Urokinase Choay
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Urokinase Choay: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
UROKINASE CHOAY
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 flaconcino di liofilizzato sterile contiene:
Principio attivo
Urochinasi 100.000 U.I
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tutte le trombosi e le embolie del sistema venoso e arterioso di recente formazione e comunque prima che si siano manifestate lesioni ischemiche irreversibili.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Pur nella molteplicità degli schemi terapeutici usati dai diversi Autori, recenti rassegne indicano i seguenti dosaggi per il trattamento per via generale delle occlusioni trombotiche od emboliche vascolari.
Nell’embolia polmonare: dose di attacco da 3.300 a 4.400 U.I./Kg di peso in 10-15 minuti per infusione rapida endovenosa seguita da una dose di mantenimento di 3.300-4.400 U.I./Kg/ora per 12 ore per infusione lenta del preparato diluito in adeguati volumi di soluzioni saline o glucosate.
Buoni risultati terapeutici sono stati ottenuti anche somministrando una dose iniziale di 200.000-250.000 U.I./soggetto adulto in 15 minuti per infusione rapida endovenosa, seguita da infusione lenta continua per 8-12 ore fino ad un totale di 1.500.000 U.I.
Nelle trombosi venose profonde è stato usato con successo il seguente schema terapeutico: dose di 75.000 U.I./ora/soggetto per 12-24 ore, preceduta o meno da una dose di attacco di 150.000 U.I./soggetto.
Al trattamento trombolitico con urochinasi è utile associare, o fare seguire, un trattamento eparinico. L’associazione con eparino-terapia richiede tuttavia l’osservanza delle controindicazioni proprie a questo anticoagulante e richiede l’opportuno monitoraggio dello stato della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata), onde evitare la comparsa di stati di iper o ipocoagulabilità.
Impiego oftalmologico: trombosi dei vasi centrali retinici: somministrazione e posologia come indicato per il trattamento per via generale.
Emorragie del vitreo e della camera anteriore dell’occhio: da 5.000 a 25.000 U.I. direttamente “in loco”, in dose unica in piccolo volume.
Depositi fibrinosi vari: 5.000-10.000 U.I. direttamente “in loco” per via intrasierosa, intratecale o intraventricolare in somministrazione unica, eventualmente ripetibile secondo l’evoluzione clinica.
Disostruzione degli shunts artero-venosi: 5.000-25.000 U.I. immessi nello shunt ostruito e lasciati “in situ” per 1-2 ore.
Liberazione per aspirazione meccanica ed eventuale ripetizione del procedimento.
04.3 Controindicazioni
L’urochinasi è controindicata nelle condizioni in cui la sua attività fibrinolitica può aggravare situazioni preesistenti di grave rischio emorragico, in particolare nei casi di:
– diatesi emorragica nota;
– recente sanguinamento clinicamente rilevante;
– storie di emorragia cerebrale o di intervento chirurgico cerebrale o spinale negli ultimi due mesi;
– anamnesi recente di trombosi o embolie cerebrali quando non si possa escludere la presenza di concomitanti fenomeni emorragici.
– retinopatia emorragica, soprattutto nei diabetici;
– importante e recente (meno di 10 giorni) trauma o intervento chirurgico;
– ipertensione grave;
– endocardite batterica e pericardite;
– pancreatite acuta;
– ulcera gastrica o duodenale, o altre affezioni ulcerative dell’apparato gastrointestinale documentate negli ultimi 3 mesi;
– varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni arteriose o venose;
– puntura recente (ultimi 10 giorni) di un vaso sanguigno non comprimibile (p.es. vena succlavia o giugulare);
– stroke negli ultimi 3 mesi;
– grave epatopatia, compresa cirrosi epatica, ipertensio-ne portale ed epatite attiva;
– edema polmonare;
– periodo pre-e post-partum;
– gravidanza;
– allattamento;
– età pediatrica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Speciali avvertenze
Per la buona condotta del trattamento trombolitico è consigliabile effettuare ogni 6-12 ore il dosaggio del fibrinogeno.
Il rischio emorragico, teoricamente possibile con valori di fibrinogenemia inferiori a 100 mg/dl diventa notevole quando la fibrinogemia raggiunge il valore di 60 mg/dl.
Precauzioni per l’uso
Particolari precauzioni devono essere osservate in pazienti con segni di vasculopatie cerebrali specie se ipertesi; in pazienti di età avanzata; durante il periodo mestruale; in pazienti con fibrillazione atriale. Prima di iniziare il trattamento e nel corso del trattamento con urochinasi, specialmente alle dosi più elevate, è necessario mantenere sotto controllo lo stato della coagulazione ematica ed in particolare della fibrinolisi (ematocrito, conta delle piastrine, tempo di trombino-coagulasi, tempo di Howell, tempo di lisi dell’euglobina, tasso del fibrinogeno e del plasminogeno). Pertanto è necessario che la terapia fibrinolitica per via generale venga attuata da medici esperti in ambiente ospedaliero dotato di adeguate attrezzature di monitoraggio. È possibile intervenire chirurgicamente, dopo sospensione del trattamento con urochinasi.
Lo stato clinico globale e l’anamnesi del paziente devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con urochinasi.
Durante il trattamento con urochinasi evitare qualsiasi iniezione per via intramuscolare.
I procedimenti arteriosi invasivi devono essere evitati prima e durante il trattamento in modo da ridurre al minimo il sanguinamento; se una puntura arteriosa è assolutamente indispensabile, deve essere eseguita da un medico esperto usando un’arteria radiale o brachiale piuttosto che una femorale; nella sede della puntura deve essere applicata una pressione per almeno 30 minuti (applicare una medicazione stretta) e la zona deve essere controllata frequentemente per evidenziare l’eventuale sanguinamento. I procedimenti invasivi venosi devono essere eseguiti attentamente ed il meno frequentemente possibile.
Uso pediatrico: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata ancora stabilita.
Tenere fuori della portata dei bambini
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso contemporaneo di salicilati, indometacina, fenilbutazone ed in genere antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali, antiaggreganti piastrinici, dipiridamolo e destrano può aumentare il rischio di emorragie e pertanto andrà evitato.
L’eventuale associazione con eparino-terapia richiede l’osservanza delle controindicazioni proprie a questo anticoagulante e l’opportuno monitoraggio dello stato della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata), onde evitare la comparsa di stati di iper o ipocoagulabilità.
04.6 Gravidanza e allattamento
Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta.
Dal momento che non è noto se l’urochinasi passa nel latte, nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l’allattamento evitando la somministrazione del medicinale.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La sostanza non interferisce sulla capacità di guida e sull’uso di macchine.
04.8 Effetti indesiderati
L’emorragia è l’effetto indesiderato più frequente e grave della terapia a base di urochinasi.
Nel corso della terapia fibrinolitica, soprattutto durante infusioni protratte per più di 48 ore, possono manifestarsi emorragie specialmente a livello della sede di perfusione.
Soltanto in rari casi sono stati segnalati fenomeni embolici acuti causati da frammenti del primitivo coagulo. In tali casi è indicata la prosecuzione del trattamento con urochinasi in quanto può essere risolutivo.
Eccezionalmente sono stati osservati episodi di emorragia gengivale, di porpora, di perforazione intestinale.
Durante la terapia con urochinasi si sono manifestati gravi sanguinamenti spontanei anche ad esito letale dovuti ad emorragia cerebrale.
Se si manifesta grave sanguinamento spontaneo la infusione di urochinasi deve essere immediatamente interrotta e devono essere instaurate le opportune misure per ripristinare il volume ematico (plasma expanders); se la perdita ematica è stata abbondante è preferibile somministrare emazie concentrate invece di sangue intero. Il destrano non deve essere usato. In situazioni d’emergenza si può prendere in considerazione la somministrazione di un agente antifibrinolitico come l’acido epsilon-amino-caproico, sebbene il suo valore clinico nel controllo del sanguinamento dopo terapia con urochinasi non è stato documentato.
Rispetto alla streptochinasi, l’urochinasi non ha proprietà antigeniche per l’uomo; comunque sono stati riferiti rari casi di reazioni allergiche lievi comprendenti broncospasmo e rash. In attesa di sperimentare ulteriormente la sostanza, la possibilità di gravi reazioni allergiche, compresa l’anafilassi, deve essere tenuta in considerazione.
Il manifestarsi di eventuali reazioni febbrili alcune ore dopo l’iniezione di urochinasi è ascrivibile alla formazione di prodotti secondari di scissione dei coaguli di fibrina.
In alcuni casi di trattamento di embolie polmonari è stato segnalato un abbassamento dell’ematocrito.
Una rapida lisi dei trombi dell’arteria coronarica può occasionalmente causare riperfusione atriale o aritmia ventricolare tale da richiedere un trattamento immediato.
04.9 Sovradosaggio
L’iperdosaggio può determinare fenomeni emorragici. In generale è sufficiente interrompere la infusione per arrestare il sanguinamento. Se necessario, si possono somministrare antifibrinolitici naturali come l’aprotinina, o sintetici, come l’acido epsilon-amino-caproico (EACA). Nei casi di grave carenza dei fattori della coagulazione è opportuno somministrare fibrinogeno umano, oppure frazione plasmatica I o plasma intero.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: B01AD04
L’urochinasi è un enzima estratto dall’urina umana, normalmente reperibile in due forme di peso molecolare rispettivamente 54.000 e 33.000 daltons, che determina l’attivazione enzimatica del sistema fibrinolitico endogeno, convertendo il plasminogeno ematico inattivo in plasmina.
Con questo meccanismo d’azione esplica la sua attività litica sui depositi di fibrina ed in particolare determina un’intensa azione trombolitica a livello dei coaguli ematici e delle formazioni tromboemboliche di recente formazione dissolvendoli e ripristinando in un tempo relativamente breve il normale flusso sanguigno senza dare luogo ad evidenti effetti collaterali, previene ed elimina i danni determinati dalle ostruzioni vasali. L’attività fibrinolitica dell’urochinasi viene determinata quantitativamente in riferimento a preparazioni standard (Standard di riferimento O.M.S.) e viene espressa, correntemente, in Unità Internazionali (U.I.) praticamente equivalenti alle Unità C.T.A. (Standard Committee on Thrombolytic Agents).
L’intensità fibrinolitica “in vivo” dell’urochinasi dipende:
– dai fattori emodinamici che ne regolano la diffusione e concentrazione a livello del coagulo;
– dai livelli di inibitori plasmatici;
– dalle quantità di plasminogeno e di fibrina presenti nel coagulo;
– dall’estensione e dall’età del coagulo.
L’urochinasi è priva di antigenicità in quanto trattasi di proteine di origine umana e, nella pratica clinica, rispetto agli agenti fibrinolitici di origine batterica (streptochinasi) presenta molteplici vantaggi:
1) può essere somministrata a dosi standardizzate e la sua efficacia è costante anche in trattamenti ripetuti in quanto non risultano naturalmente presenti nè si formano anticorpi neutralizzanti;
2) provoca raramente reazioni allergiche.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo iniezione endovenosa, l’urochinasi abbandona rapidamente il circolo.
Il suo tempo di emivita deve ritenersi compreso fra 9 e 16 minuti. La sostanza si concentra principalmente nel fegato e nel rene.
Pazienti con alterata funzionalità epatica possono presentare un aumento dell’emivita plasmatica della sostanza. Piccole quantità di urochinasi sono eliminate con l’urina e con la bile.
Non è noto se la sostanza attraversa la placenta o se passa nel latte.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nelle prove di tossicità acuta, dosi singole di urochinasi oltre cento volte superiori a quelle impiegate in clinica, somministrate per via endovenosa od endoperitoneale, non sono risultate letali nel topo e nel ratto.
Studi di tossicità sub-acuta negli stessi animali hanno confermato l’innocuità del prodotto. In particolare 7 giorni consecutivi di trattamento e.v. nel ratto con dosi quotidiane fino a 350.000 UI/Kg non hanno provocato effetti tossici macroscopici e l’esame istologico dei principali organi ha permesso di escludere alterazioni o lesioni.
Inoltre studi condotti sul ratto e sul coniglio hanno evidenziato l’assenza di teratogenicità e l’assenza di influenza sulla gestazione, sulla vitalità e sullo sviluppo corporeo del feto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Flaconcino di liofilizzato: mannitolo (10 mg), sodio idrossido soluzione 1% v/v (q. b. a pH 7 circa)
Fiala solvente: sodio cloruro (45 mg), sodio fosfato monobasico diidrato (0,507 mg), sodio fosfato bibasico dodecaidrato (8,7 mg), acqua per preparazioni iniettabili (q.b. a 5 ml)
06.2 Incompatibilità
Non somministrare contemporaneamente, nello stesso flacone, per infusione, a:
– acido epsilon-amino-caproico
– acido tranexaminico
– aprotinina
– bromfeniramina
– desametazone
L’attività dell’urochinasi può risultare diminuita se la soluzione per perfusione contiene cloruro di potassio o quando l’enzima viene associato a soluzioni iniettabili di cefalotina sodica o di alfatocoferolo.
06.3 Periodo di validità
36 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra +2° e +8°C.
La soluzione ricostituita conservata a temperatura ambiente deve essere utilizzata entro 6 ore.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Astuccio di cartone contenente 1 flaconcino di liofilizzato 100.000 U.I. e 1 fiala di solvente.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
SANOFI-SYNTHELABO FRANCE – Paris (F)
Rappresentante per l’Italia
SANOFI-SYNTHELABO S.p.A. – Via Messina, 38 – Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. n. 025718026
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Rinnovo: 01/06/2000
10.0 Data di revisione del testo
Giugno 2000