Ultrizor 10 Cps 10 mg 10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ultrizor 10 Cps 10 mg 10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Ultrizor 10 Cps 10 mg 10 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Ultrizor 10 mg/10 mg capsule rigide Ultrizor 20 mg/10 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ultrizor 10 mg/10 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (integrata con lo zinco) e 10 mg di ezetimibe.

Ultrizor 20 mg/10 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (integrata con lo zinco) e 10 mg di ezetimibe Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule, rigide.

Ultrizor 10 mg/10 mg capsule rigide: non contrassegnate a chiusura automatica del tipo Coni Snap, taglia 0, capsule rigide in gelatina con cappuccio e corpo in giallo riempito con due pastiglie. La lunghezza della capsula è di circa 21.7 mm (± 0.5 mm).

Ultrizor 20 mg/10 mg capsule rigide: non contrassegnate a chiusura automatica del tipo Coni Snap, taglia 0, capsule rigide in gelatina con cappuccio in caramello e corpo in giallo riempito con due pastiglie. La lunghezza della capsula è di circa 21.7 mm (± 0.5 mm).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ultrizor è indicato come aggiunta alla dieta per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, in pazienti adulti

non adeguatamente controllati con sola rosuvastatina; oppure

come sostituzione terapeutica in pazienti adeguatamente controllati, con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati.

Ultrizor contiene rosuvastatina ed ezetimibe. Rosuvastatina è indicata per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti in cui si stima un rischio elevato di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla correzione degli altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1). Non è stato dimostrato un effetto benefico di ezetimibe sulla morbidità e sulla mortalità cardiovascolare.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il paziente deve seguire un’appropriata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Ultrizor.

La terapia di combinazione deve essere avviata solo dopo avere impostato il dosaggio corretto di rosuvastatina o di entrambi i monocomponenti.

Il trattamento deve essere personalizzato in funzione dei livelli lipidici che si desidera raggiungere, dell’obiettivo terapeutico raccomandato e della risposta del paziente. Nel selezionare la dose occorre inoltre tenere in considerazione il rischio potenziale di reazioni avverse (vedere sotto).

Un aggiustamento della dose può essere effettuato dopo 4 settimane di terapia, laddove necessario.

La dose giornaliera raccomandata è di una capsula al giorno, a stomaco vuoto o pieno. Ultrizor non è adatto per terapie di prima linea.

Ultrizor 10 mg/10 mg and 20 mg/10 mg capsule rigide non è indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina.

Ultrizor deve essere preso almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.

Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ultrizor nei soggetti di età inferiore di 18 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Uso negli Anziani

Nei pazienti sopra i 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per una terapia di prima linea. La terapia di combinazione deve essere avviata solo dopo avere impostato il dosaggio corretto di rosuvastatina o di entrambi i monocomponenti.

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Non risulta necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con una lieve o una moderata compromissione renale.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una lieve o moderata compromissione renale (clearance della creatina 60 ml/min). La combinazione a dosaggio fisso non è adatta per una terapia di prima linea. La terapia di combinazione deve essere avviata solo dopo avere impostato il dosaggio corretto di rosuvastatina o di entrambi i monocomponenti.

L’uso di rosuvastatina in pazienti con grave compromissione renale è controindicato in qualunque dose (vedere paragrafì 4.3 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ultrizor non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh superiore a 9), (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Ultrizor è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere paragrafo 4.3).

Etnia Un’incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. L’associazione a dosaggio fisso non è adatta per la terapia di prima linea. La terapia di combinazione deve essere avviata solo dopo avere impostato il dosaggio corretto di rosuvastatina o di entrambi i monocomponenti.

Polimorfismi genetici

Sono note tipologie specifiche di polimorfismo genetico che possono portare a un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che portano questo polimorfismo è raccomandata una dose di Ultrizor più bassa.

Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia

La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dosaggio fisso non è adatta per una terapia di prima linea. La terapia di combinazione deve essere avviata solo dopo avere impostato il dosaggio corretto di rosuvastatina o di entrambi i monocomponenti.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la Rabdomiolisi) aumenta quando Ultrizor è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa dell’interazione con le proteine trasportatrici (per esempio la ciclosporina e certi inibitori proteici, incluso le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove è possibile, devono essere considerate terapie alternative , e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Ultrizor. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ultrizor sia inevitabile, devono essere attentamente considerati i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l’aggiustamento delle dosi di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione Per uso orale

Ultrizor deve essere assunto una volta al giorno allo stesso orario a stomaco pieno o vuoto. La capsula deve essere inghiottita intera con un bicchiere d’acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ultrizor è controindicato:

Nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina , ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

In pazienti con malattie epatiche attive, tra cui inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi

sieriche e ogni altro picco di transaminasi sieriche che ecceda di tre volte il limite superiore della norma (ULN).

Durante la gravidanza o l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano le misure

contraccettive appropriate.

In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatina 30 ml/min).

In pazienti affetti da miopatia

in pazienti che assumono ciclosporina. (Vedere paragrafì 4.4, 4.5 and 5.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti muscolo scheletrici

Sono stati segnalati effetti indesiderati muscolo scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina con tutte le dosi, e in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l’utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare rischio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, ezetimibe, statina e da qualunque agente conosciuto per essere associato con alti rischi di rabdomiolisi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8).

Effetti epatici

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In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3x il limite superiore della norma [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test per le funzioni epatiche 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Ultrizor.

Ultrizor non è raccomandato nei pazienti con moderata o grave insufficienza epatica in quanto gli effetti dell’aumento dell’esposizione alla ezetimibe non sono noti (vedere paragrafo 5.2).

Effetti renali

La proteinuria, rilevata da test con strisce reattive (dipstick) e per lo più tubulare in origine, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, dove in molti casi appare transiente o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittive di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8).

Misurazioni della Creatina Chinasi

La Creatina Chinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una valida alternativa che spieghi il suo aumento, poiché questo potrebbero portare confusione nell’interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significantemente alti fin dall’inizio (5xULN), deve essere eseguito un test di conferma in 5-7 giorni. Se il test conferma un valore iniziale di CK5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Ultrizor, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed allarabdomiolisi. Questi fattori includono:

compromissione renale

ipotiroidismo

storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

precedente storia di tossicità muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o fibrati

abuso di alcol

età superiore ai 70 anni

situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli del plasma (vedere paragrafo 5.2)

uso concomitante di fibrati

In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati fin dall’inizio (5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono immediatamente riportare qualsiasi dolere muscolare inspiegato, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere e febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK e la

terapia deve essere interrotta se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati (5xULN) o i sintomi muscolari fossero acuti e causassero disagio giornaliero (anche se i livelli di CK fossero  5xULN). Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è garantito.

Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina. IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da elevati livelli sieri di creatina chinasi, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento della statina. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo scheletrici in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell’incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell’acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Ultrizor con gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici attraverso l’uso combinato di Ultrizor con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni.

Non è raccomandata l’associazione di rosuvastatina e acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni casi con esito fatale) in pazienti che ricevevano questa associazione (vedere Paragrafo 4.5).

Ultrizor non deve essere utilizzato nei pazienti con unacondizioneacuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di una disfunzione renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio setticimia, ipotensione, interventi chirurgici rilevanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate).

Etnia

Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell’esposizione di soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Inibitori della proteasi

Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir. E’ necessario considerare i benefici di un abbassamento dei lipidi tramite l’uso di Ultrizor nei pazienti affetti da HIV che ricevono inibitori di proteasi, e il potenziale aumento delle concetrazioni plasmatiche della rosuvastatina all’inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori di proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori di proteasi non è raccomandato a meno che la dose di Ultrizor non sia aggiustata (vedere pargarfì 4.2 e 4.5).

Malattia Polmonare Interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali con alcune statine, specialmente durante terapie polmonari a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche presentate possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete Mellito

Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaci aumentano il glucosio nel sangue, e in alcuni pazienti ad alto rischio di possibile diabete potrebbero produrre un livello di iperglicemia che richiedono un trattamento clinico appropriato. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione nel rischio vascolare con la statina, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per fermare il trattamento delle statine. I pazienti a rischio (Glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e

biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata di 2.8% per la rosuvastatina e 2.3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/L.

Fibrati

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state ancora stabilite. Se si sospetta un caso si colelitiasi nei pazienti che assumono Ultrizor e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla cistifellea e l’interruzione della terapia (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Anticoagulanti

Se Ultrizor è aggiunto a warfarin, un’altra cumarina anticoagulante, o fluindione, l’Indice Internazionale Normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5. Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ultrizor nei soggetti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, perciò il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Malattie Epatiche e Alcol

Ultrizor deve essere usato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno precedenti esperienze di malattie epatiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Controindicazioni

Ciclosporina : Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

La co-somministrazione di Ultrizor con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina > a 50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con insufficienza renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un’esposizione 12 volte maggiore dell’ ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% aincremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.

Combinazioni non raccomandate

Inibitori di Proteasi : Sebbene l’effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’ aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento del dosaggio,se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata è possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni.

Inibitori dei trasportatori proteici La rosuvastatina è un substrato per alcune pproteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Ultrizor con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nelle concentrazione plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti : L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). In base ai dati derivati da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche.

Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali di 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono produrre miopatia quando presi singolarmente.

Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere pargrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un aumento moderato della concentrazione totale di ezetimibe (di circa 1.5 e 1.7 volte rispettivamente). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l’ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Altre Interazioni

Antiacido : La cosomministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

La co somministrazione con un antiacido induce una diminuizione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuizione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Eritromicina : L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell’AUC0-t e del 30% nella Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’incremento nella motilità intestinale dovuto all’eritromicina.

Enzimi Citocromo P450 : I risultati di studi in vitro in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni fra farmaci che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Studi preclinici hanno mostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l’ezetimibe e farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o l’ N- acetiltrasferasi.

Antagonisti della Vitamina K Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento nell’ International Normalised Ratio (INR). L’interruzione del trattamentoo la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione nell’ INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell’ INR.

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina durante uno studio condotto su 12 individui sani maschi.Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento dell’ International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui è stata somministrata l’ezetimibe in aggiunta al warfarin e al fluindione. Se Ultrizor viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l’INR (vedere paragrafo 4.4).

Contraccettivi Orali/ Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) : L’uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’ AUC dell’ etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata.

In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Colestiramina : La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) dell’ ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Statine : Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stata somministrata in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Altri Medicinali : In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

In studi clinici di interazione l’ezetemibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la co-somministrazione. La cimetidina somministrata con l’ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe.

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella riportata qui sotto): Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l’ esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell’esposizione alla rosuvastatin (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

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Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) dastudi clinici pubblicati

Regime di dosaggio del medicinale interagente Regime di dosaggio della rosuvastatina Modifica nell’ AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 gioni 10 mg, singola dose 3,1 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2,1 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose 1,9 volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni 10 mg, singola dose 1,6 volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5 volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, singola dose 1,4 volte ↑
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4 volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, singola dose 1,4 volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, singola dose
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, singola dose
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, singola dose
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, singola dose
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, singola dose 28% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, singola dose 47% ↓

* Dati forniti come variazione di X volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola.

I dati forniti con una variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola.

L’incremento è indicato con il simbolo “↑”, nessun cambiamento con il simbolo ↔”, mentre la diminuzione con il simbolo “↓”.

** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra i rapporti più significativi.

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento del dosaggio se necessario devono essere condotti con i monocomponenti e dopo aver impostato la dose opportuna è possibile il passaggio all’ associazione fissa della concentrazione appropriata.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Ultrizor è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare le opportune misure contraccettive.

Gravidanza

Rosuvastatina:

Dato che il colesterolo e altri prodotti della sua biosintesi sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale che deriva dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un’evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con Ultrizor, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Ezetimibe:

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.

Studi condotti su animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, la nascita e lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo5.3).

Allattamento

Rosuvastatina:

La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati sull’escrezione della rosuvastatina nel latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe:

Studi sui ratti rivelano che l’ezetimibe è escreta nel latte. Non è noto se questo avvenga anche nel lattematerno.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sugli effetti dell’ ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità in maschi e femmini di ratto (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Ultrizor non ha effetti, o ha effetti trascurabili sulla capacitàdi guidare veicoli e usare macchinari. Non è stato condotto alcuno studio al fine di vautare l’effetto della rosuvastina e/o dell’ezetemibe sulla capacità di guidare e usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o quando si usano macchinari bisogna tenere presente che potrebbe verificarsi uno stato di vertigini durante il trattamento.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati.

Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile.

Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2).

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: Comune (≥ 1/100 < 1/10); Non Comune (≥ 1/1,000 < 1/100); Raro (≥ 1/10,000 < 1/1,000); Molto Raro (< 1/10,000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Comune Non Comune Raro Molto Raro Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia² trombocitopenia5
Disturbi del sistema immunitario reazioni di Ipersensibilità, inclusa angioedema² ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema)5
Patologie endocrine diabete mellito,1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione diminuzione dell’appetito³
Disturbi psichiatrici depressione2,5
Patologie del sistema nervoso cefalea2,4, capogiro² parestesia4 polineuropatia², perdita di memoria² neuropatia periferica² disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi)² capogiro5; parestesia5
Patologie vascolari vampata di calore³; ipertensione³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse³ tosse², dispnea2,5
Patologie gastrointestinali costipazione², nausea², dolore addominale diarrea³; flatulenza³ dispepsia³; malattia da reflusso gastroesofageo³; nausea³ secchezza delle fauci4; gastrite4 pancreatite² diarrea² pancreatite5; costipazione5
Patologie epatobiliari aumento delle transaminasi epatiche² ittero², epatite² epatite5, colelitiasi5, colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito2,4, eruzione cutanea2,4, orticaria2,4 sindrome di Stevens-Johnson² eritema multiforme5
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia2,4 artralgia³; spasmi muscolari³; dolore al collo³ mal di schiena4; debolezza muscolare4; dolore alle estremità4 miopatia (inclusa la miosite)², rabdomiolisi² artralgia² miopatia necrotizzante immunomediata², disturbi tendinei, a volte complicati da rottura², artralgia5, mialgia5; miopatia/rabdomiolisi5(vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie ematuria²
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella ginecomastia²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia² affaticamento³ dolore toracico³, dolore³ astenia4; edema periferico4 edema² astenia5
Esami diagnostici incremento della ALT e/o della AST4 incremento della ALT e/o della AST³; incremento della CPK ematica³; Incremento della gammaglutamiltransferasi³; test di funzionalità epatica anomala³

¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m², aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina.

² Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing.

³ Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159).

4Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361).

5Reazioni avverse dell’ezetimibe addizionali, riportate nell’esperienza post- marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono note e non possono essere stimate.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio.

Effetti Renali : la proteinuria, individuata mediante test a striscie reattive, per lo più in origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati

con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a

+, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell’esperienza post-

marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo.

L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa.

Effetti muscolo-scheletrici : gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi risultano lievi, asintomatici e transienti. Se i livelli di CK sono elevati (5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti Epatici : Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto rosuvastatina; la maggior parte dei casi appare lieve, sintomatica e transiente.

Le seguenti reazioni avverse sono stati riportati con alcune statine:

Disfunzioni sessuali

Casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi e eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina.

Valori di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0.5% e 0.3% rispettivamente).

Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’ 1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato con una statina e dello 0.4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0.2%) a cui è stato somministrato solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0.1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0.1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0.4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all’ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ultrizor nei soggetti al sotto dei 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1).

Rosuvastatinain uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiori frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Ezetimibe: durante uno studio condotto su pazienti adolescenti (da 10 a

17anni) con ipercolesterolemia familiare etero zigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’ aumento del CPK (≥ 10X ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questo studio non è adatto per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco.

Segnalazioni delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Non esistono dati pubblicati relativi alsovradosaggio di rosuvastatina.

Non esiste uno specifico trattamento in caso di sovradosaggio con rosuvastatina.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5,000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3,000 mg/kg nei cani.

Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio, molti dei quali sono stati associati ad effetti indesiderati. Questi, comunque, non sono risultati gravi.

In caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate misure sintomatiche o di supporto, e le funzioni epatiche e i livelli di CK accuratamente monitorati. È poco probabile che l’emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi; Codice ATC: C10BA06

Rosuvastatina

Meccanismo d’azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante della velocità di conversione da 3-idrossi-3- metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d’azione primario della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero dei recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, incrementando lacaptazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale delle particelle VLDL e LDL.

Effetti farmaco-dinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi, e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre diminuisce anche la ApoB, il colesterolo non HDL, il colesterolo VLDL, i trigliceridi VLDL e aumenta la ApoA-I (vedere la Tabella 1). La rosuvastatina diminuisce inoltre il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, il rapporto colesterolo non HDL/colesterolo HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Relazione dose/risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipo IIa e IIb)

(Variazione della media percentuale aggiustata rispetto ai valori iniziali)

Dose N C-LDL C-Totale C-HDL TG CnonHDL ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Un effetto terapeutico viene riscontrato nell’arco di una settimana dall’inizio del trattamento, ed esso raggiunge il 90% della sua risposta massima in due settimane. Il valore massimo è generalmente raggiunto in 4 settimane, dopo le quali la risposta si mantiene costante.

Ezetimibe

L’ezetimibe è una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L’ezetimibe è attivo a livello orale e ha un meccanismo di azione che differisce da quello di altri farmaci che riducono il colesterolo (per esempio le statine, i sequestranti di acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.

L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una riduzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, in congiunzione, questi due distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico della durata di 2 settimane in 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o di vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello di colesterolo totale e colesterolo LDL e inversamente al livello di colesterolo HDL. L’effetto benefico dell’ezetimibe sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stato ancora dimostrato.

Co-somministrazione di rosuvastatina e ezetimibe

Efficacia Clinica

Uno studio clinico randomizzato di sei settimane, in doppio cieco e a gruppi paralleli, ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’ezetimibe (10mg) in concomitanza ad una terapia stabile di rosuvastatina contro un aumento graduale di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n=440). Dati aggregati hanno dimostrato che l’ezetimibe somministrata in aggiunta a 5 mg o 10 mg di rosuvastatina riduce il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, raddoppiare la dose di rosuvastatina a 10 o 20 mg riduce il colesterolo LDL del 5,7% (con la differenza tra gruppi del 15,2%, p <0,001). Individualmente, l’ezetimibe, in aggiunta a 5 mg di rosuvastatina, ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 10 mg di rosuvastatina (12,3% di differenza, p <0,001), e l’ezetimibe, in aggiunta a10 mg di rosuvastatina, ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 20 mg di rosuvastatina (differenza del 17,5%, p <0,001).

E’ stato condotto uno studio randomizzato di 6 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di 40 mg di rosuvastatina da sola o in combinazione con 10 mg di ezetimibe in pazienti ad alto rischio di cardiopatie coronariche (n=469). Un numero significativamente più alto di pazienti trattati con rosuvastatina/ezetimibe, ha raggiunto i livelli di colesterolo LDL fissati dal programma ATP III rispetto alla sola rosuvastatina (<100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p <0,001). 40 mg di rosuvastatina sono risultati efficaci nel migliorare il profilo lipidico aterogenico in questa popolazione ad alto rischio.

Uno studio in aperto randomizzato, della durata di 12 settimane, ha analizzato il livello di riduzione delle LDL in ciascun braccio di trattamento (rosuvastatina 10 mg più ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80/ezetimibe 10 mg). La riduzione dai livelli iniziali è stata del 59,7% con le combinazioni di rosuvastatina a bassa dose, significativamente superiore rispetto alle combinazioni a basse dosi di simvastatina, 55,2% (p<0,05). Il trattamento con la combinazione di rosuvastatina ad alta dose ha ridotto il livello di colesterolo LDL del 63,5% rispetto alla riduzione del 57,4% con la combinazione di simvastatina ad alta dose (p<0,001).

Popolazione pediatrica

L’agenzia europea per i medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ultrizor in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica in caso di trattamento di elevati livelli di colesterolo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Terapia con combinazione di rosuvastatina e ezetimibe

L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un incremento pari a

1.2 volte dell’AUC della rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici. Un’interazione farmacodinamica, in termini di reazioni avverse, tra rosuvastatina e ezetimibe non può essere esclusa.

Rosuvastatina

Assorbimento: La massima concentrazione di rosuvastatina plasmatica è raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa 20%.

Distribuzione: la rosuvastatina è assorbita ampiamente dal fegato, che è il sito primario della sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto l’albumina.

Biotrasformazione: la rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). Studi metabolici in vitro che usano epatociti umani indicano che la rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo P450. CYP2C9 è il principale isoenzima coinvolto, insieme a 2C19, 3A4 e 2D6 in misura minore. I principali metaboliti identificati sono l’N desmetil e il lattone . Il metabolita N desmetil è per circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre il lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta più del 90% dell’attività degli inibitori della HMG-CoA reduttasi circolanti .

Eliminazione: circa il 90% della dose di rosuvastatina viene elimitata immutata tramite le feci (che consiste in sostanza farmacologicamente attiva assorbita e non assorbita) e la parte rimanente è eliminata tramite le urine. Circa il 5% è eliminata nelle urine in forma immutata. L’emivita di eliminazione del plasma è di circa 19 ore. L’emivita di eliminazione non aumenta a dosi più alte. La media geometrica dell’eliminazione plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21.7%).

Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’assorbimento epatico di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è molto importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità:

l’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione al dosaggio. Non ci sono variazioni nei parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di dosi giornaliere multiple.

Popolazioni Speciali

Età e Sesso:

non è stato riscontrato un effetto clinicamente rilevante sull’età e il sesso nella farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica del farmaco nei bambini e negli

adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella dei volontari adulti (vedere “Popolazìone Pedìatrìca” quì dì seguìto).

Etnia

: studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dell’AUC mediano e nella Cmax in soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, fippilini,vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici; soggetti asiatici e indiani mostrano un aumento di circa 1.3 volte dell’AUC mediano e nella Cmax.

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione non rivela nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra gruppi caucasici e popolazione di colore.

Insufficienza Renale

: in uno studio su soggetti con un grado variabile di compromissione renale, una disfunzione da lieve a moderata non ha avuto influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolite N-dismetil. Soggetti con insufficienza grave (CrCl 30 ml/min) hanno mostrato un incremento pari a 3 volte nella concentrazione plasmatica e pari a 9 volte nella concentrazione del metabolita N-demetilato rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della rosuvastatina, nei soggetti che subiscono emodialisi, sono risultate del 50% più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza Epatica:

in uno studio su soggetti con grado variabile di disfunzione epatica non c’è evidenza di aumento nell’esposizione alla rosuvastatina in pazienti con punteggi Child-Pugh pari a 7 o minore di 7. In ogni caso, due soggetti con punteggi Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un incremento nell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto a soggetti con punteggi minori.

Non vi sono dati su soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico:

la disposizione degli inibitori delle HMG-CoA reduttasi, tra cui la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con i polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) c’è un rischio nell’incremento dell’esposizione della rosuvastatina.

Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una più alta esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che presentano questo tipo di polimorfismo si raccomanda una dose giornaliera più bassa di Ultrizor.

Popolazione Pediatrica:

i parametri farmacocinetici della rosuvastatina in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote con età compresa tra i 10 e i 17 anni non sono stati completamente caratterizzati. Uno studio farmacocinetico di piccole dimensioni con rosuvastatina (somministrata in compresse) in 18 pazienti pediatrici ha mostrato che l’esposizione in questi soggetti appare paragonabile a quella dei pazienti adulti. Inoltre, i risultati indicano che non è prevista un’ampia deviazione dalla proporzionalità del dosaggio.

Ezetimibe

Assorbimento: dopo somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbita e ampiamente coniugata con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La media delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) è raggiunta nell’arco di 1 o 2 ore con la combinazione ezetimibe-glucuronide e in 4-12 ore con l’ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è virtualmente insolubile in una soluzione acquosa adatta all’iniezione.

Una concomitante somministrazione di cibo (cibi grassi o senza grassi) non ha effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe. L’zetimibe può essere somministrata a stomaco vuoto o pieno.

Distribuzione:l’ezetimibe è legata per il 99.7% alle proteine plasmatiche, mentre l’ezetimibe-glucuronide è legata in un intervallo che va dall’88 al 92%.

Biotrasformazione:

l’ezetimibe viene metabolizzata principalmente nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione glucuronide (una reazione di fase II) con conseguente escrezione biliare. Un metabolismo

ossidativo minimo (una reazione di fase I) è stato riscontrato in tutte le specie valutate. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati individuati nel plasma e costituiscono rispettivamente dal 10 al 20% e dall’80 al 90% del farmaco totale nel plasma. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma con l’evidenza di un significativo riciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe e ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione: subito dopo la somministrazione orale di ezetimibe 14C (20 mg) su soggetti umani, il farmaco totale è risultato essere responsabile di circa il 93% della radioattività nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non ci sono livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

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Popolazioni Speciali

Età e Sesso:

le concentrazioni plasmatiche per l’ezetimibe totale sono di circa 2 volte più elevate negli anziani (età ≥ 65 anni), rispetto ai giovani (tra i 18 e i 45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra gli anziani e i giovani trattati con l’ezetimibe. Pertanto, nessun adattamento nel dosaggio è necessario nei soggetti anziani. Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono pargaonabili tra gli uomini e le donne trattati con ezetimibe. Perciò, anche in base al sesso, non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza Renale:

dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe nei pazienti con malattie renali gravi (n=8; media CrCl ≤30 ml/min/1.73m2), l’ AUC media dell’ezetimibe totale è aumentata di circa 1.5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Nessun adattamento nel dosaggio è necessario per pazienti con compromissione renale. Un particolare paziente in questo studio (in fase post-trapianto renale e a cui venivano somministrati più farmaci, tra cui la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale 12 volte maggiore.

Insufficienza Epatica:

dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1.7 volte nei pazienti affetti da lieve insufficienza epatica (punteggio Child Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio della durata di14 giorni a dose multiple (10 mg il giorno) in pazienti con moderata insufficienza epatica (punteggio Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte nel Giorno 1 e nel Giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nessun adattamento nel dosaggio è necessario per i pazienti con lieve insufficienza epatica. Ultrizor non è raccomandato nei soggetti con moderata o grave insufficienza epatica (punteggio Child Pugh maggiore di 9), in quanto non sono noti gli effetti derivanti dall’aumento dell’esposizione all’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione Pediatrica:

l’assorbimento e il metabolismo dell’ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (tra 10 e 18 anni) e negli adulti. In base all’ezetimibe totale, non vengono riscontrate differenze farmacocinetiche tra gli adolescenti e gli adulti. I dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica con meno di 10 anni non sono disponibili. L’esperienza clinica nei pazienti pediatrici e negli adolescenti include soggetti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoHF), ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeHF) o sitosterolemia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di co-somministrazione con ezetimibe e con statine, gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più marcati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con le statine da sole. Questo è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co-somministrazione. Nessuna di queste interazioni è stata riscontrata negli studi clinici. Le miopatie sono state riscontrate nei ratti dopo l’esposizione a dosi diverse volte maggiori rispetto alle dosi terapeutiche umane (circa 20 volte i livelli dell’AUC per le statine e dai 500 alle 2000 volte i livelli dell’AUC per i metaboliti attivi).

In una serie di analisi in vivo e in vitro l’ezetimibe, somministrata da sola o con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test sulla cancerogenicità dell’ ezetimibe sono stati negativi. La co- somministrazione di ezetimibe e statine non è teratogena nei ratti. Nei conigli in stato di gravidanza sono state riscontrate un piccolo numero di deformazioni scheletriche (torace e vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).

Rosuvastatina: dati preclinici non rivelano un particolare pericolo per l’uomo in base agli studi di sicurezza farmacologica e il potenziale genotossico e carcinogenico. Studi specifici sugli effetti di hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non sono state osservate negli studi clinici, ma riscontrati negli studi su animali con livelli di esposizione simili a quelli clinici, come indicato di seguito: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute all’azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e in misura minore con effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani con dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è evidente nei ratti, con una ridotta dimensione delle cucciolate, mentre il peso delle cucciolate e la sopravvivenza della prole è stata riscontrata con dosi tossiche per le madri, ove esposizioni sistemiche sono state di diverse volte superiori rispetto al livello di esposizione terapeutico.

Ezetimibe: gli studi su animali rispetto alla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati con ezetimibe (≥0.03 mg/kg/giorno) per 4 settimane la concentrazione del colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore che varia da 2.5 a 3.5. Tuttavia, in uno studio di un anno in cani a cui sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non sono stati osservati aumenti nell’incidenza della colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. Non è noto il valore di questi dati negli uomini. Un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

L’ezetimibe non ha effetti sulla fertilità nei maschi e nelle femmine dei ratti, nè appare essere teratogeno nei ratti e nei conigli, e non sembra avere effetti sullo sviluppo pre-natale o postnatale. L’ezetimibe supera le barriere della placenta nei ratti in stato di gravidanza e nei conigli a cui si somministrano dosi di

1,000 mg/kg/giorno. La co-somministrazione di ezetimibe con lovastatina risulta avere effetti embrioletali.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo:

Cellulosa Microcristallina Silicata (Cellulosa microcristallina (E460) e silice colloidale anidra (E551)) Silice Colloidale Anidra (E551)

Magnesio Stearato (E572) Povidone (E1201) Croscarmellosa Sodica (E468) Cellulosa Microcristallina (E460) Mannitolo (E421)

Sodio Laurilsolfato (E514)

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E463)

Involucro della capsula

Ultrizor 10mg/10mg capsule rigide

Cappuccio e corpo: Ossido di Ferro Giallo (E172), Diossido di Titanio (E171), Gelatina

Ultrizor 20mg/10mg capsule rigide

Cappuccio: Ossido di Ferro Rosso (E172), Diossido di Titanio (E171), Ossido di Ferro Giallo (E172), Gelatina

Corpo: Ossido di Ferro Giallo (E172), Diossido di Titanio (E171) Gelatina

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

Pubblicita'

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore ai 30

°
C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni da 7, 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 capsule rigide in blister freddo (OPA/AL/PVC // Al ). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Ungheria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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CAPSULE RIGIDE" 10 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496025 – "10MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496037 – "10MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496049 – "10MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 56 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496052 – "10MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496064 – "10MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 84 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496076 – "10MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496088 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 10 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496090 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496102 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496114 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 56 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496126 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496138 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 84 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043496140 – "20MG/10MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 18 febbraio 2015

10.0 Data di revisione del testo

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16/05/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Cholecomb – 30 Cps 20 mg+10 mg (Rosuvastatina Zinco+ezetimibe)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: 13   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C10BA06 AIC: 043496102 Prezzo: 25,44 Ditta: Servier Italia Spa


Cholecomb – 30 Cps 10 mg+10 mg (Rosuvastatina Zinco+ezetimibe)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: 13   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C10BA06 AIC: 043496037 Prezzo: 25,44 Ditta: Servier Italia Spa


 


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