Twynsta 40 mg 5 mg compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Twynsta 40 mg 5 mg compresse: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Twynsta 40 mg/5 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene telmisartan 40 mg e amlodipina 5 mg (come amlodipina besilato). Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa contiene 168,64 mg di sorbitolo (E420).

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa

Compresse blu e bianche di forma ovale a due strati con impresso il codice del prodotto A1 ed il logo dell’azienda sul lato bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti:

Terapia add on

Twynsta 40 mg/5 mg è indicato nei pazienti adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con amlodipina 5 mg in monoterapia.

Terapia di sostituzione

I pazienti adulti che assumono telmisartan e amlodipina separatamente possono invece assumere le compresse di Twynsta contenenti le stesse dosi dei singoli componenti in un’unica compressa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata di questo medicinale è di una compressa al giorno.

La dose massima raccomandata è pari ad una compressa 80 mg di telmisartan/10 mg di amlodipina al giorno. Questo medicinale è indicato per il trattamento a lungo termine.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti con un conseguente incremento degli effetti ipotensivi (vedere paragrafo 4.5).

Terapia add on

Twynsta 40 mg/5 mg può essere somministrato ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con 5 mg di amlodipina in monoterapia.

Si raccomanda la titolazione individuale dei due componenti (ossia amlodipina e telmisartan) prima di passare all’associazione fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio dalla monoterapia alla associazione fissa.

Pazienti trattati con 10 mg di amlodipina che hanno manifestato reazioni avverse che ne hanno limitato la dose, come l’edema, possono passare a Twynsta 40 mg/5 mg una volta al giorno, diminuendo la dose di amlodipina senza ridurre la risposta antipertensiva globale attesa.

Terapia di sostituzione

I pazienti che assumono telmisartan e amlodipina separatamente possono al contrario assumere le compresse di Twynsta contenenti le stesse dosi dei singoli componenti in un’unica compressa da assumere una volta al giorno.

Anziani (>65 anni)

Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani. Sono disponibili poche informazioni sui pazienti molto anziani.

Negli anziani si raccomandano regimi posologici di amlopidina normali, ma l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

L’esperienza è limitata nei pazienti con insufficienza renale grave o in emodialisi. Si consiglia cautela quando si utilizza telmisartan/amlodipina in tali pazienti poiché amlodipina e telmisartan non sono dializzabili (vedere anche paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.

Insufficienza epatica

Twynsta è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata telmisartan/amlodipina deve essere somministrato con cautela. Per telmisartan la posologia non deve superare i 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di telmisartan/amlodipina nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Uso orale.

Twynsta può essere assunto con o senza cibo. Si raccomanda di assumere Twynsta con del liquido.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Ostruzioni delle vie biliari e insufficienza epatica grave

Shock (incluso shock cardiogenico)

Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato)

Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto

L’uso concomitante di telmisartan/amlodipina con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare

GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Insufficienza epatica

Telmisartan è eliminato principalmente per via biliare. Per i pazienti con ostruzioni delle vie biliari o insufficienza epatica è prevedibile una ridotta clearance.

L’emivita dell’amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Amlodipina pertanto deve essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e si deve prestare cautela sia all’inizio del trattamento sia quando si aumenta la dose.

Telmisartan/amlodipina deve essere pertanto utilizzato con cautela in questi pazienti.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), c’è un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.

Insufficienza renale e trapianto renale

Quando telmisartan/amlodipina è utilizzato in pazienti con funzionalità renale compromessa si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Non ci sono dati riguardo la somministrazione di telmisartan/amlodipina in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. Telmisartan e amlodipina non sono dializzabili.

Ipovolemia intravascolare

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Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con telmisartan. Se durante l’uso di telmisartan/amlodipina si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata una infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che

influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8).

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono tramite l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, si sconsiglia l’utilizzo di telmisartan.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto

Non ci sono dati che supportino l’uso di telmisartan/amlodipina nell’angina pectoris instabile e durante o entro un mese da un infarto del miocardio.

Pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo con amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA), l’incidenza riportata per l’edema polmonare è stata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto a quello trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con insufficienza cardiaca grave devono quindi essere trattati con cautela.

I calcioantagonisti, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in quanto possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e la mortalità.

Pazienti diabetici trattati con insulina o antidiabetici

In questi pazienti si può verificare ipoglicemia durante il trattamento con telmisartan. Pertanto in questi pazienti si deve prendere in considerazione un adeguato monitoraggio della glicemia; può essere necessario un aggiustamento della dose dell’insulina o degli antidiabetici, ove indicato.

Iperkaliemia

L’uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperkaliemia. L’iperkaliemia può risultare fatale nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti diabetici, nei pazienti contestualmente trattati con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio, e/o nei pazienti con eventi intercorrenti.

Prima di considerare l’uso concomitante di medicinali che influiscono sul sistema

renina-angiotensina-aldosterone deve essere valutato il rapporto tra il rischio e il beneficio.

I principali fattori di rischio che devono essere presi in considerazione per l’iperkaliemia sono:

Diabete mellito, compromissione renale, età (>70 anni)

Associazione con uno o più medicinali che influiscano sul sistema

renina-angiotensina-aldosterone e/o integratori di potassio. Medicinali o classi terapeutiche di medicinali che possono provocare iperkaliemia sono sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressivi (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim.

Eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (come infezioni), lisi cellulare (come ischemia acuta dell’arto, rabdomiolisi, trauma esteso).

Il potassio sierico deve essere attentamente monitorato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Pazienti anziani

L’aumento del dosaggio di amlodipina deve avvenire con cautela nei pazienti anziani (vedere

paragrafi 4.2 e 5.2).

Altro

Come con qualsiasi medicinale antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiomiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica può causare infarto del miocardio o ictus.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Durante gli studi clinici non è stata osservata alcuna interazione tra i due componenti di questa associazione a dose fissa.

Interazioni relative all’associazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante

Altri medicinali antipertensivi

L’effetto ipotensivo di telmisartan/amlodipina può essere incrementato dall’uso concomitante di altri medicinali antipertensivi.

Medicinali con potenziale ipotensivo

Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan/amlodipina, ad es. baclofen, amifostina, neurolettici o antidepressivi. Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata dall’alcol.

Corticosteroidi (per via sistemica)

Riduzione dell’effetto antipertensivo. Interazioni relative al telmisartan

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II come telmisartan, attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio quali spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o sostitutivi salini contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di documentata ipokaliemia, devono essere somministrati con cautela ed i livelli di potassio sierico devono essere monitorati frequentemente.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina e con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso telmisartan. Se l’uso dell’associazione si dimostrasse necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio.

Altri agenti antipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante che richiede cautela

Medicinali antinfiammatori non steroidei

I FANS (cioè acido acetilsalicilico a dosaggi antinfiammatori, inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre gli effetti antipertensivi degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di medicinali che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente.

Ramipril

In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell’AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante

Digossina

Quando telmisartan è stato co-somministrato con digossina, sono stati osservati incrementi medi della concentrazione plasmatica di picco (49 %) e della concentrazione di valle (20 %) di digossina.

Qualora si inizi, si modifichi e si interrompa il trattamento con telmisartan, occorre monitorare i livelli di digossina al fine di mantenerli all’interno dell’intervallo terapeutico.

Interazioni relative all’amlodipina

Uso concomitante che richiede cautela

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina e forti o moderati inibitori del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può dar luogo a un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Le conseguenze cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più pronunciate negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di medicinali concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina e Hypericum perforatum).

Dantrolene (infusione)

Negli animali si osservano fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare letali in associazione a iperkaliemia dopo la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di calcioantagonisti come l’amlodipina in pazienti soggetti ad ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Pompelmo e succo di pompelmo

La somministrazione di Twynsta insieme a pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può essere aumentata con conseguente incremento degli effetti di abbassamento della pressione.

Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante

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Tacrolimus

Vi è il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è del tutto chiaro. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.

Ciclosporine

Non è stato condotto alcuno studio di interazione con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali sono stati osservati aumenti variabili delle concentrazioni di valle (media 0% – 40%) di ciclosporina. Bisogna prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto renale in trattamento con amlodipina e, se necessario, deve essere ridotta la dose di ciclosporina.

Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR)

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A4. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple da 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha incrementato l’esposizione a simvastatina fino al 77 % rispetto alla sola simvastatina. Pertanto, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno in pazienti che assumono amlodipina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Vi sono dati limitati relativi all’uso di telmisartan/amlodipina in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva su animali con telmisartan/amlodipina.

Telmisartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Gli studi condotti sugli animali con telmisartan hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale,

ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Amlodipina

La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15 %. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di telmisartan durante l’allattamento, telmisartan/amlodipina non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Fertilità

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati condotti con la associazione a dose fissa o con i singoli componenti.

Non sono stati effettuati studi separati di tossicità riproduttiva con l’associazione di telmisartan e amlodipina.

Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti di telmisartan sulla fertilità maschile e femminile.

In alcuni pazienti trattati con calcioantagonisti sono state segnalate alterazioni biochimiche reversibili a carico della sezione apicale degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti a stabilire il potenziale effetto dell’amlodipina sulla fertilità. In uno studio condotto sui ratti sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Questo medicinale altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibilità di manifestare reazioni avverse quali sincope, sonnolenza, capogiri o vertigini durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Pertanto si raccomanda cautela quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari. In caso si verifichino tali reazioni avverse, i pazienti devono evitare operazioni potenzialmente pericolose come guidare e utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni includono capogiro ed edema periferico. Sincope grave può verificarsi raramente (meno di 1 caso su 1.000 pazienti).

Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (telmisartan o amlodipina) possono essere potenziali reazioni avverse anche di Twynsta, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La sicurezza e la tollerabilità di Twynsta è stata valutata in cinque studi clinici controllati effettuati su più di 3.500 pazienti, più di 2.500 dei quali hanno ricevuto telmisartan in associazione con amlodipina.

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro

(≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Twynsta Telmisartan Amlodipina
Infezioni ed infestazioni
Non comune infezioni del tratto respiratorio superiore incluse faringite e sinusite, infezioni del tratto urinario inclusa
cistite
Raro cistite sepsi anche con esito
fatale1
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune anemia
Raro trombocitopenia,
eosinofilia
Molto raro leucocitopenia,
trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario:
Raro ipersensibilità,
reazione anafilattica
Molto raro ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune iperkaliemia
Raro Ipoglicemia (in
pazienti diabetici)
Molto raro iperglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune mutamenti dell’umore
Raro depressione, ansia,
insonnia
confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune capogiro
Non comune sonnolenza, emicrania, cefalea,
parestesia
Raro sincope,
neuropatia periferica, ipoestesia,
disgeusia, tremori
Molto raro sindrome extrapiramidale,
ipertonia
Patologie dell’occhio
Comune disturbi visivi (inclusa
diplopia)
Non comune compromissione della
vista
Raro disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune vertigini tinnito
Patologie cardiache
Non comune bradicardia,
palpitazioni
Raro tachicardia
Molto raro infarto del miocardio, aritmia, tachicardia ventricolare,
fibrillazione atriale
Patologie vascolari
Non comune ipotensione,
ipotensione ortostatica, rossore
Molto raro vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune tosse dispnea dispnea, rinite
Molto raro malattia polmonare
interstiziale3
Patologie gastrointestinali
Comune alterate abitudini
intestinali (incluse diarrea e stipsi)
Non comune dolore addominale, diarrea,
nausea
flatulenza
Raro vomito,
ipertrofia gengivale, dispepsia,
secchezza delle fauci
disturbo gastrico
Molto raro pancreatite, gastrite
Patologie epatobiliari
Raro funzionalità epatica alterata, disturbo
epatico2
Molto raro epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici (principalmente
compatibile con colestasi)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune prurito Iperidrosi alopecia, porpora, discolorazione cutanea, iperidrosi
Raro eczema, eritema, rash cutaneo angioedema (con esito fatale), eruzione da farmaco, eruzione cutanea tossica, orticaria
Molto raro angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di
Stevens-Johnson, fotosensibilità
Non nota necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune tumefazione delle caviglie
Non comune artralgia,
spasmi muscolari (crampi alle gambe), mialgia
Raro dolore alla schiena, dolore alle estremità (dolore alla gamba) Dolore ai tendini (sintomi simili alla tendinite)
Patologie renali e urinarie
Non comune compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta disordini della minzione, pollachiuria
Raro notturia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune disfunzione erettile ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune edema periferico
Non comune astenia,
dolore toracico, senso di affaticamento, edema
dolore
Raro malessere malattia
simil-influenzale
Esami diagnostici
Non comune aumento degli enzimi epatici aumento della creatinina nel sangue aumento di peso, riduzione del peso
Raro aumento di acido urico ematico aumento della creatina fosfochinasi nel sangue, calo dell’emoglobina

1: l’evento può essere un risultato casuale o può essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto

2: la maggior parte dei casi di funzionalità epatica alterata / patologia epatica registrati successivamente alla commercializzazione con telmisartan si sono verificati in pazienti giapponesi. I pazienti giapponesi sono più predisposti a manifestare queste reazioni avverse.

3: dall’esperienza post-marketing con telmisartan sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare (polmonite interstiziale e prevalentemente polmonite eosinofila).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

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04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

I segni ed i sintomi di sovradosaggio sono previsti essere in linea con gli effetti farmacologici esagerati. Le manifestazioni attese più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia; sono stati riportati anche bradicardia, capogiro, aumento della creatinina sierica ed insufficienza renale acuta.

Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. É stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio sia di telmisartan che di amlodipina.

I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina con innalzamento delle estremità e sali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente. Deve essere istuita una terapia di supporto.

La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può risultare utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone vegetale entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento dell’amlodipina.

Telmisartan e amlodipina non vengono rimossi dall’emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina, antagonisti del recettore dell’angiotensina II e calcioantagonisti; codice ATC: C09DB04.

Twynsta associa due sostanze antipertensive con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: un antagonista del recettore dell’angiotensina II, il telmisartan, e un bloccante dei canali del calcio di tipo diidropiridinico, l’amlodipina.

L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia.

Twynsta, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e consistente nel corso delle 24 ore.

Telmisartan

Telmisartan è un antagonista recettoriale specifico dell’angiotensina II (tipo AT1) efficace per via orale. Il telmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dell’angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente al recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l’AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi, non è atteso un potenziamento delle reazioni avverse mediate dalla bradichinina.

Nell’uomo, una dose di telmisartan pari a 80 mg, determina un’inibizione quasi completa dell’aumento pressorio indotto dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore.

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L’attività antipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimane dall’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine.

L’effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa. Ciò è confermato dal fatto che il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all’80 % dopo dosi di 40 e 80 mg di telmisartan negli studi clinici controllati verso placebo. C’è un apparente trend per una relazione tra la dose e il tempo di ritorno ai valori basali della pressione arteriosa sistolica. Da questo punto di vista, i dati che riguardano la pressione arteriosa diastolica non sono invece consistenti.

Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. Il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del medicinale alla sua attività ipotensiva deve ancora essere definito. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di medicinali rappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritorna gradualmente ai valori precedenti al trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza un apparente effetto rebound.

L’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due trattamenti antipertensivi.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo.

VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli

altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Amlodipina

Amlodipina è un inibitore di tipo diidropiridinico del flusso trasmembrana degli ioni calcio (bloccante dei canali del calcio di tipo L o calcio-antagonista) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. Amlodipina è relativamente selettiva per i vasi con un effetto più significativo sulla muscolatura liscia vasale che sulla muscolatura cardiaca.

Nei pazienti ipertesi, una singola dose giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in posizione clinostatica che ortostatica, nell’intero arco delle 24 ore. Per via della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.

In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Amlodipina non è stata associata ad effetti indesiderati metabolici o ad alterazioni dei lipidi plasmatici ed è idonea per il trattamento di pazienti con asma, diabete e gotta.

Impiego nei pazienti con insufficienza cardiaca

Studi clinici controllati di tipo emodinamico e basati sulla tolleranza all’esercizio in pazienti con scompenso cardiaco Classe NYHA II-IV hanno dimostrato che l’amlodipina non porta ad un deterioramento clinico, valutato attraverso la tolleranza all’esercizio, la frazione di eiezione del vetricolo sinistro e la sintomatologia clinica.

Uno studio controllato verso placebo (PRAISE), disegnato per valutare pazienti con scompenso cardiaco Classe NYHA III-IV in trattamento con digossina, diuretici e ACE inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non aumenta il rischio di mortalità o il rischio combinato di mortalità e di morbilità nello scompenso cardiaco.

In uno studio di follow-up a lungo termine e controllato verso placebo (PRAISE-2) riguardante amlodipina utilizzata in pazienti con scompenso cardiaco Classe NYHA III e IV senza sintomi clinici o dati oggettivi di malattia ischemica e in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitalici e diuretici, l’amlodipina non ha esplicato alcun effetto sulla mortalità totale cardiovascolare. Nella stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un incremento dei casi di edema polmonare.

Telmisartan/Amlodipina

In uno studio fattoriale, a gruppi paralleli, controllato verso placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, della durata di 8 settimane in 1461 pazienti con ipertensione da moderata a grave

(pressione diastolica media in posizione seduta ≥ 95 e ≤ 119 mmHg) il trattamento con ogni dosaggio dell’associazione fissa di Twynsta ha determinato una riduzione significativamente maggiore della pressione sistolica e diastolica e un maggior tasso di controllo rispetto ai componenti in monoterapia.

Twynsta ha mostrato nell’intervallo di dosaggio terapeutico una diminuzione dose-dipendente della pressione sistolica/diastolica di 21,8/16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

24,7/20,2 mmHg (40 mg/10 mg) e 26,4/20,1 mmHg (80 mg/10 mg). La diminuzione della pressione diastolica a valori minori di 90 mmHg è stata raggiunta rispettivamente nel 71,6 %, 74,8 %, 82,1 %, 85,3 % dei pazienti. I valori sono stati aggiustati a seconda dei valori basali e del paese.

L’effetto antipertensivo è stato raggiunto nella maggioranza dei casi entro 2 settimane dall’inizio della terapia.

In un sottogruppo di 1050 pazienti con ipertensione da moderata a grave (PAD ≥ 100 mmHg) il 32,7 – 51,8 % ha mostrato una risposta sufficiente alla monoterapia sia con telmisartan che con amlodipina. Le variazioni medie della pressione sistolica/diastolica osservate con la terapia di associazione contenente 5 mg di amlodipina (22,2/17,2 mmHg con 40 mg/5 mg; 22,5/19,1 mmHg con

80 mg/5 mg) sono state paragonabili o maggiori di quelle rilevate con amlodipina alla dose di 10 mg (21,0/17,6 mmHg) e associate ad un’incidenza di edema significativamente minore (1,4 % con

40 mg/5 mg; 0,5 % con 80 mg/5 mg; 17,6 % con amlodipina 10 mg).

Misurazioni automatiche ambulatoriali della pressione arteriosa (ABPM) effettuate in un sottogruppo di 562 pazienti hanno confermato i risultati sulla diminuzione della pressione sistolica e diastolica per le 24 ore di somministrazione rilevati durante il ricovero.

In un ulteriore studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, un totale di 1097 pazienti con ipertensione da moderata a grave non adeguatamente controllati con amlodipina 5 mg, hanno ricevuto Twynsta (40 mg/5 mg o 80 mg/5 mg) o amlodipina in monoterapia (5 mg o 10 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, ognuna delle associazioni si è dimostrata significativamente superiore dal punto di vista statistico nella riduzione della pressione sistolica e diastolica rispetto ad entrambi i dosaggi di amlodipina in monoterapia (13,6/9,4 mmHg,

15,0/10,6 mmHg con 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg in confronto a 6,2/5,7 mmHg, 11,1/8,0 mmHg con amlodipina 5 mg e 10 mg) ed è stato raggiunto un miglior tasso di controllo della pressione diastolica in confronto alle rispettive monoterapie (56,7 %, 63,8 % con 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg in confronto a 42 %, 56,7 % con amlodipina 5 mg e 10 mg). L’incidenza di edema è stata significativamente inferiore con 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg rispetto ad amlodipina 10 mg (4,4 % in confronto a 24,9 %, rispettivamente).

In un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, un totale di 947 pazienti con ipertensione da moderata a grave non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, hanno ricevuto Twynsta (40 mg/10 mg o 80 mg/10 mg) o amlodipina in monoterapia (10 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, ognuna delle associazioni si è dimostrata significativamente superiore dal punto di vista statistico nella riduzione della pressione sistolica e diastolica rispetto ad amlodipina in monoterapia (11,1/9,2 mmHg, 11,3/9,3 mmHg con

40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg in confronto a 7,4/6,5 mmHg con amlodipina 10 mg) ed è stato raggiunto un miglior tasso di controllo della pressione diastolica in confronto alla monoterapia (63,7 %, 66,5 % con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg in confronto a 51,1 % con amlodipina 10 mg).

In due corrispondenti studi clinici di follow-up in aperto, a lungo termine, effettuati per oltre 6 mesi, l’effetto di Twynsta si è mantenuto per l’intero periodo dello studio. Inoltre, è risultato che alcuni pazienti non adeguatamente controllati con Twynsta 40 mg/10 mg hanno avuto un’ulteriore riduzione della pressione con l’aumento del dosaggio a Twynsta 80 mg/10 mg.

L’incidenza globale delle reazioni avverse con Twynsta nel programma di sperimentazione clinico è stata bassa e soltanto il 12,7 % dei pazienti ha manifestato reazioni avverse. Le più comuni reazioni avverse sono state edema periferico e capogiro, vedere anche paragrafo 4.8. Le reazioni avverse

riportate sono risultate in accordo con quelle anticipate nei profili di sicurezza dei componenti telmisartan e amlodipina. Non è stata osservata alcuna reazione avversa nuova o più grave. Gli eventi correlati con l’edema (edema periferico, edema generalizzato, ed edema) sono stati considerevolmente minori nei pazienti che avevano ricevuto Twynsta in confronto ai pazienti che avevano ricevuto 10 mg di amlodipina. Nello studio clinico con disegno fattoriale le incidenze di edema sono state pari a

1,3 % con Twynsta 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg, del 8,8 % con Twynsta 40 mg/10 mg e 80 mg/10 mg e del 18,4 % con amlodipina 10 mg. In pazienti non controllati con 5 mg di amplodipina le incidenze di edema sono state del 4,4 % con 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg e del 24,9 % con amlodipina 10 mg.

L’effetto antipertensivo di Twynsta si è dimostrato simile indipendentemente dall’età e dal sesso, e nei pazienti diabetici e non diabetici.

Oltre ai pazienti ipertesi, Twynsta non è stato studiato in alcuna popolazione di pazienti. Telmisartan è stato studiato in un ampio studio di outcome in 25620 pazienti con elevato rischio cardiovascolare (ONTARGET). Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e coronaropatie angiograficamente documentate.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Twynsta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica dell’associazione a dose fissa

La velocità e l’entità dell’assorbimento di Twynsta sono equivalenti alla biodisponibilità di telmisartan e amlodipina quando somministrati in compresse separate.

Assorbimento

L’assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La biodisponibilità assoluta del telmisartan è mediamente del 50 % circa. Quando telmisartan viene assunto con il cibo, la riduzione dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC0-∞) di telmisartan varia tra il 6 % circa (dose di 40 mg) e il 19 % circa (dose di 160 mg). Dopo 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto.

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita, con picco di concentrazione plasmatica tra le 6 e le 12 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 % e 80 %. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.

Distribuzione

Il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (>99,5 %), in particolare all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 500 litri.

Il volume di distribuzione di amlodipina è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che nei pazienti ipertesi circa il 97,5 % dell’amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione al glucuronide della sostanza originaria. Non è stata dimostrata un’attività farmacologica per il coniugato.

L’amlodipina è estesamente (circa il 90 %) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione

Telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un’emivita terminale di eliminazione superiore alle 20 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e, in misura minore, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC), aumentano in misura non proporzionale alla dose. Quando il telmisartan viene assunto alle dosi consigliate non si evidenzia un accumulo rilevante dal punto di vista clinico. Le concentrazioni plasmatiche sono superiori nella donna rispetto all’uomo, ma ciò non influisce in modo rilevante sull’efficacia.

In seguito alla somministrazione orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci, soprattutto in forma immodificata. L’escrezione urinaria cumulativa è

<1 % della dose. La clearance plasmatica totale (Cltot) è elevata (ca. 1000 ml/min) se confrontata al flusso plasmatico epatico (ca. 1500 ml/min).

L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa compatibile con un’unica somministrazione giornaliera. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60 % dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.

Linearità/Non linearità

Non si ritiene che la lieve riduzione nell’AUC per telmisartan causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Non c’è una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. La Cmax e, in misura minore, l’AUC aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg.

Amlodipina presenta una farmacocinetica lineare. Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Genere

Sono state osservate differenze di concentrazioni plasmatiche tra i sessi, nelle donne Cmax e AUC erano rispettivamente 3 e 2 volte superiori rispetto agli uomini.

Anziani

La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti giovani rispetto ai pazienti anziani. Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire determinando un aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con disfunzioni renali da lievi a moderate e gravi è stato osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di telmisartan. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. Nei pazienti affetti da insufficienza renale il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi. Nei pazienti con disfunzioni renali l’emivita di eliminazione non varia. La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale.

Disfunzioni epatiche

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Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta di telmisartan fino a quasi il 100 %. Nei pazienti con disfunzioni epatiche l’emivita di eliminazione di telmisartan non varia. Pazienti con insufficienza epatica hanno manifestato una ridotta clearance di amlodipina con un risultante aumento dell’AUC di circa il

40-60 %.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Poiché i profili di tossicità non-clinica di telmisartan e amlodipina non sono sovrapponibili, non era attesa nessuna esacerbazione della tossicità per l’associazione. Questo è stato confermato in uno studio di tossicologia subcronica (13 settimane) nei ratti, nel quale sono stati testati i livelli di dosaggio di 3,2/0,8, 10/2,5 e 40/10 mg/kg di telmisartan e amlodipina.

I dati preclinici disponibili relativi ai componenti dell’associazione a dose fissa sono riportati qui di seguito.

Telmisartan

Negli studi preclinici di sicurezza, dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica hanno causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia) come anche un aumento nella potassiemia in animali normotesi. Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Nel ratto e nel cane sono state osservate inoltre lesioni della mucosa gastrica (erosioni, ulcere o infiammazioni). Questi effetti indesiderati farmacologicamente mediati, come evidenziato dagli studi preclinici sia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina che con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, si possono prevenire somministrando supplementi salini orali.

In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali alterazioni, anch’esse un effetto di tutta la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, non sembrano avere significato clinico.

Non è stata osservata una chiara evidenza di un effetto teratogeno, tuttavia a dosi tossiche di telmisartan sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale della prole, quali minore peso corporeo e apertura ritardata degli occhi.

Non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.

Amlodipina

Tossicità della riproduzione

Studi di riproduzione condotti in ratti e topi hanno evidenziato ritardo nella data del parto, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza della prole a dosaggi superiori di circa 50 volte il dosaggio massimo raccomandato nell’uomo espresso in mg/kg.

Compromissione della fertilità

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina maleato per via orale (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) con dosi fino a 10 mg di amlodipina/kg/die (circa 8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg/die in base ai mg/m2).

In uno altro studio sui ratti in cui i maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a una dose paragonabile a quella somministrata nell’uomo (espressa in mg/kg), sono emerse riduzioni dell’ormone follicolo-stimolante e del testosterone nel plasma, cosi come una riduzione della densità spermatica e del numero di spermatidi maturi e di cellule del Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli posologici giornalieri pari a 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i topi simile e per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2) era prossima alla dose massima tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti correlati al medicinale né a livello genico né a livello cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Silice colloidale anidra Blu brillante FCF (E133) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido giallo (E172) Magnesio stearato

Amido di mais Meglumina

Cellulosa microcristallina Povidone K25

Amido pregelatinizzato (preparato da amido di mais) Sodio idrossido

Sorbitolo (E420)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Estrarre le compresse dal blister solo poco prima dell’assunzione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC/Al) in confezioni contenenti 14, 28, 56, 98 compresse o blister divisibile per dose unitaria di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC/Al) in confezioni contenenti 30 x 1, 90 x 1 compresse e confezioni multiple contenenti 360 (4 confezioni da 90 x 1) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/10/648/001 (14 compresse)

EU/1/10/648/002 (28 compresse)

EU/1/10/648/003 (30 x 1 compresse)

EU/1/10/648/004 (56 compresse)

EU/1/10/648/005 (90 x 1 compresse)

EU/1/10/648/006 (98 compresse)

EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) compresse)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 7 ottobre 2010 Data del rinnovo più recente: 20 agosto 2015

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/09/2020

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