Xeljanz: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Xeljanz (Tofacitinib Citrato): sicurezza e modo d’azione

Xeljanz (Tofacitinib Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Artrite reumatoide

Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia.

Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Artrite psoriasica

Tofacitinib in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).

Colite ulcerosa

Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico (vedere paragrafo 5.1).

Xeljanz: come funziona?

Ma come funziona Xeljanz? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Xeljanz

Categorie farmacoterapeutiche: Immunosoppressori, Immunosoppressori selettivi; codice ATC: L04AA29

Meccanismo d’azione

Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK. In saggi enzimatici, tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2. L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di tofacitinib riduce il segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determinerà la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con AR, il trattamento fino a 6 mesi con tofacitinib è stato associato a riduzioni dose- dipendenti delle cellule natural killer (NK) circolanti CD16/56+, con riduzioni massime stimate che si verificano circa 8-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Queste variazioni generalmente si sono risolte entro 2-6 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dose-dipendente della conta dei linfociti B. Le variazioni della conta dei linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono risultate minime e non costanti.

Dopo il trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una riduzione mediana rispettivamente del 28% e 27%, rispetto al basale. A differenza della riduzione osservata dopo la somministrazione a breve termine, la conta delle cellule natural killer CD16/56+ ha mostrato un aumento mediano del 73% rispetto al basale. La conta dei linfociti B CD19+ non ha mostrato ulteriori incrementi dopo il trattamento con tofacitinib a lungo termine. Tutte queste variazioni nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornate al valore basale dopo l’interruzione temporanea del trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di una relazione tra infezioni gravi o opportunistiche o herpes zoster e conta delle sottopopolazioni linfocitarie (vedere paragrafo 4.2 per ìl monìtoraggìo della conta assoluta lìnfocìtarìa).

Le variazioni nei livelli sierici totali di IgG, IgM e IgA nel corso di una somministrazione di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con AR sono risultate minime, non dose-dipendenti e simili a quelle osservate con il placebo, e ciò indica una mancanza di soppressione umorale sistemica.

Dopo il trattamento con tofacitinib in pazienti affetti da AR, sono state osservate rapide diminuzioni della proteina C-reattiva (CRP – C-reactive protein) sierica, mantenute durante tutto il periodo di somministrazione. Le variazioni della CRP osservate con il trattamento con tofacitinib non si annullano completamente entro 2 settimane dopo la sospensione, indicando una maggiore durata dell’attività farmacodinamica rispetto all’emivita.

Studi sui vaccini

In uno studio clinico controllato di pazienti con AR che hanno iniziato il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno o con placebo, il numero di soggetti che rispondono al vaccino anti- influenzale è stato simile in entrambi i gruppi: tofacitinib (57%) e placebo (62%). Per il vaccino pneumococcico polisaccaridico, il numero di responder è stato il seguente: 32% nei pazienti trattati sia con tofacitinib che con MTX; 62% per tofacitinib in monoterapia; 62% per MTX in monoterapia; e

77% per il placebo. Il significato clinico di ciò è sconosciuto; tuttavia, risultati simili sono stati ottenuti in uno studio separato sui vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcico polisaccaridico in pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg due volte al giorno a lungo termine.

Uno studio controllato è stato condotto in pazienti con AR con MTX di fondo immunizzati con un vaccino vivo a virus attenuato (Zostavax ^®) 2 o 3 settimane prima di iniziare un trattamento di 12 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo. E’ stata riscontrata evidenza di risposte umorali e cellulo-mediate contro il virus VZV nei pazienti trattati sia con tofacitinibe sia con placebo a 6 settimane. Queste risposte sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani di età pari e superiore a 50 anni. Un paziente senza una precedente storia di infezione da varicella e assenza di anticorpi anti-varicella al basale ha presentato la diffusione del ceppo del vaccino della varicella 16 giorni dopo la vaccinazione. tofacitinib è stato interrotto e il paziente è guarito dopo il trattamento con dosi standard di farmaci antivirali. Questo paziente ha successivamente manifestato una risposta forte, sebbene ritardata, umorale e cellulare al vaccino (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib sono state valutate in 6 studi multicentrici controllati in doppio cieco randomizzati in pazienti di età superiore a 18 anni con AR attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). La Tabella 7 fornisce informazioni riguardanti il disegno dello studio e le caratteristiche della popolazione.

Tabella 7: Studi clinici di Fase 3 di tofacitinib 5 e 10 mg due volte al giorno in pazienti con AR

Studi	Studio I (ORAL Solo)	Studio II (ORAL Sync)	Studio III (ORAL Standard)	Studio IV (ORAL Scan)	Studio V (ORAL Step)	Studio VI (ORAL Start)	Studio VII (ORAL Strategy)
Popolazione	DMARD- IR	DMARD- IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	MTX- naïve^a	MTX-IR
Controllo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
Trattamento di fondo	Nessuno^b	csDMARD	MTX	MTX	MTX	Nessuno^b	³ bracci in parallelo: ADA+MTX
Caratteristic he principali	Monoterapi a	Vari csDMARD	Controllo attivo (adalimuma b)	Raggi X	TNFi-IR	Monoterapi a, comparator e attivo (MTX), raggi X	Tofacitinib con e senza MTX a confronto con ADA con MTX
Numero di pazienti trattati	610	792	717	797	399	956	1.146
Durata totale dello studio	⁶ mesi	¹ anno	¹ anno	² anni	⁶ mesi	² anni	¹ anno

Tofacitinib in monoterapia

Tofacitinib+MT X

Endpoint di efficacia co- primari^c	Mese 3: ACR²⁰ HAQ-DI DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶	Mese 6: ACR²⁰ DAS²⁸– 4(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI	Mese 6: ACR²⁰ DAS²⁸– 4(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI	Mese 6: ACR²⁰ mTSS DAS²⁸– 4(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI	Mese 3: ACR²⁰ HAQ-DI DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶	Mese 6: mTSS ACR⁷⁰	Mese 6: ACR⁵⁰
Tempo di passaggio obbligatorio dal placebo atofacitinib 5 o 10 mg due volte al giorno	Mese 3	Mese 6 (i soggetti del gruppo placebo con miglioramento < 20% nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti sono passati a tofacitinib al Mese 3)	Mese 3	N/A	N/A

Endpoint di efficacia co-
primari^c

Mese 3: ACR²⁰
HAQ-DI DAS²⁸– 4(ESR) < 2,

⁶

Mese 6: ACR²⁰
DAS²⁸– 4(ESR) < 2,
6
Mese 3: HAQ-DI

Mese 6: ACR²⁰
mTSS DAS²⁸– 4(ESR) < 2,
6
Mese 3: HAQ-DI

Mese 3: ACR²⁰
HAQ-DI DAS²⁸– 4(ESR) < 2,

⁶

Mese 6: mTSS
ACR⁷⁰

Mese 6: ACR⁵⁰

Tempo di
passaggio obbligatorio dal placebo atofacitinib 5 o 10 mg due volte al giorno

Mese 3

Mese 6 (i soggetti del gruppo placebo
con miglioramento < 20% nella conta delle articolazioni
tumefatte e dolenti sono passati a tofacitinib al Mese 3)

Mese 3

N/A

a. ? 3 dosi settimanali (MTX-naïve).

b.Sono stati consentiti antimalarici.

c.Endpoint co-primari come segue: variazione media dal basale in mTSS; percentuale di soggetti che hanno raggiunto ACR20 o ACR70; variazione media dal basale in HAQ-DI; percentuale di soggetti che hanno raggiunto un DAS28-4(ESR) < 2,6 (remissione).

mTSS = Total Sharp Score modificato, ACR20(70) = miglioramento ? 20% (? 70%) American College of Rheumatology, DAS28 = Disease Activity Score 28 articolazioni, ESR = velocità di eritrosedimentazione, HAQ- DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, DMARD = farmaci antireumatici modificanti la malattia, IR = responder inadeguato, csDMARD = DMARD sintetico convenzionale, TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale, N/A = non applicabile, ADA = adalimumab, MTX = metotrexato

Risposta clinica

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con tofacitinib che hanno raggiunto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 negli Studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start e ORAL Strategy sono riportate nella Tabella 8. In tutti gli studi, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 statisticamente significativi al Mese 3 e al Mese 6 rispetto ai pazienti trattati con placebo (o versus MTX nello studio ORAL Start).

Nel corso di ORAL Strategy, le risposte con tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX sono risultate numericamente simili rispetto ad adalimumab 40 mg + MTX ed entrambe erano numericamente superiori rispetto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti, indipendentemente dallo stato del fattore reumatoide e da età, sesso, etnia o stato della malattia. Il tempo di comparsa dell’effetto è stato rapido (già alla settimana 2 negli studi ORAL Solo, ORAL Sync e ORAL Step) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con la durata del trattamento. Come per la risposta globale ACR nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, ciascuno dei componenti della risposta ACR è analogamente migliorato rispetto al basale tra cui: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale del paziente e del medico; punteggi dell’indice di disabilità; valutazione del dolore e CRP rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.

Tabella 8: Percentuale (%) di pazienti con una risposta ACR

ORAL Solo: Responder inadeguati a DMARD
Endpoint	Tempo	Placebo N=122	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno in Monoterapia N=241		Tofacitinib 10 mg due volte al giorno in Monoterapia N=243
ACR²⁰	Mese 3	²⁶	60***		65***
ACR²⁰	Mese 6	N/A	⁶⁹		⁷¹
ACR⁵⁰	Mese 3	¹²	31***		37***
ACR⁵⁰	Mese 6	N/A	⁴²		⁴⁷
ACR⁷⁰	Mese 3	⁶	15*		20***
ACR⁷⁰	Mese 6	N/A	²²		²⁹
ORAL Sync: Responder inadeguati a DMARD
Endpoint	Tempo	Placebo + DMARD N=158	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + DMARD N=312		Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno + DMARD N=315
ACR²⁰	Mese 3	²⁷	56***		63***
	Mese 6	³¹	53***		57***
	Mese 12	N/A	⁵¹		⁵⁶
ACR⁵⁰	Mese 3	⁹	27***		33***
	Mese 6	¹³	34***		36***
	Mese 12	N/A	³³		⁴²
ACR⁷⁰	Mese 3	²	8**		14***
	Mese 6	³	13***		16***
	Mese 12	N/A	¹⁹		²⁵
ORAL Standard: Responder inadeguati a MTX
Endpoint	Tempo	Placebo	Tofacitinib due volte al giorno + MTX		Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR²⁰		N=105	⁵ mg N=198	¹⁰ mg N=197	N=199
	Mese 3	²⁶	59***	57***	56***
	Mese 6	²⁸	51***	51***	46**
	Mese 12	N/A	⁴⁸	⁴⁹	⁴⁸
ACR⁵⁰	Mese 3	⁷	33***	27***	24***
	Mese 6	¹²	36***	34***	27**
	Mese 12	N/A	³⁶	³⁶	³³
ACR⁷⁰	Mese 3	²	12**	15***	9*
	Mese 6	²	19***	21***	9*
	Mese 12	N/A	²²	²³	¹⁷
ORAL Scan: Responder inadeguati a MTX
Endpoint	Tempo	Placebo + MTX N=156	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + MTX N=316		Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=309
ACR²⁰	Mese 3	²⁷	55***		66***
	Mese 6	²⁵	50***		62***
	Mese 12	N/A	⁴⁷		⁵⁵
	Mese 24	N/A	⁴⁰		⁵⁰
ACR⁵⁰	Mese 3	⁸	28***		36***
	Mese 6	⁸	32***		44***
	Mese 12	N/A	³²		³⁹

	Mese 24	N/A	²⁸	⁴⁰
ACR⁷⁰	Mese 3	³	10**	17***
	Mese 6	¹	14***	22***
	Mese 12	N/A	¹⁸	²⁷
	Mese 24	N/A	¹⁷	²⁶
ORAL Step: Responder inadeguati a inibitore TNF
Endpoint	Tempo	Placebo + MTX N=132	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + MTX N=133	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno + MTX N=134
ACR²⁰	Mese 3	²⁴	41*	48***
ACR²⁰	Mese 6	N/A	⁵¹	⁵⁴
ACR⁵⁰	Mese 3	⁸	26***	28***
ACR⁵⁰	Mese 6	N/A	³⁷	³⁰
ACR⁷⁰	Mese 3	²	14***	10*
ACR⁷⁰	Mese 6	N/A	¹⁶	¹⁶
ORAL Start: MTX-naïve
Endpoint	Tempo	MTX N=184	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno in Monoterapia N=370	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno in Monoterapia N=394
ACR²⁰	Mese 3	⁵²	69***	77***
	Mese 6	⁵¹	71***	75***
	Mese 12	⁵¹	67**	71***
	Mese 24	⁴²	63***	64***
ACR⁵⁰	Mese 3	²⁰	40***	49***
	Mese 6	²⁷	46***	56***
	Mese 12	³³	49**	55***
	Mese 24	²⁸	48***	49***
ACR⁷⁰	Mese 3	⁵	20***	26***
	Mese 6	¹²	25***	37***
	Mese 12	¹⁵	28**	38***
	Mese 24	¹⁵	34***	37***
ORAL Strategy: Responder inadeguati a MTX
Endpoint	Tempo	Tofacitinib 5 mg Due volte al giorno N=384	Tofacitinib 5 mg Due volte al giorno + MTX N=376	Adalimumab + MTX N=386
ACR²⁰	Mese 3	62,50	70,48?	69,17
	Mese 6	62,84	73,14?	70,98
	Mese 12	61,72	70,21?	67,62
ACR⁵⁰	Mese 3	31,51	40,96?	37,31
	Mese 6	38,28	46,01?	43,78
	Mese 12	39,31	47,61?	45,85
ACR⁷⁰	Mese 3	13,54	19,41?	14,51
	Mese 6	18,23	25,00?	20,73
	Mese 12	21,09	28,99?	25,91

* p < 0,05; ** p < 0,001; ***P < 0,0001 rispetto al placebo (rispetto a MTX in ORAL Start),

?p<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg per ORAL Strategy (normale P value senza aggiustamenti multipli di comparazione)

QOW = ogni due settimane, N = numero di soggetti analizzati, ACR20/50/70 = miglioramento ? 20, 50, 70% American College of Rheumatology, N/A = non applicabile, MTX = metotrexato.

Risposta DAS28-4(ESR)

I pazienti negli studi di Fase 3 hanno presentato un Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) medio di 6,1-6,7 al basale. Al Mese 3, sono state osservate riduzioni significative nel DAS28-4(ESR) verso il basale (miglioramento medio) di 1,8-2,0 e 1,9-2,2 nei pazienti trattati rispettivamente con le dosi di

5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,7-1,1). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) negli studi ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard è mostrata nella Tabella 9.

Tabella 9: Numero (%) di soggetti che hanno raggiunto una remissione DAS28-4(ESR) < 2,6 ai Mesi 3 e 6

	Punto temporale	N	%
ORAL Step: Responder inadeguati a inibitore TNF
Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX	Mese 3	133	⁶
Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX	Mese 3	134	8*
Placebo + MTX	Mese 3	132	²
ORAL Sync : Responder inadeguati a DMARD
Tofacitinib 5 mg due volte al giorno	Mese 6	312	8*
Tofacitinib 10 mg due volte al giorno	Mese 6	315	11***
Placebo	Mese 6	158	³
ORAL Standard: Responder inadeguati a MTX
Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX	Mese 6	198	6*
Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX	Mese 6	197	11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX	Mese 6	199	6*
Placebo + MTX	Mese 6	105	¹

*p <0,05;***p<0,0001 rispetto al placebo, SC= sottocutaneo, QOW= ogni due settimane, N= numero di soggetti analizzati, DAS28= Disease Activity Scale 28 articolazioni, ESR= velocità di eritrosedimentazione.

Risposta radiografica

Negli studi ORAL Scan e ORAL Start, l’inibizione della progressione del danno strutturale alle articolazioni è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale in mTSS e suoi componenti, punteggio di erosione e punteggio di restringimento dello spazio articolare (JSN – Joint Space Narrowing), ai mesi 6 e 12.

Nello studio ORAL Scan, tofacitinib 10 mg due volte al giorno più MTX di fondo ha determinato un’inibizione significativamente maggiore della progressione del danno strutturale rispetto al placebo più MTX ai mesi 6 e 12. Quando è stato somministrato ad un dosaggio di 5 mg due volte al giorno, tofacitinibpiù MTX ha mostrato effetti simili sulla progressione media del danno strutturale (non statisticamente significativi). Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi.

Nel gruppo placebo più MTX, il 78% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica (variazione mTSS minore o uguale a 0,5) al Mese 6 nei confronti di, rispettivamente, l’89% e l’87% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg (più MTX) due volte al giorno, (entrambi significativi rispetto al gruppo trattato con placebo più MTX).

Nello studio ORAL Start, tofacitinib in monoterapia ha determinato un’inibizione della progressione del danno strutturale significativamente superiore rispetto a MTX al Mese 6 e 12 come indicato nella Tabella 10, che è stata mantenuta anche al Mese 24. Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi.

Nel gruppo MTX, il 70% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica al Mese 6 rispetto all’83% e al 90% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, entrambi significativi verso MTX.

Tabella 10: Variazioni radiografiche ai Mesi 6 e 12

	ORAL Scan: Responder inadeguati a MTX
	Placebo + MTX N=139 Media (SD)^a	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=277 Media (SD)^a	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebo^b (IC)	Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=290 Media (SD)^a	Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebo^b (IC)
mTSSc
Basale	³³ (42)	³¹ (48)	–	³⁷ (54)	–
Mese 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7, 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8, 0,0)
Mese 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0,6 (-1,3, 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5, -0,2)
	ORAL Start: MTX-naïve
	MTX	Tofacitinib 5 mg	Tofacitinib 5 mg	Tofacitinib	Tofacitinib
	N=168	due volte al	due volte al	¹⁰ mg due volte	¹⁰ mg due volte
	Media	giorno N=344	giorno	al giorno	al giorno
	(SD)^a	Media (SD)^a	Differenza	N=368	Differenza
			media da MTX^d	Media (SD)^a	media da MTX^d
			(IC)		(IC)
mTSSc
Basale	¹⁶ (29)	²⁰ (41)	–	¹⁹ (39)	–
Mese 6	0,9 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0, -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2, -0,4)
Mese 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0,9 (-1,4, -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8, -0,8)

a SD = Deviazione standard

bDifferenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno placebo (95% IC = 95% intervallo di confidenza)

c I dati al Mese 6 e Mese 12 sono la variazione media dal basale

d Differenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno MTX (95% IC = 95% intervallo di confidenza)

Impatti sulla funzionalità fisica e risultati sullo stato di salute

Tofacitinib, da solo o in combinazione con MTX, ha determinato miglioramenti della funzionalità fisica, misurata con l’ HAQ-DI. I pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento delle funzioni fisiche rispetto al basale significativamente superiore rispetto al placebo, al Mese 3 (studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Step) e al Mese 6 (studi ORAL Sync e ORAL Standard). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o

10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore nelle funzionalità fisiche rispetto al placebo già dalla settimana 2 negli studi ORAL Solo e ORAL Sync. Le variazioni verso il basale di HAQ-DI negli studi ORAL Standard, ORAL Step e ORAL Sync sono riportate nella Tabella 11.

Tabella 11: Variazione media LS dal basale della HAQ-DI al Mese 3

Placebo + MTX	Tofacitinib ⁵ mg due volte al gioro + MTX	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al gioro + MTX	Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ORAL Standard: Responder inadeguati a MTX
N=96	N=185	N=183	N=188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0.50***
ORAL Step: Responder inadeguati a inibitore TNF
N=118	N=117	N=125	N/A
-0,18	-0,43***	-0,46***	N/A
Placebo + DMARD	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + DMARD	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno + DMARD
ORAL Sync: Responder inadeguati a DMARD
N=147	N=292	N=292	N/A
-0,21	-0,46***	-0,56***	N/A

***p<0,0001, tofacitinib vs. placebo + MTX, LS = minimi quadrati, N = numero di pazienti, QOW = ogni due settimane, N/A = non applicabile, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso lo Short Form Health Survey (SF- 36). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore verso il basale rispetto al placebo in tutti gli 8 domini, nonché nei punteggi Physical Component Summary e Mental Component Summary al Mese 3 negli studi ORAL Solo, ORAL Scan e ORAL Step. Nello studio ORAL Scan, i miglioramenti di SF-36 medi si sono mantenuti per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib.

Il miglioramento relativo all’affaticamento è stato valutato mediante la scala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) al Mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento dell’affaticamento significativamente al basale rispetto al placebo in tutti e 5 gli studi. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti di FACIT-F medi per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib.

Il miglioramento del sonno è stato valutato utilizzando le scale riepilogative Sleep Problems Index I e II della scala Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) al Mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore al basale in entrambe le scale rispetto al placebo negli studi ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Scan. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti medi in entrambe le scale per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib.

Durata delle risposte cliniche

La durata dell’effetto è stata valutata mediante i tassi di risposta ACR20, ACR50, ACR70 negli studi di durata fino a due anni. Le variazioni medie di HAQ-DI e DAS28-4 (ESR) sono state mantenute in entrambi i gruppi di trattamento con tofacitinib fino alla fine degli studi.

La prova della persistenza dell’efficacia con il trattamento con tofacitinib fino a 7 anni è fornita anche dai dati in due studi di follow-up a lungo termine in aperto, uno in corso e uno completato.

Dati controllati sulla sicurezza a lungo termine

Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) è un studio ampio (N = 4.362) attualmente in corso di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione, randomizzato, con controllo attivo, su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (i fattori di rischio CV sono: status di fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, anamnesi

familiare di cardiopatia coronarica prematura, anamnesi di malattia coronarica tra cui anamnesi di procedura di rivascolarizzazione, innesto di bypass dell’arteria coronarica, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di malattia extra-articolare associata con AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia delle malattie croniche, manifestazioni polmonari).

I pazienti sono stati randomizzati ad assumere in aperto tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno o un inibitore del TNF (l’inibitore del TNF era etanercept 50 mg una volta a settimana o adalimumab 40 mg a settimane alterne) in un rapporto 1:1:1. Gli endpoint coprimari sono diagnosi di neoplasia (escluso NMSC) e diagnosi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE); l’incidenza cumulativa e la valutazione statistica degli endpoint avvengono in cieco. Lo studio è basato sugli eventi e richiede inoltre che siano seguiti almeno 1.500 pazienti per

3 anni. Il trattamento in studio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono stati passati a 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (TEV).

Tromboembolismo venoso (TEV)

In un’analisi intermedia dello studio A3921133, è stata osservata un’incidenza aumentata e dose- dipendente di TEV in pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni casi di EP sono stati letali. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR dell’EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato pari a 5,96 (1,75-20,33) e per 5 mg due volte al giorno l’HR è risultato pari a 2,99 (0,81-11,06). I tassi di incidenza (IC al 95%) di TVP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) e 0,18 (0,07-0,39) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR di TVP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato pari a 2,13 (0,80-5,69) e per 5 mg due volte al giorno è risultato pari a 1,66 (0,60-4,57).

Mortalità

In un’analisi intermedia dello studio A3921133, nei pazienti trattati con tofacitinib è stata osservata un’aumentata mortalità entro 28 giorni dall’ultimo trattamento rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) sono stati di 0,89 (0,59-1,29) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0,57 (0,34-0,89) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0,27 (0,12-0,51) per gli inibitori del TNF, con un HR (IC al 95%) di 3,28 (1,55-6,95) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e di 2,11 (0,96-4,67) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF. La mortalità è stata dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e neoplasie.

Per la mortalità cardiovascolare entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza (IC al 95%) per 100 pazienti-anno sono stati di 0,45 (0,24-0,75) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0,24 (0,10-0,47) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0,21 (0,08-0,43) per gli inibitori del TNF, con un incident rate ratio (IRR) (IC al 95%) di 2,12 (0,80-6,20) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e di 1,14 (0,36-3,70) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Per le infezioni fatali entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza per 100 pazienti-anno (IC al 95%) sono stati rispettivamente di 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) e 0,06 (0,01-0,22) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF, con un IRR (IC al 95%) di 3,70 (0,71-36,5) per 10 mg due volte al giorno e di 3,00 (0,54-30,4) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Infezioni gravi

Per le infezioni gravi non fatali, i tassi di incidenza (IC al 95%) per 100 pazienti-anno sono stati rispettivamente di 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) e 2,79 (2,28-3,39) per tofacitinib 10 mg e 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Nello studio A3921133, il rischio di infezioni gravi (fatali e

non fatali) è risultato ancora maggiore nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

Artrite psoriasica

L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib sono state valutate in 2 studi di Fase 3 controllati con placebo in doppio cieco randomizzati in pazienti adulti con PsA attiva (? 3 articolazioni gonfie e ? 3 articolazioni doloranti). I pazienti dovevano avere psoriasi a placche attiva alla visita di screening. Per entrambi gli studi, gli endpoint primari erano il tasso di risposta ACR20 e la variazione dal basale in HAQ-DI al Mese 3.

Lo Studio PsA-I (OPAL BROADEN) ha valutato 422 pazienti che avevano precedentemente risposto in maniera inadeguata (a causa della mancanza di efficacia o intolleranza) ad un csDMARD (MTX per il 92,7% dei pazienti); il 32,7% dei pazienti in questo studio aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 csDMARD o 1 csDMARD e un DMARD target sintetico (tsDMARD). Nello studio OPAL BROADEN non era consentito un trattamento precedente con un inibitore del TNF. Tutti i pazienti dovevano assumere 1 csDMARD concomitante; l’83,9% dei pazienti ha assunto MTX, il 9,5% dei pazienti ha assunto sulfosalazina e il 5.7% ha assunto leflunomide concomitante . La durata mediana della PsA è stata di 3,8 anni. Al basale, il 79,9% e il 56,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 12 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 12. I pazienti randomizzati ad adalimumab (braccio di controllo attivo) hanno ricevuto 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane per 12 mesi.

Lo studio PsA II (OPAL BEYOND) ha valutato 394 pazienti che avevano interrotto l’assunzione di un inibitore del TNF a causa della mancanza di efficacia o di intolleranza; il 36,0% aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 DMARD biologico. Tutti i pazienti dovevano avere 1 csDMARD concomitante; il 71,6% dei pazienti ha assunto MTX , il 15.7% dei pazienti ha assunto sulfosalazina ed l’8.6% dei pazienti ha assunto leflunomide concomitante . La durata mediana della PsA è stata di

7,5 anni. Al basale, l’80,7% e il 49,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 6 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al

Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 6.

Segni e sintomi

Il trattamento con tofacitinibha portato a miglioramenti significativi in alcuni segni e sintomi di PsA, come valutato dal criterio di risposta ACR20 rispetto al placebo al Mese 3. I risultati di efficacia per endpoint importanti valutati sono riportati nella Tabella 12.

Tabella 12: Percentuali (%) di pazienti con PsA che hanno ottenuto risposta clinica e variazione media rispetto al basale negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND

	DMARD sintetico convenzionale Responder inadeguati^a (TNFi-Naïve)			TNFi Responder inadeguati^b
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND^c
Gruppo di trattament o	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno	Adalimumab 40 mg SC q2W	Placebo	Tofacitinib⁵ mg due volte al giorno
N	105	107	106	131	131
ACR²⁰ Mese 3	33%	50%d,*	52%^*	24%	50%d,***
Mese 6	N/A	59%	64%	N/A	60%
Mese 12	N/A	68%	60%	–	–
ACR⁵⁰ Mese 3	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
Mese 6	N/A	38%	42%	N/A	38%
Mese 12	N/A	45%	41%	–	–
ACR⁷⁰ Mese 3	5%	17%e,*	19%^*	10%	17%
Mese 6	N/A	18%	30%	N/A	21%
Mese 12	N/A	23%	29%	–	–
?LEI^f
Mese 3	-0,4	-0,8	-1,1^*	-0,5	-1,3^*
Mese 6	N/A	-1,3	-1,3	N/A	-1,5
Mese 12	N/A	-1,7	-1,6	–	–
?DSS^f
Mese 3	-2,0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2^*
Mese 6	N/A	-5,2	-5,4	N/A	-6,0
Mese 12	N/A	-7,4	-6,1	–	–
PASI⁷⁵^g Mese 3	15%	43%d,***	39%^**	14%	21%
Mese 6	N/A	46%	55%	N/A	34%
Mese 12	N/A	56%	56%	–	–

*p ? 0,05 nominale; **p < 0,001 nominale; *** p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3.

Abbreviazioni: BSA = superficie corporea; ?LEI = variazione dal basale del Leeds Enthesitis Index; ?DSS = variazione dal basale del Dactylitis Severity Score; ACR20/50/70 = miglioramento ? 20%, 50%, 70% American College of Rheumatology; csDMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia sintetico convenzionale; N = numero di pazienti randomizzati e trattati; N/A = non applicabile, poiché i dati per il trattamento con placebo non sono disponibili oltre il Mese 3 perché il placebo è stato passato a tofacitinib

5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno; SC q2w = sottocutaneo ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale; PASI = Psoriasis Area and Severity index; PASI75 = miglioramento ? 75% in PASI.

a Risposta inadeguata ad almeno 1 csDMARD a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

b Risposta inadeguata ad almeno 1 TNFi a causa della mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

c OPAL BEYOND ha avuto una durata di 6 mesi.

d Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ? 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita.

e Ottenuta una significatività statistica all’interno della famiglia ACR (ACR50 e ACR70) a p ? 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita.

f Per i pazienti con punteggio al basale > 0.

g Per i pazienti con BSA al basale ? 3% e PASI > 0.

I pazienti trattati BID con tofacitinib 5 mg sia naïve all’inibitore del TNF sia con risposta inadeguata all’inibitore del TNF hanno manifestato tassi di risposta ACR20 significativamente più elevati rispetto al placebo al Mese 3. La valutazione di età, sesso, razza, attività della malattia al basale e sottotipo PsA non ha identificato differenze nella risposta a tofacitinib. Il numero di pazienti con artrite mutilante o coinvolgimento assiale era troppo piccolo per consentire una valutazione significativa.

Tassi di risposta ACR20 statisticamente significativi sono stati osservati con tofacitinib 5 mg BID in entrambi gli studi già dalla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) rispetto al placebo.

Nello studio OPAL BROADEN, la risposta Minimal Disease Activity (MDA) è stata raggiunta dal 26,2%, 25,5% e 6,7% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg BID, adalimumab e placebo rispettivamente (differenza di trattamento con tofacitinib 5 mg BID dal placebo 19,5% [IC 95%: 9,9, 29,1]) al Mese 3. Nello studioOPAL BEYOND, la MDA è stata raggiunta rispettivamente dal 22,9% e dal 14,5% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg BID e placebo; tuttavia, tofacitinib 5 mg BID non ha raggiunto la significatività statistica nominale (differenza di trattamento rispetto al placebo 8,4% [IC 95%: -1,0, 17,8] al Mese 3).

Risposta radiografica

Nello studio OPAL BROADEN, la progressione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente utilizzando il punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e la percentuale di pazienti con progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale superiore a 0,5) è stata valutata al Mese 12. Al Mese 12, il 96% e il 98% dei pazienti che ricevevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno e adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane, rispettivamente, non avevano progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale inferiore o uguale a 0,5).

Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute

Il miglioramento della funzione fisica è stato misurato dall’HAQ-DI. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore (p ? 0,05) rispetto al basale nel funzionamento fisico rispetto al placebo al Mese 3 (vedere Tabella 13).

Tabella 13: Variazione dal basale in HAQ-DI negli studi su PsA OPAL BROADEN e OPAL BEYOND

	Variazione con metodo dei minimi quadrati dal basale in HAQ-DI
	DMARD sintetico convenzionale Responder inadeguati^a (TNFi-Naïve)			TNFi Responder inadeguati^b
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND
Gruppo di trattamento	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno	Adalimumab 40 mg SC q2W	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno
N	104	107	106	131	129
Mese 3	-0,18	-0,35^c,*	-0,38^*	-0,14	-0,39c,***
Mese 6	N/A	-0,45	-0,43	N/A	-0,44
Mese 12	N/A	-0,54	-0,45	N/A	N/A

* p ? 0,05 nominale; *** p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3. Abbreviazioni: DMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; N = numero totale di pazienti nell’analisi statistica; SC q2w = per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale.

a Risposta inadeguata ad almeno un DMARD sintetico convenzionale (csDMARD) a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

b Risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF (TNFi) a causa della mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

c Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ? 0,05 per la procedura di test step-down prestabilita.

Il tasso di risposta HAQ-DI (risposta definita come una diminuzione dal basale di ? 0,35) al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND è stato del 53% e 50% rispettivamente nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, del 31% e 28% rispettivamente nei pazienti trattati con placebo e del 53% nei pazienti trattati con adalimumab 40 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane (solo nello studio OPAL BROADEN).

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata con SF-36v2, l’affaticamento è stato valutato con il FACIT-F. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo nel dominio della funzione fisica di SF-36v2, nel punteggio di sintesi delle componenti fisiche SF-36v2 e nel punteggio FACIT-F al Mese 3 negli

studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ? 0,05 nominale). I miglioramenti dal basale in SF- 36v2 e FACIT-F sono stati mantenuti fino al Mese 6 (OPAL BROADEN e OPAL BEYOND) e al Mese 12 (OPAL BROADEN).

I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore del dolore da artrite (misurato su una scala analogica visiva 0-100) dal basale alla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) fino al Mese 3 rispetto al placebo negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ? 0,05 nominale).

Colite ulcerosa

L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib per il trattamento di pazienti adulti con CU attiva da moderata a severa (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico ? 2 e sottopunteggio sanguinamento rettale ? 1) sono state valutate in 3 studi multicentrici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo 2 studi di induzione identici (OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2) seguiti da 1 studio di mantenimento (OCTAVE Sustain). I pazienti arruolati avevano fallito almeno 1 terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi, immunomodulatori e/o un inibitore del TNF. Le dosi stabili concomitanti di aminosalicilati orali e corticosteroidi (prednisone o dose giornaliera equivalente fino a 25 mg) sono state consentite con riduzione della dose di corticosteroidi fino all’interruzione obbligatoria entro 15settimane dall’inizio dello studio di mantenimento. tofacitinib è stato somministrato in monoterapia (cioè senza l’uso concomitante di farmaci biologici e immunosoppressori) per la CU.

La Tabella 14 fornisce ulteriori informazioni inerenti al disegno dello studio e alle caratteristiche della popolazione.

Tabella 14: Studi clinici di Fase 3 di tofacitinib 5 e 10 mg due volte al giorno in pazienti con CU

	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
Gruppi di trattamento (Rapporto di randomizzazione)	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno Placebo (4:1)	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno Placebo (4:1)	TOFACITINIB 5 mg Due volte al giorno TOFACITINIB 10 mg Due volte al giorno Placebo (1:1:1)
Numero di pazienti arruolati	598	541	593
Durata dello studio	⁸ settimane	⁸ settimane	⁵² settimane
Endpoint di efficacia primario	Remissione	Remissione	Remissione
Endpoint di efficacia secondari chiave	Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa	Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa	Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa Remissione prolungata senza corticosteroidi tra i pazienti in remissione al basale
Precedente fallimento TNFi	51,3%	52,1%	44,7%
Precedente fallimento corticosteroidi	74,9%	71,3%	75,0%
Precedente fallimento immunosoppressori	74,1%	69,5%	69,6%
Uso di corticosteroidi al basale	45,5%	46,8%	50,3%

Abbreviazioni: TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale; CU = colite ulcerosa.

Inoltre, la sicurezza e l’efficacia di tofacitinib sono state valutate in uno studio di estensione a lungo termine in aperto (OCTAVE Open). I pazienti che hanno completato 1 degli studi di induzione (OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2) ma non hanno raggiunto la risposta clinica o i pazienti che hanno completato o si sono ritirati precocemente a causa del fallimento del trattamento nello studio di mantenimento (OCTAVE Sustain) erano idonei per OCTAVE Open. I pazienti da OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2 che non hanno ottenuto risposta clinica dopo

8 settimane in OCTAVE Open sono stati sospesi da OCTAVE Open. All’ingresso in OCTAVE Open è stata richiesta anche la riduzione graduale dei corticosteroidi.

Dati di efficacia di induzione (OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2)

L’endpoint primario di OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2 era la percentuale di pazienti in remissione alla settimana 8 e l’endpoint secondario chiave era la percentuale di pazienti con miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa alla settimana 8. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio totale Mayo ? 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale inferiore a 0. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico di 0 o 1.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto la remissione, il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa e la risposta clinica alla settimana 8 rispetto al placebo in entrambi gli studi, come mostrato nella Tabella 15.

I risultati di efficacia basati sulle letture endoscopiche nei centri di studio erano coerenti con i risultati basati sulle letture endoscopiche centrali.

Tabella 15: Percentuale dei pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla settimana 8 (Studio OCTAVE Induction 1 e Studio OCTAVE Induction 2)

	Studio OCTAVE Induction 1
	Lettura endoscopica centrale		Lettura endoscopica locale
Endpoint	Placebo	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno	Placebo	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno
	N=122	N=476	N=122	N=476
Remissione^a	8,2%	18,5%^‡	11,5%	24,8%^‡
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa^b	15,6%	31,3%^†	23,0%	42,4%*
Normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa^c	1,6%	6,7%^‡	2,5%	10,9%^‡
Risposta clinica^d	32,8%	59,9%*	34,4%	60,7%*
	Studio OCTAVE Induction 2
	Lettura endoscopica centrale		Lettura endoscopica locale
Endpoint	Placebo	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno	Placebo	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno
	N=112	N=429	N=112	N=429
Remissione^a	3,6%	16,6%^†	5,4%	20,7%^†
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa^b	11,6%	28,4%^†	15,2%	36,4%*
Normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa^c	1,8%	7,0%^‡	0,0%	9,1%^‡
Risposta clinica^d	28,6%	55,0%*	29,5%	58,0%*

* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.

N = numero di pazienti nel set di analisi.

a. Endpoint primario: La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ? 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0.

b. Endpoint secondario chiave: Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare).

c. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come un sottopunteggio endoscopico Mayo di 0.

d. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione rispetto al basale del punteggio Mayo di ? 3 punti e ? 30%, con una diminuzione associata del sottopunteggio per sanguinamento rettale di ? 1 punto o sottopunteggio assoluto per sanguinamento rettale di 0 o 1.

In entrambi i sottogruppi di pazienti con o senza precedente insuccesso del TNF, una percentuale maggiore di pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto la remissione e il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa alla settimana 8 rispetto al placebo. Questa differenza di trattamento era coerente tra i 2 sottogruppi (Tabella 16).

Tabella 16 Percentuale di pazienti che raggiungono gli endpoint primari e secondari chiave di efficacia alla settimana 8 per sottogruppi di terapia con inibitori del TNF (studio OCTAVE Induction 1 e studio OCTAVE Induction 2, lettura endoscopica centrale)

Studio OCTAVE Induction 1
Endpoint	Placebo N=122	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno N=476
Remissione^a
Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF	1,6% (1/64)	11,1% (27/243)
Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF^b	15,5% (9/58)	26,2% (61/233)
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa^c
Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF	6,3% (4/64)	22,6% (55/243)
Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF^b	25,9% (15/58)	40,3% (94/233)
Studio OCTAVE Induction 2
Endpoint	Placebo N=112	Tofacitinib¹⁰ mg Due volte al giorno N=429
Remissione^a
Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF	0,0% (0/60)	11,7% (26/222)
Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF^b	7,7% (4/52)	21,7% (45/207)
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa^c
Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF	6,7% (4/60)	21,6% (48/222)
Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF^b	17,3% (9/52)	35,7% (74/207)

TNF = fattore di necrosi tumorale; N = numero di pazienti nel set di analisi.

a. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ? 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0.

b. Inclusi pazienti naïve all’inibitore del TNF

c. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare).

Già nella settimana 2, la prima visita di studio programmata, e ad ogni visita successiva, sono state osservate differenze significative tra tofacitinib 10 mg due volte al giorno e placebo nel cambiamento rispetto al basale del sanguinamento rettale, della frequenza di evacuazione e nel punteggio Mayo parziale

Mantenimento (OCTAVE Sustain)

I pazienti che hanno completato 8 settimane in 1 degli studi di induzione e hanno ottenuto una risposta clinica sono stati ri-randomizzati nell’ OCTAVE Sustain; 179 pazienti su 593 (30,2%) erano in remissione al basale nell’ OCTAVE Sustain.

L’endpoint primario di OCTAVE Sustain era la percentuale di pazienti in remissione alla settimana 52. I 2 endpoint secondari chiave erano la percentuale di pazienti con miglioramento

dell’aspetto endoscopico alla settimana 52 e la percentuale di pazienti con remissione prolungata senza corticosteroidi sia alla settimana 24 sia alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale nell’ OCTAVE Sustain.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti in entrambi i gruppi trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto i seguenti endpoint alla settimana 52 rispetto al placebo: remissione, miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa,

normalizzazione dell’aspetto endoscopico del mucosa, mantenimento della risposta clinica, remissione tra i pazienti in remissione al basale e remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale, come mostrato nella Tabella 17.

Tabella 17: Percentuale di pazienti che raggiungono gli endpoint di efficacia alla settimana 52 (OCTAVE Sustain)

	Lettura endoscopica centrale			Lettura endoscopica locale
Endpoint	Placebo N=198	Tofacitinib ⁵ mg Due volte al giorno N=198	Tofacitinib ¹⁰ mg Due volte al giorno N=197	Placebo N=198	Tofacitinib ⁵ mg Due volte al giorno N=198	Tofacitinib ¹⁰ mg Due volte al giorno N=197
Remissione^a	11,1%	34,3%*	40,6%*	13,1%	39,4%*	47,7%*
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa^b	13,1%	37,4%*	45,7%*	15,7%	44,9%*	53,8%*
Normalizzazio ne dell’aspetto endoscopico della mucosa^c	4,0%	14,6%**	16,8%*	5,6%	22,2%*	29,4%*
Mantenimento della risposta clinica^d	20,2%	51,5%*	61,9%*	20,7%	51,0%*	61,4%*
Remissione tra i pazienti in remissione al basale^a,f	10,2%	46,2%*	56,4%*	11,9%	50,8%*	65,5%*
Remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale^e,f	5,1%	35,4%*	47,3%*	11,9%	47,7%*	58,2%*
Remissione senza corticosteroidi in pazienti che assumono corticosteroidi al basale^a, ^g	10,9%	27,7%^†	27,6%^†	13,9%	32,7%^†	31,0%^†

* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 per tofacitinib rispetto al placebo. N = numero di pazienti nel set di analisi.

^a. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ? 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0.

b. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare).

c. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come un sottopunteggio endoscopico Mayo di 0.

d. Il mantenimento della risposta clinica è stato definito da una riduzione del punteggio Mayo al basale nello studio di induzione (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) di ? 3 punti e ? 30%, con una diminuzione del sanguinamento rettale ? 1 punto o sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 o 1. I pazienti dovevano essere in risposta clinica al basale dello studio di mantenimento OCTAVE Sustain.

e. La remissione prolungata senza corticosteroidi è stata definita come in fase di remissione e senza assunzione di corticosteroidi per almeno 4 settimane prima della visita sia alla settimana 24 sia alla settimana 52.

f. N=59 per placebo, N=65 per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, N=55 per tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

g. N=101 per placebo, N=101 per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, N=87 per tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

In entrambi i sottogruppi di pazienti con o senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF, una percentuale maggiore di pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto i seguenti endpoint alla settimana 52 nell’ OCTAVE Sustain rispetto al placebo: remissione, miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa o remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale (Tabella 18). Questa differenza di trattamento rispetto al placebo era simile tra tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno nel sottogruppo di pazienti senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF. Nel sottogruppo di pazienti con precedente fallimento dell’inibitore del TNF, la differenza di trattamento osservata rispetto al placebo è stata numericamente maggiore per tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno da 9,7 a 16,7 punti percentuali tra gli endpoint primari e secondari chiave.

Tabella 18: Percentuale di pazienti che raggiunge gli endpoint di efficacia primari e secondari chiave alla settimana 52 per sottogruppo di terapia con inibitori del TNF (OCTAVE Sustain, lettura endoscopica centrale)

Endpoint	Placebo N=198	Tofacitinib 5 mg Due volte al giorno N=198	Tofacitinib 10 mg Due volte al giorno N=197
Remissione^a
Con precedente fallimento	10/89	20/83	34/93
dell’inibitore del TNF	(11,2%)	(24,1%)	(36,6%)
Senza precedente fallimento	12/109	48/115	46/104
dell’inibitore del TNF^b	(11,0%)	(41,7%)	(44,2%)
Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa^c
Con precedente fallimento	11/89	25/83	37/93
dell’inibitore del TNF	(12,4%)	(30,1%)	(39,8%)
Senza precedente fallimento dell’inibitore	15/109	49/115	53/104
del TNF^b	(13,8%)	(42,6%)	(51,0%)
Remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale^d
Con precedente fallimento dell’inibitore	1/21	4/18	7/18
del TNF	(4,8%)	(22,2%)	(38,9%)
Senza precedente fallimento dell’inibitore	2/38	19/47	19/37
del TNF^b	(5,3%)	(40,4%)	(51,4%)

TNF = fattore di necrosi tumorale; N = numero di pazienti nel set di analisi.

^a. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ? 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0.

b. Inclusi pazienti naïve all’inibitore del TNF.

d. La remissione prolungata senza corticosteroidi è stata definita come in fase di remissione e senza assunzione di corticosteroidi per almeno 4 settimane prima della visita sia alla settimana 24 sia alla settimana 52.

La percentuale di pazienti in entrambi i gruppi trattati con tofacitinib che presentavano un fallimento del trattamento era più bassa rispetto al placebo ad ogni intervallo temporale sin dalla settimana 8, il primo intervallo temporale in cui veniva valutato il fallimento del trattamento, come mostrato nella Figura 2.

Figura 2. Tempo al fallimento del trattamento nello studio di mantenimento OCTAVE Sustain (curve di Kaplan-Meier)

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p<0,0001 per tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo. p<0,0001 per tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al placebo. BID=due volte al giorno.

Il fallimento del trattamento è stato definito come un aumento del punteggio Mayo di ? 3 punti rispetto al basale dello studio di mantenimento, accompagnato da un aumento del sottopunteggio del sanguinamento rettale di ? 1 punto e un aumento del sottopunteggio endoscopico di ? 1 punto, ottenendo un sottopunteggio endoscopico assoluto ? 2 dopo un trattamento minimo di 8 settimane nello studio.

Risultati relativi allo stato di salute e alla qualità della vita

Tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo nei punteggi di sintesi dei componenti fisici (Physical Component Summary,PCS) e di sintesi dei componenti mentali (Mental Component Summary, MCS) e in tutti gli 8 domini della SF-36 negli studi di induzione (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Nello studio di mantenimento (OCTAVE Sustain), tofacitinib5 mg due volte al giorno o tofacitinib10 mg due volte al giorno ha dimostrato un maggiore mantenimento del miglioramento rispetto al placebo nei punteggi PCS e MCS e in tutti gli 8 domini dell’SF-36 alla settimana 24 e alla settimana 52.

Tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo alla settimana 8 nel punteggio totale e in quelli di tutti e 4 i domini dell’Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emozionale e funzione sociale) negli studi di induzione (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Nello studio di mantenimento (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha dimostrato un maggiore mantenimento del miglioramento rispetto al placebo nel punteggio totale e in quelli di tutti e 4 i domini dell’IBDQ alla settimana 24 e alla settimana 52.

Sono stati osservati miglioramenti anche nell’EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) e in vari domini del questionario Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-UC) in entrambi gli studi di induzione e mantenimento rispetto al placebo.

Studio di estensione in aperto (OCTAVE Open)

I pazienti che non hanno raggiunto la risposta clinica in uno degli studi di induzione (OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2) dopo 8 settimane di tofacitinib 10 mg due volte al giorno sono stati autorizzati ad entrare in un studio di estensione in aperto (OCTAVE Open). Dopo 8 settimane

aggiuntive di tofacitinib 10 mg due volte al giorno in OCTAVE Open, il 53% (154/293) dei pazienti ha ottenuto una risposta clinica e il 14% (42/293) ha raggiunto la remissione.

I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica in 1 degli studi di induzione (OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2) con tofacitinib 10 mg due volte al giorno ma hanno sperimentato un fallimento del trattamento dopo che la dose è stata ridotta a tofacitinib5 mg due volte al giorno o in seguito all’interruzione del trattamento in OCTAVE Sustain (ovvero, sono stati randomizzati al placebo), la loro dose è stata aumentata a tofacitinib 10 mg due volte al giorno in OCTAVE Open. Dopo 8 settimane in trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno in OCTAVE Open, la remissione è stata raggiunta nel 35% (20/58) dei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno in OCTAVE Sustain e nel 40% (40/99) dei pazienti con interruzione della dose in OCTAVE Sustain. Al mese 12 di OCTAVE Open,rispettivamente il 52% (25/48) e il 45% (37/83) di questi pazienti hanno ottenuto la remissione.

Inoltre, al mese 12 dello studio OCTAVE Open, il 74% (48/65) dei pazienti che ha raggiunto la remissione alla fine dello studio OCTAVE Sustain in trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno è rimasto in remissione durante il trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tofacitinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’artrite idiopatica giovanile e la colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Xeljanz: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xeljanz, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Xeljanz

Il profilo PK di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 0,5-1 ora), una rapida eliminazione (emivita di ~3 ore) e aumenti proporzionali alla dose nell’esposizione sistemica. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte in 24-48 ore con accumulo trascurabile dopo la somministrazione due volte al giorno.

Assorbimento e distribuzione

Tofacitinib è ben assorbito con una biodisponibilità orale del 74%. La co-somministrazione di tofacitinib con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha provocato variazioni dell’AUC, mentre la C_max è stata ridotta del 32%. Negli studi clinici, tofacitinib è stato somministrato senza tener conto dei pasti.

Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 87 litri. Circa il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all’albumina e non sembra legarsi all’?1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

Farmacocinetica nei pazienti

L’attività enzimatica degli enzimi CYP è ridotta nei pazienti con AR a causa dell’infiammazione cronica. In pazienti affetti da AR, la clearance orale di tofacitinib non varia con il tempo, a indicare che il trattamento con tofacitinib non normalizza l’attività dell’enzima CYP.

L’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con AR ha indicato che l’esposizione sistemica (AUC) di tofacitinib negli estremi di peso corporeo (40 kg, 140 kg) era simile (entro il 5%) a quella di un paziente di 70 kg. È stato stimato che i pazienti anziani con un’età di 80 anni hanno un’AUC non più alta del 5% rispetto all’età media di 55 anni. È stato stimato che le donne hanno un’AUC inferiore del 7% rispetto agli uomini. I dati disponibili hanno anche dimostrato che non vi sono grandi differenze nell’AUC di tofacitinib tra pazienti bianchi, neri e asiatici. È stata osservata una relazione lineare approssimativa tra peso corporeo e volume di distribuzione, con conseguente incremento delle concentrazioni di picco (C_max) e riduzione delle concentrazioni di valle (C_min) in pazienti con minor peso. Tuttavia, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Si stima che la variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) dell’AUC di tofacitinib è di circa il 27%.

I risultati di un’analisi PK della popolazione in pazienti con PsA o CU attiva da moderata a gravesono risultati coerenti con quelli dei pazienti con AR.

Compromissione renale

I soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) e severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) hanno un’AUC superiore rispettivamente del 37%, 43% e 123% , in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD), il contributo della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente basso. A seguito di una singola dose di 10 mg, l’AUC media in soggetti con ESRD sulla base delle concentrazioni misurate in un giorno di non dialisi è stata di circa il 40% (intervallo di confidenza al 90%: 1,5-95%) superiore rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valori di clearance della creatinina al basale (stimati dall’equazione di Cockroft-Gault) inferiori a 40 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

I soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) e moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un’AUC più elevata rispettivamente del 3% e del 65%, paragonata ai soggetti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4), o in pazienti positivi allo screening per l’epatite B o C.

Interazioni farmacologiche

Xeljanz: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Xeljanz agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xeljanz è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Xeljanz: dati sulla sicurezza

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario ed ematopoietico che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione JAK) di tofacitinib. Gli effetti secondari dovuti all’immunosoppressione, come infezioni batteriche, virali e linfoma, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti. E’ stato osservato linfoma in 3 scimmie adulte su 8, a 6 o 3 volte il livello di esposizione clinica a tofacitinib (AUC non legata nell’uomo a una dose di 5 mg o 10 mg due volte al giorno), e in 0 scimmie giovani su 14, a 5 o 2,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. L’esposizione nelle scimmie al livello in cui non sono stati osservati effetti avversi (NOAEL) per i linfomi è stato circa 1 o 0,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due

volte al giorno. Altri risultati a dosi superiori alle esposizioni nell’uomo includevano effetti sui sistemi epatici e gastrointestinali.

Tofacitinib non è mutageno o genotossico, in base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo per mutazioni genetiche e aberrazioni cromosomiche.

Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato valutato in studi della durata di 6 mesi sulla cancerogenicità di topi transgenici rasH2, e di 2 anni sulla cancerogenicità dei ratti. Tofacitinib non è risultato cancerogeno nei topi ad esposizioni fino a 38 o 19 volte il livello di esposizione clinica a

5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati osservati tumori benigni a cellule interstiziali del testicolo (Leydig); i tumori benigni a cellule di Leydig nei ratti non sono associati a un rischio di tumori a cellule di Leydig negli esseri umani. Sono stati osservati ibernomi (tumore maligno del tessuto adiposo bruno) nei ratti femmine ad esposizioni maggiori o uguali a 83 o 41 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Timomi benigni sono stati osservati nei ratti femmine a 187 o 94 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno.

Tofacitinib ha dimostrato di essere teratogeno in ratti e conigli e di avere effetti nei ratti su fertilità femminile (diminuzione delle percentuali di gravidanza, diminuzione del numero di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali, e aumento del riassorbimento precoce), parto e sviluppo peri/post-natale.

Tofacitinib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, sulla motilità degli spermatozoi o sulla concentrazione degli spermatozoi. Tofacitinib è stato escreto nel latte materno dei ratti in allattamento a concentrazioni circa 2 volte superiori a quelle nel siero, da 1 a 8 ore dopo la dose.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Xeljanz: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xeljanz

Xeljanz: interazioni

Associazione con altre terapie

Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6- mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione.

Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib con MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia.

L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio clinico in cui tofacitinib è stato confrontato con gli inibitori del TNF, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Tofacitnib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio.

Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento non è raccomandato nei pazienti affetti da CU che presentano fattori di rischio di TEV noti, a meno che non esista alcun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 4.2).

I fattori di rischio di TEV comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti), scompenso cardiaco, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione, neoplasia. Devono essere tenuti in considerazione anche fattori di rischio di TEV aggiuntivi quali età, obesità (BMI ?30), diabete, ipertensione, status di fumatore. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV.

Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione.

Infezioni gravi

Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib. Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni.

Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate. Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:

con infezioni ricorrenti,

con una storia di infezione grave o opportunistica,

che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,

che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione,

di età superiore a 65 anni.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 5.1).

Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2.

Tubercolosi

Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:

che sono stati esposti a TB,

che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica.

I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib.

I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib.

La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una storia pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si consiglia il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia.

Riattivazione virale

Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in studi clinici con tofacitinib. Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in:

Pazienti giapponesi o coreani;

Pazienti con un’ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2);

Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.

Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno.

Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib.

Tumore maligno e disordini linfoproliferativi

I rischi e i benefici del trattamento con tofacitinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia nei pazienti con tumore maligno in corso o con una storia di tumore maligno diverso da cancro della pelle non-melanoma trattato con successo (NMSC – Non- Melanoma Skin Cancer), o nel valutare la prosecuzione di tofacitinib in pazienti che sviluppano un tumore maligno. Esiste la possibilità che tofacitinib influenzi le difese dell’ospite contro i tumori maligni.

In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati linfomi. I pazienti con AR, in particolare quelli con malattia altamente attiva, possono essere a più alto rischio (fino a diverse volte) di sviluppo del linfoma rispetto alla popolazione generale. L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo del linfoma è incerto.

Sono stati osservati altri tumori maligni in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro del polmone, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas.

L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo e sulla progressione dei tumori maligni non è noto. Tumore cutaneo non-melanoma

In pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di NMSC (.

Non-melanoma skin cancer

Il rischio di NMSC può essere maggiore nei pazienti trattati con tofacitinib 10mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con 5mg due volte al giorno. Esami cutanei periodici sono raccomandati per i pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 6 nel paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una storia di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi eventi non sia noto.

Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una storia di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR e PsA presentano un aumentato rischio di disturbi cardiovascolari. I relativi fattori di rischio (ad esempio, ipertensione, iperlipidemia) dei pazienti trattati con tofacitinib devono essere gestiti come parte della consueta pratica clinica.

Enzimi epatici

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test deglì enzìmì epatìcì, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina

aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un danno epatico farmaco-indotto, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi.

Ipersensibilità

Nell’esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente.

Parametri di laboratorio

Linfociti

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm³ è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si sconsiglia di iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm³. I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2.

Neutrofili

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di

2.000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un ANC inferiore a 1.000 cellule/mm³. L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2.

Emoglobina

Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dl.

L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2.

Monitoraggio dei lipidi

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli

aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre- trattamento con statine.

Vaccinazioni

Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si consiglia di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente.

In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno

assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib

Farmaco

co-somministrato

PK Rapporto e IC al 90% Raccomandazione

Ketoconazolo

Fluconazolo

Induttore di CYP

Rifampicina

Metotrexato

Tacrolimus

Ciclosporina

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

Ridurre il dosaggio di tofacitinib^a

Può ridurre l’efficacia

Nessun aggiustamento del dosaggio

L’uso di tofacitinib combinato a tacrolimus deve essere evitato

L’uso di tofacitinib combinato a ciclosporina deve essere evitato

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Rapporto relativo al riferimento

Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia.

a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10mg due volte al giorno. La dose di di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali

(La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo.

In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la C_max di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.

Xeljanz: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Xeljanz: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco