; P = prednisone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; Rd = Rd somministrati fino a progressione documentata della malattia; Rd18 = Rd somministrati per ≥ 18 cicli; SE = errore standard; T = talidomide; VGPR = risposta parziale ottima; vs = versus.
a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.
b Il 95% CI riguardo alla mediana.
cBasato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.
d Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.
e Endpoint esplorativo (PFS2)
f La mediana è la statistica univariata senza correzione per il troncamento.
gMigliore valutazione della risposta aggiudicata durante la fase di trattamento dello studio (per le definizioni di ciascuna categoria di risposta
Data di cut-off dei dati = 24 maggio 2013).
h Data di cut-off = 24 maggio 2013
Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da monoterapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto
La sicurezza e l’efficacia di lenalidomide (MPR) sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM-015), in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e con creatinina sierica < 2,5 mg/dl. Lo studio ha confrontato lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza monoterapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia, con melfalan e prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni) e stadio (stadi ISS I e II vs stadio III).
Questo studio ha esaminato l’uso della terapia in associazione di MPR (melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni; prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni; e lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni), per la terapia di induzione, fino a un massimo di 9 cicli. I pazienti che avevano completato 9 cicli, o che non erano stati in grado di completare i 9 cicli a causa di intolleranza, sono passati alla monoterapia di mantenimento, iniziata con lenalidomide 10 mg per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia
L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 459 pazienti: 152 pazienti randomizzati a MPR+R, 153 pazienti randomizzati a MPR+p e 154 pazienti randomizzati a MPp+p. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci; in particolare, circa il 50% dei pazienti arruolati in ciascun braccio aveva le caratteristiche seguenti: stadio ISS III e clearance della creatinina < 60 ml/min. L’età mediana era 71 anni nei bracci MPR+R e MPR+p e 72 anni nel braccio MPp+p.
In un’analisi di PFS, PFS2 e OS utilizzando la data di cut-off di aprile 2013, per cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 62,4 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 6.
Tabella 6: Riassunto dei dati di efficacia complessiva
MPR+R (N = 152) | MPR+p (N = 153) | MPp +p (N = 154) | |
PFS valutata dallo sperimentatore – (mesi) | |||
Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI) | 27,4 (21,3; 35,0) | 14,3 (13,2; 15,7) | 13,1 (12,0; 14,8) |
HR [95% CI]; valore p | |||
MPR+R vs MPp+p | 0,37 (0,27; 0,50); <0,001 | ||
MPR+R vs MPR+p | 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 | ||
MPR+p vs MPp +p | 0,78 (0,60; 1,01); 0,059 | ||
PFS2 – (mesi) Â� | |||
Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI) | 39,7 (29,2; 48,4) | 27,8 (23,1; 33,1) | 28,8 (24,3; 33,8) |
HR [95% CI]; valore p | |||
MPR+R vs MPp+p | 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 | ||
MPR+R vs MPR+p | 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 | ||
MPR+p vs MPp +p | 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 | ||
Sopravvivenza globale (mesi) | |||
Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI) | 55,9 (49,1; 67,5) | 51,9 (43,1; 60,6) | 53,9 (47,3; 64,2) |
HR [95% CI]; valore p | |||
MPR+R vs MPp+p | 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 | ||
MPR+R vs MPR+p | 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 | ||
MPR+p vs MPp +p | 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 | ||
Follow-up (mesi) | |||
Mediana (min, max): tutti i pazienti | 48,4 (0,8; 73,8) | 46,3 (0,5; 71,9) | 50,4 (0,5; 73,3) |
Risposta del mieloma valutata dallo sperimentatore n (%) | |||
CR | 30 (19,7) | 17 (11,1) | 9 (5,8) |
PR | 90 (59,2) | 99 (64,7) | 75 (48,7) |
Malattia stabile (DS) | 24 (15,8) | 31 (20,3) | 63 (40,9) |
Risposta non valutabile (NV) | 8 (5,3) | 4 (2,6) | 7 (4,5) |
Durata della risposta valutata dallo sperimentatore (CR+PR) – (mesi) | |||
Medianaa (95% CI) | 26,5 (19,4; 35,8) | 12,4 (11,2; 13,9) | 12,0 (9,4; 14,5) |
CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; M = melfalan; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza complessiva; p = placebo; P = prednisone;
PD = malattia progressiva; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; SD = malattia stabile; VGPR = risposta parziale ottima.
a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.
Â� La PFS2 (un endpoint esplorativo) è stata definita per tutti i pazienti (ITT) come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’inizio della terapia anti-mieloma di terza linea o il decesso per qualsiasi causa, per tutti i pazienti randomizzati
Studi di supporto sul mieloma multiplo di nuova diagnosi
Uno studio di Fase III in aperto, randomizzato, multicentrico (ECOG E4A03) è stato condotto su 445 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi; 222 pazienti sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone e 223 sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone 40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20, ogni 28 giorni, per i primi quattro cicli. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone a basso dosaggio 40 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 28 giorni. Nel gruppo lenalidomide/basso dosaggio di desametasone, 20 pazienti (9,1%) hanno subito almeno un’interruzione della dose rispetto a 65 pazienti (29,3%) nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone.
In un’analisi post-hoc, la mortalità più bassa è stata osservata nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone 6,8% (15/220), rispetto al braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone 19,3% (43/223), nella popolazione di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, con un followup mediano di 72,3 settimane.
Tuttavia, con un follow-up esteso, la differenza nella sopravvivenza globale a favore di lenalidomide/desametasone a basso dosaggio tende a diminuire.
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in due studi di Fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (MM-009 e MM-010) sulla terapia con lenalidomide in associazione con desametasone verso desametasone in monoterapia in pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente trattati. Dei 353 pazienti inclusi negli studi MM-009 e MM-010 trattati con lenalidomide/desametasone, il 45,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni. Dei 704 pazienti valutati negli studi MM-009 e MM-010, il 44,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni.
In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo trattato con lenalidomide/desametasone (len/des) hanno assunto 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 21 e una capsula di placebo di identico aspetto una volta al giorno nei giorni dal 22 al 28 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti del gruppo trattato con placebo/desametasone (placebo/des) hanno assunto 1 capsula di placebo nei giorni dall’1 al 28 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti di entrambi i gruppi hanno assunto 40 mg di desametasone per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 4, dal 9 al 12 e dal 17 al 20 di ogni ciclo di 28 giorni, per i primi 4 cicli di terapia. Dopo i primi 4 cicli di terapia, la dose di desametasone è stata ridotta a 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni dall’1 al 4 di ciascun ciclo di 28 giorni. In entrambi gli studi, il trattamento doveva proseguire fino alla progressione della malattia. In entrambi gli studi sono stati ammessi aggiustamenti del dosaggio sulla base dei risultati clinici e di laboratorio.
L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era rappresentato dal tempo alla progressione della malattia (TTP, time to progression). Nello studio MM-009 sono stati valutati complessivamente 353 pazienti: 177 nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone e 176 nel gruppo trattato con placebo/desametasone. Nello studio MM-010 sono stati valutati complessivamente 351 pazienti: 176 nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone e 175 nel gruppo trattato con placebo/desametasone.
In entrambi gli studi, i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e placebo/desametasone mostravano caratteristiche demografiche iniziali e caratteristiche correlate alla malattia paragonabili tra loro. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 63 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), sia il numero e il tipo delle terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi.
Le analisi interim pre-programmate per entrambi gli studi hanno mostrato che la terapia combinata lenalidomide/desametasone presenta un miglioramento statisticamente significativo (p<0,00001) rispetto al solo desametasone per l’endpoint primario di efficacia, vale a dire il tempo alla progressione della malattia (TTP) (durata mediana di 98,0 settimane nel follow-up dello studio). In entrambi gli studi, anche i tassi di risposta completa e di risposta globale nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone sono stati significativamente superiori rispetto a quelli del gruppo trattato con desametasone/placebo. A seguito dei risultati di queste analisi, in entrambi gli studi è stata tolta la cecità per consentire ai pazienti del gruppo trattato con placebo/desametasone di ricevere il trattamento combinato lenalidomide/desametasone.
È stata condotta un’analisi di efficacia relativa a un follow-up esteso per una mediana di 130,7 settimane. Nella tabella 7 sono riportati i risultati delle analisi di efficacia del follow-up – studi congiunti MM-009 e MM-010.
In questa analisi congiunta del follow-up esteso, il TTP mediano è stato di 60,1 settimane (95% CI: 44,3, 73,1) nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone (N = 353) rispetto alla mediana di 20,1 settimane (95% CI: 17,7, 20,3) nei pazienti trattati con placebo/desametasone (N = 351). La mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 48,1 settimane (95% CI: 36,4, 62,1) nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al tempo mediano di 20,0 settimane (95% CI: 16,1, 20,1) nei pazienti trattati con placebo/desametasone. La durata mediana del trattamento è stata di 44,0 settimane (min: 0,1, max: 254,9) per lenalidomide/desametasone e 23,1 settimane (min: 0,3, max: 238,1) per placebo/desametasone. In entrambi gli studi, i tassi di risposta completa (CR, complete response), risposta parziale (PR, partial response) e risposta globale (CR+PR) nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone rimangono significativamente più elevati rispetto a quelli del gruppo trattato con desametasone/placebo. La sopravvivenza globale mediana nell’analisi del follow- up esteso degli studi congiunti è di 164,3 settimane (95% CI: 145,1, 192,6) nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto a 136,4 settimane (95% CI: 113,1, 161,7) nei pazienti trattati con placebo/desametasone. Malgrado il fatto che 170 dei 351 pazienti randomizzati al trattamento con placebo/desametasone siano stati sottoposti a terapia con lenalidomide dopo la progressione della malattia o dopo aver tolto la cecità, l’analisi congiunta della sopravvivenza globale ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo per il gruppo lenalidomide/desametasone rispetto al gruppo placebo/desametasone (hazard ratio = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabella 7: Riassunto dei risultati delle analisi di efficacia alla data di cut-off per il follow-up esteso âE. Studi congiunti MM-009 e MM-010 (rispettive date di cut-off: 23 luglio 2008 e 2 marzo 2008)
Endpoint | len/des(n = 353) | placebo/des(n = 351) | |
Tempo all’evento | Hazard ratio [95% CI], valore pa | ||
Tempo mediano alla progressione [95% CI], settimane | 60,1 [44,3; 73,1] | 20,1 [17,7; 20,3] | 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 |
Durata mediana della sopravvivenza libera da progressione [95% CI], settimane | 48,1 [36,4; 62,1] | 20,0 [16,1; 20,1] | 0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001 |
Durata mediana della sopravvivenza globale [95% CI], settimane | 164,3 [145,1; 192,6] | 136,4 [113,1; 161,7] | 0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045 |
Sopravvivenza globale a 1 anno | 82% | 75% | |
Tasso di risposta | Odd ratio [95% CI], valore pb | ||
Risposta globale [n, %] | 212 (60,1) | 75 (21,4) | 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 |
Risposta completa [n, %] | 58 (16,4) | 11 (3,1) | 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 |
a: Analisi univariata a due code che confronta le curve di sopravvivenza tra i gruppi di trattamento.
b: Test chi quadro con correzione per continuità a due code.
Sindromi mielodisplastiche
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in pazienti con anemia trasfusionedipendente, dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1 associate ad anomalia citogenetica da delezione del 5q, con o senza altre anomalie citogenetiche, in due studi principali: uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 3 bracci, con due dosaggi di lenalidomide per via orale (10 mg e 5 mg) verso placebo (MDS-004); e uno studio di Fase II, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, su lenalidomide (10 mg) (MDS-003). I risultati riportati di seguito rappresentano intent-to-treat population studiata in MDS-003 e MDS-004; i risultati riguardanti la sottopopolazione con delezione isolata del 5q sono mostrati separatamente (vedere paragrafo 4.1 per l’indicazione approvata).
Nello studio MDS-004, nel quale 205 pazienti sono stati equamente randomizzati al trattamento con lenalidomide 10 mg, 5 mg o placebo, l’analisi di efficacia primaria consisteva nel confronto dei tassi di risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni nei bracci lenalidomide 10 mg e 5 mg, rispetto al braccio placebo (fase in doppio cieco da 16 a 52 settimane e fase in aperto fino a un totale di 156 settimane). Nei pazienti che non evidenziavano almeno una lieve risposta eritroide dopo 16 settimane il trattamento veniva interrotto. I pazienti che presentavano evidenza di almeno una lieve risposta eritroide potevano continuare la terapia fino alla recidiva eritroide, alla progressione della malattia o al verificarsi di una tossicità inaccettabile. Ai pazienti che ricevevano inizialmente placebo o 5 mg di lenalidomide e non conseguivano almeno una lieve risposta eritroide dopo 16 settimane di trattamento è stato consentito di passare da placebo a 5 mg di lenalidomide o continuare il trattamento con lenalidomide a una dose superiore (da 5 mg a 10 mg).
Nello studio MDS-003, nel quale 148 pazienti sono stati trattati con lenalidomide a una dose di 10 mg, l’analisi di efficacia primaria consisteva in una valutazione dell’efficacia dei trattamenti con lenalidomide nel raggiungimento del miglioramento emopoietico nei soggetti con sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio-1.
Tabella 8: Riassunto dei risultati di efficacia – studi MDS-004 (fase in doppio cieco) e MDS-003, intent-to-treat population
Endpoint | MDS-004N = 205 | MDS-003N = 148 | ||
10 mg†N = 69 | 5 mg††N = 69 | Placebo* N = 67 | 10 mgN = 148 | |
Indipendenza dalle trasfusioni (≥ 182 giorni) # | 38 (55,1%) | 24 (34,8%) | 4 (6,0%) | 86 (58,1%) |
Indipendenza dalle trasfusioni (≥ 56 giorni) # | 42 (60,9%) | 33 (47,8%) | 5 (7,5%) | 97 (65,5%) |
Tempo mediano all’indipendenza dalle trasfusioni (settimane) | 4,6 | 4,1 | 0,3 | 4,1 |
Durata mediana di indipendenza dalle trasfusioni (settimane) | NR∞ | NR | NR | 114,4 |
Aumento mediano dell’Hgb, g/dl | 6,4 | 5,3 | 2,6 | 5,6 |
† Soggetti trattati con lenalidomide 10 mg in 21 dei 28 giorni di ciclo
†† Soggetti trattati con lenalidomide 5 mg in 28 dei 28 giorni di ciclo
* La maggior parte dei pazienti del gruppo placebo ha interrotto il trattamento in doppio cieco per assenza di efficacia dopo 16 settimane di trattamento, prima di entrare nella fase in aperto
#Associata a un aumento dell’Hgb di ≥ 1 g/dl
∞ Non raggiunto (non è stata raggiunta la mediana)
Nello studio MDS-004, una percentuale significativamente maggiore di pazienti con sindromi mielodisplastiche ha raggiunto l’endpoint primario di indipendenza dalle trasfusioni (> 182 giorni) con lenalidomide 10 mg, rispetto a placebo (55,1% vs. 6,0%). Tra i 47 pazienti con anomalia citogenetica Del (5q) isolata e trattati con lenalidomide 10 mg, 27 pazienti (57,4%) hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti.
Il tempo mediano all’indipendenza dalle trasfusioni nel braccio lenalidomide 10 mg è stato di 4,6 settimane. La durata mediana di indipendenza dalle trasfusioni non è stata raggiunta in alcuno dei bracci di trattamento, ma è atteso che superi 2 anni per i soggetti trattati con lenalidomide. L’aumento mediano dell’emoglobina (Hgb) rispetto al basale, nel braccio 10 mg, è stato di 6,4 g/dl. Gli endpoint supplementari dello studio comprendevano risposta citogenetica (nel braccio 10 mg risposte citogenetiche di maggiore e minore entità sono state osservate rispettivamente nel 30,0% e nel 24,0% dei soggetti), valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) e progressione a leucemia mieloide acuta. I risultati della risposta citogenetica e della HRQoL erano coerenti con i risultati dell’endpoint primario e a favore del trattamento con lenalidomide rispetto a placebo.
Nello studio MDS-003, un’alta percentuale di pazienti con sindromi mielodisplastiche ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni (> 182 giorni) con lenalidomide 10 mg (58,1%). Il tempo mediano all’indipendenza dalle trasfusioni è stato di 4,1 settimane. La durata mediana di indipendenza dalle trasfusioni è stata di 114,4 settimane. L’aumento mediano dell’emoglobina (Hgb) è stato di 5,6 g/dl.
Risposte citogenetiche di maggiore e minore entità sono state osservate rispettivamente nel 40,9% e nel 30,7% dei soggetti.
Un’ampia percentuale di soggetti arruolati in MDS-003 (72,9%) e MDS-004 (52,7%) era stata trattata in precedenza con agenti stimolanti l’eritropoiesi.
Linfoma mantellare
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare sono state valutate in uno studio di Fase II, multicentrico, randomizzato in aperto rispetto alla monoterapia scelta dallo sperimentatore, in pazienti che erano risultati refrattari all’ultimo regime o che avevano presentato da una a tre recidive (Studio MCL-002).
Sono stati arruolati pazienti di almeno 18 anni di età, con linfoma mantellare confermato istologicamente e malattia misurabile alla TC. I pazienti dovevano avere ricevuto un trattamento precedente adeguato, con almeno un precedente regime di chemioterapia in associazione. Inoltre, i pazienti dovevano essere ineleggibili alla chemioterapia intensiva e/o al trapianto al momento dell’inclusione nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a lenalidomide o al braccio di controllo. Il trattamento scelto dallo sperimentatore è stato deciso prima della randomizzazione e consisteva in una monoterapia con clorambucile, citarabina, rituximab, fludarabina o gemcitabina.
Lenalidomide è stata somministrata per via orale, a una dose di 25 mg una volta al giorno per i primi 21 giorni (da G1 a G21) di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione o a tossicità inaccettabile. I pazienti con insufficienza renale moderata dovevano ricevere una dose iniziale di lenalidomide più bassa (10 mg al giorno) con lo stesso schema.
Le caratteristiche demografiche al basale erano paragonabili tra il braccio lenalidomide e quello di controllo. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 68,5 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG sia il numero di terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi. L’endpoint primario di efficacia nello studio MCL-002 era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
I risultati di efficacia per la popolazione Intent-to-Treat (ITT) sono stati valutati dalla Commissione di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC) e sono presentati nella tabella di
seguito.
Tabella 9: Riassunto dei risultati di efficacia – studio MCL-002, popolazione intent-to-treat
Braccio lenalidomide N = 170 | Braccio di controllo N = 84 | |
PFSPFS, medianaa [95% CI]b (settimane) | 37,6 [24,0; 52,6] | 22,7 [15,9; 30,1] |
HR sequenziale [95% CI]e | 0,61 [0,44; 0,84] | |
Log rank test sequenziale, valore pe | 0,004 | |
Rispostaa, n (%) | ||
Risposta completa (CR) | 8 (4,7) | 0 (0,0) |
Risposta parziale (PR) | 60 (35,3) | 9 (10,7) |
Malattia stabile (SD)b | 50 (29,4) | 44 (52,4) |
Malattia progressiva (PD) | 34 (20,0) | 26 (31,0) |
Non eseguito/mancante | 18 (10,6) | 5 (6,0) |
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c | 68 (40,0) [32,58; 47,78] | 9 (10,7)d [5,02; 19,37] |
valore pe | < 0,001 | |
CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c | 8 (4,7) [2,05; 9,06] | 0 (0,0) [95,70; 100,00] |
valore pe | 0,043 | |
Durata della risposta, medianaa [95% CI] (settimane) | 69,6 [41,1; 86,7] | 45,1 [36,3; 80,9] |
Sopravvivenza globale | ||
HR [95% CI]c | 0,89 [0,62, 1,28] | |
Log-rank test, valore p | 0,520 |
CI = intervallo di confidenza; CRR = tasso di risposta completa; CR = risposta completa; CRu = risposta completa non confermata; DMC = comitato di monitoraggio dei dati; ITT = intent-to-treat; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NP = non pertinente; ORR = tasso di risposta globale; PD = malattia progressiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; SCT = trapianto di cellule staminali; SD = malattia stabile; SE = errore standard.
a La mediana si basa sulla stima di KM.
b L’intervallo è stato calcolato come 95% CI riguardo al tempo di sopravvivenza mediano.
e La media e la mediana sono le statistiche univariate senza correzione per il troncamento.
d Le variabili di stratificazione comprendevano il tempo dalla diagnosi alla prima dose (< 3 anni e ≥ 3 anni)), il tempo dall’ultima terapia anti-linfoma sistemica precedente alla prima dose (< 6 mesi e ≥ 6 mesi), SCT precedente (sì o no) e MIPI al basale (basso, intermedio e alto rischio).
e Il test sequenziale si è basato su una media ponderata della statistica del log rank test, utilizzando il log rank test non stratificato per l’aumento delle dimensioni del campione e il log rank test non stratificato dell’analisi primaria. I pesi si basano sugli eventi osservati alla data della terza riunione del DMC e si fondano sulla differenza tra gli eventi osservati e gli eventi attesi al momento dell’analisi primaria.
Vengono presentati l’HR sequenziale associato e il 95% CI corrispondente.
Nello studio MCL-002 nella popolazione ITT, vi è stato in generale un aumento evidente di decessi entro 20 settimane nel braccio lenalidomide, 22/170 (13%), rispetto a 6/84 (7%) nel braccio di controllo. Nei pazienti con massa tumorale elevata, le cifre corrispondenti erano 16/81 (20%) e 2/28 (7%) (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Revlimid in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo, le sindromi mielodisplastiche e per il linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico; pertanto la sua molecola esiste nelle forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide viene prodotta come miscela racemica. Lenalidomide è generalmente più solubile in solventi organici, ma presenta la massima solubilità in soluzione 0,1N di HCl.
Assorbimento
Lenalidomide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale in volontari sani, in condizioni di digiuno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Sia nei pazienti che nei volontari sani la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Dosi ripetute non provocano un accumulo significativo del medicinale. Nel plasma, la concentrazione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è all’incirca del 56% e del 44%, rispettivamente.
La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l’entità dell’assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell’area sotto l’AUC e diminuzione del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi di registrazione principali sul mieloma multiplo e sulle sindromi mielodisplastiche, in cui sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide, il medicinale è stato somministrato senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrata con o senza cibo.
Le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che il tasso di assorbimento di lenalidomide per via orale è simile tra i pazienti con mieloma multiplo, i pazienti con sindromi mielodisplastiche e i pazienti con linfoma mantellare.
Distribuzione
In vitro, lenalidomide marcata con 14C si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, con un valore medio rispettivamente del 23% e 29% in pazienti con mieloma multiplo e in volontari sani.
Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo la somministrazione di 25 mg/giorno e il medicinale non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Biotrasformazione ed eliminazione
I risultati di studi di metabolismo umano condotti in vitro indicano che lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450, suggerendo che è poco probabile che la somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 possa produrre interazioni farmaco metaboliche nell’uomo. Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. È, quindi, improbabile che lenalidomide possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica, quando è somministrata in concomitanza con i substrati di questi enzimi.
Studi in vitro indicano che lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza del tumore alla mammella umana (BCRP), dei trasportatori della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) OATP1B1, dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di estrusione di farmaci e tossine (MATE) MATE1 e dei nuovi trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.
Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha un effetto inibitorio sulla pompa di esportazione dei sali biliari umana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.
La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l’escrezione urinaria. Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale in soggetti con funzionalità renale normale è risultato pari al 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato nelle feci.
Lenalidomide è scarsamente metabolizzata, per cui l’82% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Idrossi-lenalidomide e N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l’1,83% della dose escreta. La clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto almeno in una certa misura essa viene attivamente secreta.
A dosi da 5 a 25 mg/giorno, l’emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma mantellare.
Pazienti anziani
Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti di età compresa tra i 39 e gli 85 anni e indicano che l’età non influenza la clearance (concentrazione plasmatica) di lenalidomide. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia per prudenza di monitorare la funzione renale.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con insufficienza renale causata da patologie non maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per la classificazione della funzionalità renale: clearance della creatinina urinaria misurata nell’arco di 24 ore e clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che, al diminuire della funzionalità renale (< 50 ml/min), la clearance totale di lenalidomide si riduce in misura proporzionale, determinando un aumento dell’AUC. L’AUC è risultata aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei soggetti con moderata insufficienza renale, grave insufficienza renale e malattia renale allo stadio terminale, rispetto al gruppo che ha considerato insieme i soggetti con
funzione renale nella norma e quelli con lieve insufficienza renale. L’emivita di lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore in soggetti con clearance della creatinina > 50 ml/min fino a oltre 9 ore in soggetti con funzionalità renale ridotta < 50 ml/min. L’insufficienza renale non altera tuttavia l’assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile tra soggetti sani e pazienti con insufficienza renale. Circa il 30% del farmaco presente nell’organismo è stato eliminato durante una singola seduta di dialisi di 4 ore. Gli aggiustamenti di dosaggio raccomandati per i pazienti con funzionalità renale alterata sono illustrati nel paragrafo 4.2.
Insufficienza epatica
Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con insufficienza epatica lieve (N=16, bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x LSN (Limite Superiore della Norma) o AST > LSN) e indicano che un’insufficienza epatica lieve non influenza la clearance (concentrazione nel plasma) di lenalidomide. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
Altri fattori intrinseci
Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che peso corporeo (33-135 kg), sesso, razza e tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o MCL) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di lenalidomide nei pazienti adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale in scimmie trattate con lenalidomide a dosi da 0,5 fino a 4 mg/kg/giorno. I risultati di tale studio hanno indicato che lenalidomide causa malformazioni esterne compreso l’orifizio anale non pervio e malformazioni delle estremità superiori e inferiori (parti delle estremità ricurve, accorciate, malformate, malrotate e/o assenti, oligo e/o polidattilia) nella prole di scimmie femmine che avevano ricevuto il farmaco durante la gestazione.
Nei singoli feti sono stati osservati anche diversi effetti viscerali (alterazione del colore, focolai arrossati in diversi organi, piccola massa incolore sopra la valvola atrio-ventricolare, cistifellea piccola, diaframma malformato).
Lenalidomide mostra un rischio potenziale di tossicità acuta; nei roditori, le dosi minime letali a seguito di somministrazione orale sono risultate > 2.000 mg/kg/giorno. La somministrazione orale ripetuta di 75, 150 e 300 mg/kg/giorno per un periodo fino a 26 settimane ha prodotto nei ratti, soprattutto femmine, un aumento reversibile della mineralizzazione della pelvi renale correlato al trattamento a tutti i livelli di dose. Il livello privo di effetti avversi osservabili (NOAEL, no observed adverse effect level) è stato considerato inferiore a 75 mg/kg/giorno, e risulta circa 25 volte maggiore dell’esposizione umana giornaliera in base ai valori dell’AUC. Nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 4 e 6 mg/kg/giorno per periodi fino a 20 settimane ha prodotto mortalità e tossicità significativa (sensibile calo ponderale, riduzione della conta dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine, emorragie in diversi organi, infiammazione del tratto gastrointestinale, atrofia del tessuto linfatico e del midollo osseo). Sempre nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di
1 e 2 mg/kg/giorno, per periodi fino ad 1 anno, ha prodotto variazioni reversibili della cellularità del midollo osseo, una lieve riduzione nel rapporto cellulare mielo-eritroide e atrofia timica. È stata osservata una lieve riduzione della conta leucocitaria a 1 mg/kg/giorno, che corrisponde approssimativamente alla stessa dose nell’uomo, in base al confronto dei valori dell’AUC.
Studi di mutagenicità condotti in vitro (mutazione batterica, linfociti umani, linfoma murino, trasformazione nelle cellule embrionali di criceto siriano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto) non hanno rivelato alcun effetto correlato al farmaco né a livello di geni, né a livello di cromosomi. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con lenalidomide.
La tossicità sullo sviluppo è stata precedentemente studiata nei conigli. In questi studi, ai conigli sono stati somministrati per via orale 3, 10 e 20 mg/kg/giorno di lenalidomide. È stata osservata l’assenza del lobo intermedio del polmone alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno, con una correlazione con la dose, e rene ectopico alla dose di 20 mg/kg/giorno. Sebbene tali condizioni siano state osservate a dosaggi
tossici per la madre, esse possono essere attribuibili a un effetto diretto. Alla dose di 10 e
20 mg/kg/giorno sono state anche osservate nei feti alterazioni dei tessuti molli e dello scheletro.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Lattosio anidro
Cellulosa microcristallina Sodio croscarmelloso Magnesio stearato
Rivestimento della capsula Gelatina
Titanio biossido (E171)
Inchiostro della dicitura Gommalacca
Glicole propilenico Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in polivinilcloruro (PVC)/policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/foglio d’alluminio contenente 7 capsule rigide.
Confezione da 7 o 21 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano disponibili.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/07/391/001 EU/1/07/391/008
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
14/10/2016