Twynsta 40 mg 5 mg compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Twynsta 40 mg 5 mg compresse: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Twynsta 40 mg/5 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 40 mg di telmisartan e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 168,64 mg di sorbitolo (E420).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa Compresse blu e bianche di forma ovale a due strati di circa 14 mm di lunghezza con impresso il codice del prodotto A1 ed il logo dell’azienda sul lato bianco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti: Terapia add on Twynsta 40 mg/5 mg è indicato nei pazienti adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con amlodipina 5 mg in monoterapia.
Terapia di sostituzione I pazienti adulti che assumono telmisartan e amlodipina separatamente possono invece assumere le compresse di Twynsta contenenti le stesse dosi dei singoli componenti in un’unica compressa.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di questo medicinale è di una compressa al giorno.
La dose massima raccomandata è pari ad una compressa da 80 mg di telmisartan/10 mg di amlodipina al giorno. Questo medicinale è indicato per il trattamento a lungo termine.
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti con conseguente incremento degli effetti ipotensivi (vedere paragrafo 4.5).
Terapia add on
Twynsta 40 mg/5 mg può essere somministrato ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con 5 mg di amlodipina in monoterapia.
Si raccomanda la titolazione individuale dei due componenti (ossia amlodipina e telmisartan) prima di passare all’associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.
I pazienti trattati con 10 mg di amlodipina che hanno manifestato reazioni avverse che ne hanno limitato la dose, come l’edema, possono passare a Twynsta 40 mg/5 mg una volta al giorno, diminuendo la dose di amlodipina senza ridurre la risposta antipertensiva globale attesa.
Terapia di sostituzione
I pazienti che assumono telmisartan e amlodipina separatamente possono invece assumere le compresse di Twynsta contenenti le stesse dosi dei singoli componenti in un’unica compressa da assumere una volta al giorno.
Anziani (>65 anni)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Sono disponibili poche informazioni sui pazienti molto anziani.
Negli anziani si raccomandano regimi posologici di amlopidina normali, ma l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
L’esperienza è limitata nei pazienti con compromissione renale grave o in emodialisi. Si consiglia cautela quando si utilizza telmisartan/amlodipina in tali pazienti poiché amlodipina e telmisartan non sono dializzabili (vedere anche paragrafo 4.4).
Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
Compromissione epatica
Twynsta è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata telmisartan/amlodipina deve essere somministrato con cautela. Per telmisartan la posologia non deve superare i 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di telmisartan/amlodipina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
Twynsta può essere assunto con o senza cibo. Si raccomanda di assumere Twynsta con del liquido.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Ostruzioni delle vie biliari e compromissione epatica grave
Shock (incluso shock cardiogeno)
Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato) Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto
L’uso concomitante di telmisartan/amlodipina con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Compromissione epatica
Telmisartan è eliminato principalmente per via biliare. Per i pazienti con ostruzioni delle vie biliari o insufficienza epatica è prevedibile una ridotta clearance.
L’emivita dell’amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Amlodipina pertanto deve essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e si deve prestare cautela sia all’inizio del trattamento sia quando si aumenta la dose.
Telmisartan/amlodipina deve essere pertanto utilizzato con cautela in questi pazienti.
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), c’è un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.
Compromissione renale e trapianto renale
Quando telmisartan/amlodipina è utilizzato in pazienti con funzionalità renale compromessa si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. Non ci sono dati riguardo la somministrazione di telmisartan/amlodipina in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. Telmisartan e amlodipina non sono dializzabili.
Ipovolemia intravascolare
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate ad es. da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con telmisartan. Se durante l’uso di telmisartan/amlodipina si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata una infusione endovenosa di salina normale. La terapia può proseguire quando la pressione si è stabilizzata.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali sottostanti, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8).
Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono tramite l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, l’uso di telmisartan non è raccomandato.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto
Non ci sono dati che supportino l’uso di telmisartan/amlodipina nell’angina pectoris instabile e durante o entro un mese da un infarto miocardico.
Pazienti con insufficienza cardiaca
In uno studio a lungo termine controllato verso placebo con amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA), l’incidenza riportata per l’edema polmonare è stata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto a quello trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con insufficienza cardiaca devono quindi essere trattati con cautela.
I calcioantagonisti, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in quanto possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e la mortalità.
Pazienti diabetici trattati con insulina o antidiabetici
In questi pazienti si può verificare ipoglicemia durante il trattamento con telmisartan. Pertanto in questi pazienti si deve prendere in considerazione un adeguato monitoraggio della glicemia; può essere necessario un aggiustamento della dose dell’insulina o degli antidiabetici, ove indicato.
Iperkaliemia
L’uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperkaliemia. L’iperkaliemia può risultare fatale nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti diabetici, nei pazienti contestualmente trattati con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio e/o nei pazienti con eventi intercorrenti.
Prima di considerare l’uso concomitante di medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio.
I principali fattori di rischio che devono essere presi in considerazione per l’iperkaliemia sono: Diabete mellito, compromissione renale, età (>70 anni)
Associazione con uno o più medicinali che influiscono sul sistema
renina-angiotensina-aldosterone e/o integratori di potassio. Medicinali o classi terapeutiche di medicinali che possono provocare iperkaliemia sono sostitutivi salini contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi gli inibitori COX-2 selettivi), eparina, immunosoppressivi (ciclosporina o tacrolimus) e trimetoprim.
Eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (ad es. infezioni), lisi cellulare (ad es. ischemia acuta di un arto, rabdomiolisi, trauma esteso).
Il potassio sierico deve essere attentamente monitorato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Pazienti anziani L’aumento della dose di amlodipina deve avvenire con cautela nei pazienti anziani (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Sorbitolo
Ogni compressa contiene 168,64 mg di sorbitolo (E420).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Altro
Come con qualsiasi medicinale antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiomiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Durante gli studi clinici non è stata osservata alcuna interazione tra i due componenti di questa associazione a dose fissa.
Interazioni legate all’associazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica.
Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante
Altri medicinali antipertensivi
L’effetto ipotensivo di telmisartan/amlodipina può essere incrementato dall’uso concomitante di altri medicinali antipertensivi.
Medicinali con potenziale ipotensivo
Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso questo medicinale, ad es. baclofen, amifostina, neurolettici o antidepressivi. Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata dall’alcol.
Corticosteroidi (per via sistemica)
Riduzione dell’effetto antipertensivo. Interazioni legate al telmisartan Uso concomitante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio
Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II come telmisartan attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio, ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di documentata ipokaliemia, devono essere somministrati con cautela ed i livelli di potassio sierico devono essere monitorati frequentemente.
Aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso telmisartan. Se l’uso dell’associazione si dimostrasse necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio.
Altri agenti antipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante che richiede cautela
Medicinali antinfiammatori non steroidei
I FANS (cioè acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre gli effetti antipertensivi degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di medicinali che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente.
In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell’AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.
Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante
Quando telmisartan è stato co-somministrato con digossina, sono stati osservati incrementi mediani della concentrazione plasmatica di picco (49%) e della concentrazione di valle (20%) di digossina. Qualora si inizi, si modifichi e si interrompa il trattamento con telmisartan, occorre monitorare i livelli di digossina al fine di mantenerli all’interno dell’intervallo terapeutico.
Interazioni legate all’amlodipina
Uso concomitante che richiede cautela
Inibitori del CYP3A4
L’uso concomitante di amlodipina e forti o moderati inibitori del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può dar luogo a un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Le conseguenze cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più pronunciate negli anziani. Pertanto possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
Induttori del CYP3A4
In seguito alla co-somministrazione di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione arteriosa e deve essere considerato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di medicinali concomitanti, in particolare di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina e Hypericum perforatum).
Dantrolene (infusione)
Negli animali si osservano fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare letali in associazione a iperkaliemia dopo la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di calcioantagonisti come l’amlodipina in pazienti soggetti ad ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Pompelmo e succo di pompelmo
La somministrazione di Twynsta con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché a biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti con conseguente incremento degli effetti ipotensivi.
Da prendere in considerazione in caso di uso concomitante
Vi è il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è del tutto chiaro. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.
Ciclosporine
Non sono stati effettuati studi di interazione con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali sono stati osservati aumenti variabili delle concentrazioni di valle (media 0%-40%) di ciclosporina. Bisogna prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto renale in trattamento con amlodipina e, se necessario, deve essere ridotta la dose di ciclosporina.
Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR)
Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A4. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.
La co-somministrazione di dosi multiple da 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha incrementato l’esposizione a simvastatina fino al 77% rispetto alla sola simvastatina. Pertanto, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno in pazienti che assumono amlodipina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di telmisartan/amlodipina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva sugli animali con telmisartan/amlodipina.
Telmisartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Gli studi condotti sugli animali con telmisartan hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione alla terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Amlodipina
La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita.
Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
L’amlodipina è escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di telmisartan durante l’allattamento, telmisartan/amlodipina non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
Fertilità
Non sono disponibili dati da studi clinici controllati condotti con la associazione a dose fissa o con i singoli componenti.
Non sono stati effettuati studi separati di tossicità riproduttiva con l’associazione di telmisartan e amlodipina.
Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti di telmisartan sulla fertilità maschile e femminile.
In alcuni pazienti trattati con calcioantagonisti sono state segnalate alterazioni biochimiche reversibili a carico della testa degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti a stabilire il potenziale effetto dell’amlodipina sulla fertilità. In uno studio condotto sui ratti sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Twynsta altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibilità di manifestare reazioni avverse quali sincope, sonnolenza, capogiri o vertigini durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Pertanto si raccomanda cautela quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari. In caso si verifichino tali reazioni avverse, i pazienti devono evitare operazioni potenzialmente pericolose come guidare e utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni includono capogiro ed edema periferico. Sincope grave può verificarsi raramente (meno di 1 caso su 1.000 pazienti).
Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (telmisartan o amlodipina) possono essere potenziali reazioni avverse anche di Twynsta, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La sicurezza e la tollerabilità di Twynsta sono state valutate in cinque studi clinici controllati effettuati su più di 3.500 pazienti, più di 2.500 dei quali hanno ricevuto telmisartan in associazione con amlodipina.
Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Twynsta | Telmisartan | Amlodipina |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Non comune |
infezioni delle vie respiratorie superiori incluse faringite e sinusite, infezioni delle vie urinarie inclusa cistite |
||
| Raro | cistite | sepsi anche con esito fatale1 | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Non comune | anemia | ||
| Raro | trombocitopenia, eosinofilia | ||
| Molto raro | leucocitopenia, trombocitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Raro | ipersensibilità, reazione anafilattica | ||
| Molto raro | ipersensibilità | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Non comune | iperkaliemia | ||
| Raro | ipoglicemia (in pazienti diabetici) | ||
| Molto raro | iperglicemia | ||
| Disturbi psichiatrici | |||
| Non comune | cambiamento di umore | ||
| Raro |
depressione, ansia, insonnia |
confusione | |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Comune | capogiro | ||
| Non comune | sonnolenza, emicrania, cefalea, parestesia | ||
| Raro |
sincope, neuropatia periferica, ipoestesia, |
||
| disgeusia, tremore | |||
|---|---|---|---|
| Molto raro | sindrome extrapiramidale, ipertonia | ||
| Patologie dell’occhio | |||
| Comune | disturbi visivi (inclusa diplopia) | ||
| Non comune | compromissione della visione | ||
| Raro | disturbi visivi | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |||
| Non comune | vertigini | tinnito | |
| Patologie cardiache | |||
| Non comune | bradicardia, palpitazioni | ||
| Raro | tachicardia | ||
| Molto raro | infarto miocardico, aritmia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale | ||
| Patologie vascolari | |||
| Non comune | ipotensione, ipotensione ortostatica, rossore | ||
| Molto raro | vasculite | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Non comune | tosse | dispnea | dispnea, rinite |
| Molto raro | malattia polmonare interstiziale3 | ||
| Patologie gastrointestinali | |||
| Comune | alterate abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) | ||
| Non comune |
dolore addominale, diarrea, nausea |
flatulenza | |
| Raro |
vomito, ipertrofia gengivale, |
fastidio allo stomaco | |
| dispepsia, bocca secca | |||
|---|---|---|---|
| Molto raro | pancreatite, gastrite | ||
| Patologie epatobiliari | |||
| Raro |
funzionalità epatica anormale, disturbo epatico2 |
||
| Molto raro |
epatite, itterizia, aumento degli enzimi epatici (principalmente compatibile con colestasi) |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Non comune | prurito | iperidrosi |
alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, iperidrosi |
| Raro |
eczema, eritema, eruzione cutanea |
angioedema (con esito fatale), eruzione da farmaci, eruzione cutanea tossica, orticaria |
|
| Molto raro |
angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità |
||
| Non nota | necrolisi epidermica tossica | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Comune | tumefazione delle caviglie | ||
| Non comune |
artralgia, spasmi muscolari (crampi alle gambe), mialgia |
||
| Raro |
dolore dorsale, dolore agli arti (dolore alle gambe) |
dolore tendineo (sintomi simili alla tendinite) |
|
| Patologie renali e urinarie | |||
| Non comune | compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta | disturbo della minzione, pollachiuria | |
| Raro | nicturia | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |||
| Non comune | disfunzione erettile | ginecomastia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Comune | edema periferico | ||
| Non comune |
astenia, dolore toracico, stanchezza, edema |
dolore | |
| Raro | malessere |
malattia simil-influenzale |
|
| Esami diagnostici | |||
| Non comune | enzimi epatici aumentati | creatinina ematica aumentata | peso aumentato, peso diminuito |
| Raro | acido urico ematico aumentato | creatinfosfochinasi ematica aumentata, emoglobina diminuita | |
1: l’evento può essere un risultato casuale o può essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto 2: la maggior parte dei casi di funzionalità epatica anormale/disturbo epatico registrati nell’esperienza post-marketing con telmisartan si è verificata in pazienti giapponesi. I pazienti giapponesi hanno maggiori probabilità di manifestare queste reazioni avverse.
3: dall’esperienza post-marketing con telmisartan sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale prevalentemente polmonite interstiziale e polmonite eosinofila).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V .
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Si prevede che segni e sintomi di sovradosaggio siano in linea con effetti farmacologici esagerati. Le manifestazioni attese più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono ipotensione e tachicardia; sono stati riportati anche bradicardia, capogiro, aumento della creatinina sierica ed insufficienza renale acuta.
Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock con esito fatale.
Trattamento
Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio sia di telmisartan sia di amlodipina.
I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina con innalzamento degli arti, e sali e liquidi devono essere reintegrati rapidamente. Deve essere istituita una terapia di supporto.
La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.
In alcuni casi può risultare utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento dell’amlodipina.
Telmisartan e amlodipina non vengono rimossi dall’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB) e calcioantagonisti, codice ATC: C09DB04.
Twynsta associa due sostanze antipertensive con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: un antagonista del recettore dell’angiotensina II, il telmisartan, e un calcioantagonista di tipo diidropiridinico, l’amlodipina. L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia.
Twynsta, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione arteriosa efficace e consistente nel corso delle 24 ore.
Telmisartan
Telmisartan è un antagonista specifico del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) efficace per via orale. Il telmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dell’angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente al recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l’AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi, non è atteso un potenziamento delle reazioni avverse mediate dalla bradichinina.
Nell’uomo, una dose di telmisartan da 80 mg determina un’inibizione quasi completa dell’aumento pressorio indotto dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore e resta misurabile fino a 48 ore.
L’attività antipertensiva inizia a manifestarsi gradualmente entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimane dall’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine.
L’effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa. Ciò è confermato dal fatto che il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all’80% dopo dosi da 40 e 80 mg di telmisartan negli studi clinici controllati verso placebo. C’è un’apparente tendenza verso una relazione tra la dose e il tempo di ritorno ai valori basali della pressione arteriosa sistolica. Da questo punto di vista, i dati che riguardano la pressione arteriosa diastolica non sono invece consistenti.
Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica sia diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. Il contributo dell’effetto diuretico e natriuretico del medicinale alla sua attività ipotensiva deve ancora essere definito. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di sostanze rappresentative di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).
Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori precedenti il trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza un apparente effetto rebound.
L’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due trattamenti antipertensivi.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo.
VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Amlodipina
Amlodipina è un inibitore di tipo diidropiridinico del flusso transmembrana degli ioni calcio (bloccanti dei canali lenti del calcio o calcioantagonista) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio all’interno della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici sia a quelli non-diidropiridinici. Amlodipina è relativamente selettiva per i vasi con un effetto più significativo sulle cellule della muscolatura liscia vasale che su quelle della muscolatura cardiaca.
Nei pazienti ipertesi, una singola dose giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in posizione clinostatica sia ortostatica nell’intero arco delle 24 ore. Per via della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.
In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Amlodipina non è stata associata ad effetti metabolici avversi o ad alterazioni dei lipidi plasmatici ed è idonea per il trattamento di pazienti con asma, diabete e gotta.
Uso in pazienti con insufficienza cardiaca
Studi clinici controllati di tipo emodinamico e basati sulla tolleranza all’esercizio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA hanno dimostrato che l’amlodipina non porta ad un deterioramento clinico, valutato attraverso la tolleranza all’esercizio, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e la sintomatologia clinica.
Uno studio controllato verso placebo (PRAISE), disegnato per valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe III-IV NYHA in trattamento con digossina, diuretici e ACE‑inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non aumenta il rischio di mortalità o il rischio combinato di mortalità e di morbilità nell’insufficienza cardiaca.
In uno studio di follow-up a lungo termine e controllato verso placebo (PRAISE-2) riguardante amlodipina utilizzata in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV NYHA senza sintomi clinici o riscontri oggettivi di malattia ischemica e in trattamento con dosi stabili di ACE-inibitori, digitalici e diuretici, l’amlodipina non ha esplicato alcun effetto sulla mortalità totale cardiovascolare. Nella stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un incremento dei casi di edema polmonare.
Telmisartan/amlodipina
In uno studio fattoriale, a gruppi paralleli, controllato verso placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, della durata di 8 settimane in 1.461 pazienti con ipertensione da moderata a grave (pressione diastolica media in posizione seduta ≥95 e ≤119 mmHg) il trattamento con ogni dosaggio dell’associazione di Twynsta ha determinato una riduzione significativamente maggiore della pressione sistolica e diastolica e un maggior tasso di controllo rispetto ai singoli componenti in monoterapia.
Twynsta ha mostrato nell’intervallo di dosaggio terapeutico una diminuzione dose-dipendente della pressione sistolica/diastolica di -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) e -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). La diminuzione della pressione diastolica a valori <90 mmHg è stata raggiunta rispettivamente nel 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% dei pazienti. I valori sono stati aggiustati a seconda dei valori basali e del paese.
L’effetto antipertensivo è stato raggiunto nella maggioranza dei casi entro 2 settimane dall’inizio della terapia.
In un sottogruppo di 1.050 pazienti con ipertensione da moderata a grave (PAD ≥100 mmHg) il 32,7-51,8% ha mostrato una risposta sufficiente alla monoterapia sia con telmisartan sia con amlodipina. Le variazioni medie della pressione sistolica/diastolica osservate con la terapia di associazione contenente 5 mg di amlodipina (-22,2/-17,2 mmHg con 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg con 80 mg/5 mg) sono state paragonabili o maggiori di quelle rilevate con amlodipina alla dose di 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) e associate ad un’incidenza di edema significativamente minore (1,4% con 40 mg/5 mg; 0,5% con 80 mg/5 mg; 17,6% con amlodipina 10 mg).
Misurazioni automatiche ambulatoriali della pressione arteriosa (ABPM) effettuate in un sottogruppo di 562 pazienti hanno confermato i risultati sulla diminuzione della pressione sistolica e diastolica per le 24 ore di somministrazione rilevati durante il ricovero.
In un ulteriore studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli, un totale di 1.097 pazienti con ipertensione da moderata a grave non adeguatamente controllati con amlodipina 5 mg, hanno ricevuto Twynsta (40 mg/5 mg o 80 mg/5 mg) o amlodipina in monoterapia (5 mg o 10 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, ognuna delle associazioni si è dimostrata significativamente superiore dal punto di vista statistico nella riduzione della pressione sistolica e diastolica rispetto ad entrambi i dosaggi di amlodipina in monoterapia (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg con 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg in confronto a -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg con amlodipina 5 mg e 10 mg) ed è stato raggiunto un miglior tasso di controllo della pressione diastolica in confronto alle rispettive monoterapie (56,7%, 63,8% con 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg in confronto a 42%, 56,7% con amlodipina 5 mg e 10 mg). L’incidenza di edema è stata significativamente inferiore con 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg rispetto ad amlodipina 10 mg (4,4% in confronto a 24,9%, rispettivamente).
In un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli, un totale di 947 pazienti con ipertensione da moderata a grave non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, hanno ricevuto Twynsta (40 mg/10 mg o 80 mg/10 mg) o amlodipina in monoterapia (10 mg). Dopo 8 settimane di trattamento, ognuna delle associazioni si è dimostrata significativamente superiore dal punto di vista statistico nella riduzione della pressione sistolica e diastolica rispetto ad amlodipina in monoterapia (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg in confronto a -7,4/-6,5 mmHg con amlodipina 10 mg) ed è stato raggiunto un miglior tasso di controllo della pressione diastolica in confronto alla monoterapia (63,7%, 66,5% con 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg in confronto a 51,1% con amlodipina 10 mg).
In due corrispondenti studi clinici di follow-up in aperto, a lungo termine, effettuati per oltre 6 mesi, l’effetto di Twynsta si è mantenuto per l’intero periodo dello studio. Inoltre, è risultato che alcuni pazienti non adeguatamente controllati con Twynsta 40 mg/10 mg hanno avuto un’ulteriore riduzione della pressione con l’aumento del dosaggio a Twynsta 80 mg/10 mg.
L’incidenza globale delle reazioni avverse con Twynsta nel programma di sperimentazione clinica è stata bassa e soltanto il 12,7% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse. Le più comuni reazioni avverse sono state edema periferico e capogiro, vedere anche paragrafo 4.8. Le reazioni avverse riportate sono risultate in accordo con quelle previste dai profili di sicurezza dei componenti telmisartan e amlodipina. Non è stata osservata alcuna reazione avversa nuova o più grave. Gli eventi correlati ad edema (edema periferico, edema generalizzato ed edema) sono stati costantemente minori nei pazienti che avevano ricevuto Twynsta in confronto ai pazienti che avevano ricevuto 10 mg di amlodipina. Nello studio clinico con disegno fattoriale le incidenze di edema sono state pari a 1,3% con Twynsta 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg, del 8,8% con Twynsta 40 mg/10 mg e 80 mg/10 mg e del 18,4% con amlodipina 10 mg. In pazienti non controllati con 5 mg di amlodipina le incidenze di edema sono state del 4,4% con 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg e del 24,9% con amlodipina 10 mg.
L’effetto antipertensivo di Twynsta si è dimostrato simile indipendentemente dall’età e dal sesso e nei pazienti diabetici e non diabetici.
Oltre ai pazienti ipertesi, Twynsta non è stato studiato in alcuna popolazione di pazienti. Telmisartan è stato studiato in un ampio studio di outcome in 25.620 pazienti ad elevato rischio cardiovascolare (ONTARGET). Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e coronaropatie angiograficamente documentate.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Twynsta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica dell’associazione a dose fissa
La velocità e l’entità dell’assorbimento di Twynsta sono equivalenti alla biodisponibilità di telmisartan e amlodipina quando somministrati in compresse separate.
Assorbimento
L’assorbimento di telmisartan è rapido, sebbene la frazione assorbita sia variabile. La biodisponibilità assoluta del telmisartan è mediamente del 50% circa. Quando telmisartan viene assunto con il cibo, la riduzione dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC0-∞) di telmisartan varia tra il 6% circa (dose da 40 mg) e il 19% circa (dose da 160 mg). Dopo 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno sia che venga assunto con del cibo.
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita, con picco di concentrazione plasmatica tra le 6 e le 12 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo.
Distribuzione
Il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (>99,5%), in particolare all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 500 litri.
Il volume di distribuzione di amlodipina è di circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che nei pazienti ipertesi circa il 97,5% dell’amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione al glucuronide della sostanza originaria. Non è stata dimostrata un’attività farmacologica per il coniugato.
L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi. Eliminazione Telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un’emivita terminale di
eliminazione >20 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e, in misura minore, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC), aumentano in misura non proporzionale alla dose. Quando il telmisartan viene assunto alle dosi consigliate non si evidenzia un accumulo rilevante dal punto di vista clinico. Le concentrazioni plasmatiche sono superiori nella donna rispetto all’uomo, ma ciò non influisce in modo rilevante sull’efficacia.
In seguito alla somministrazione orale (ed endovenosa), il telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci, principalmente in forma immodificata. L’escrezione urinaria cumulativa è <1% della dose. La clearance plasmatica totale (Cltot) è elevata (circa 1.000 ml/min) se confrontata al flusso ematico epatico (circa 1.500 ml/min).
L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita terminale di eliminazione da 30 a 50 ore circa compatibile con un’unica somministrazione giornaliera. Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua. Il dieci per cento dell’amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina.
Linearità/Non linearità
Non si ritiene che la lieve riduzione dell’AUC per telmisartan causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Non c’è una relazione lineare tra dosi e livelli plasmatici. La Cmax e, in misura minore, l’AUC aumentano in modo non proporzionale a dosi superiori a 40 mg.
Amlodipina presenta una farmacocinetica lineare. Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
Sesso
Sono state osservate differenze di concentrazioni plasmatiche tra i sessi: nelle donne Cmax e AUC erano rispettivamente 3 e 2 volte superiori rispetto agli uomini.
Anziani
La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti giovani rispetto ai pazienti anziani. Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire determinando un aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e grave è stato osservato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di telmisartan. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. Nei pazienti affetti da insufficienza renale il telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi. Nei pazienti con compromissione renale l’emivita di eliminazione non varia. La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione renale.
Compromissione epatica
Negli studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta di telmisartan fino a quasi il 100%. Nei pazienti con compromissione epatica l’emivita di eliminazione di telmisartan non varia. I pazienti con insufficienza epatica presentano una ridotta clearance di amlodipina con un risultante aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Poiché i profili di tossicità non-clinica di telmisartan e amlodipina non sono sovrapponibili, non era attesa nessuna esacerbazione della tossicità per l’associazione. Questo è stato confermato in uno studio di tossicologia subcronica (di 13 settimane) nei ratti, nel quale sono stati testati i livelli di dose da 3,2/0,8, 10/2,5 e 40/10 mg/kg di telmisartan e amlodipina.
I dati preclinici disponibili relativi ai componenti dell’associazione a dose fissa sono riportati qui di seguito.
Telmisartan
Negli studi preclinici di sicurezza, dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a quella dell’intervallo di dosi da impiegarsi nella terapia clinica hanno causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia) come anche un aumento del potassio sierico in animali normotesi. Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Nel ratto e nel cane sono state osservate inoltre lesioni della mucosa gastrica (erosioni, ulcere o infiammazioni). Questi effetti indesiderati farmacologicamente mediati, come evidenziato dagli studi preclinici sia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, si possono prevenire somministrando supplementi salini orali. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali alterazioni, anch’esse un effetto di tutta la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, non sembrano avere significato clinico.
Non è stata osservata una chiara evidenza di un effetto teratogeno, tuttavia a dosi tossiche di telmisartan sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale della prole, quali minore peso corporeo e apertura ritardata degli occhi.
Non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesi né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.
Amlodipina
Tossicologia della riproduzione
Studi di riproduzione condotti in ratti e topi hanno evidenziato ritardo nella data del parto, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza della prole a dosi superiori di circa 50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg.
Compromissione della fertilità
Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina maleato per via orale (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) con dosi fino a 10 mg di amlodipina/kg/die (circa 8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg/die su base mg/m2).
In uno altro studio sui ratti in cui i maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a una dose paragonabile a quella somministrata nell’uomo (espressa in mg/kg), sono emerse riduzioni dell’ormone follicolo-stimolante e del testosterone nel plasma, cosi come una riduzione della densità spermatica e del numero di spermatidi maturi e di cellule del Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli posologici giornalieri pari a 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i topi simile e per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2) era prossima alla dose massima tollerata dai topi ma non dai ratti.
Studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti correlati al medicinale né a livello genico né a livello cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Silice colloidale anidra Blu brillante FCF (E133) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido giallo (E172) Magnesio stearato Amido di mais Meglumina Cellulosa microcristallina Povidone K25 Amido pregelatinizzato (preparato da amido di mais) Sodio idrossido Sorbitolo (E420)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Estrarre le compresse dal blister solo immediatamente prima dell’assunzione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC/Al) in scatole contenenti 14, 28, 56, 98 compresse o blister divisibili per dose unitaria di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC/Al) in scatole contenenti 30 x 1, 90 x 1 compresse e confezioni multiple contenenti 360 (4 confezioni da 90 x 1) compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/10/648/001 (14 compresse) EU/1/10/648/002 (28 compresse) EU/1/10/648/003 (30 x 1 compresse) EU/1/10/648/004 (56 compresse) EU/1/10/648/005 (90 x 1 compresse) EU/1/10/648/006 (98 compresse) EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) compresse)
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 07 ottobre 2010 Data del rinnovo più recente: 20 agosto 2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/01/2023