Gazyvaro: effetti collaterali e controindicazioni
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1 (Obinutuzumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Gazyvaro in associazione a clorambucile è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) non pretrattata e con comorbilità che li rendono non idonei a una terapia a base di fludarabina a dose piena (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma follicolare (LF)
Gazyvaro in associazione a chemioterapia, seguito da Gazyvaro come terapia di mantenimento nei soggetti che ottengono una risposta, è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare avanzato non pretrattato (vedere sezìone 5.1).
Gazyvaro in associazione a bendamustina, seguito da Gazyvaro in mantenimento è indicato nel trattamento di pazienti con linfoma follicolare (LF) che non rispondono o che hanno avuto progressione di malattia durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab.
Come tutti i farmaci, però, anche Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1 ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaco descritte nel presente paragrafo sono state individuate durante il trattamento e il periodo di follow-up nei due studi clinici registrativi BO21004/CLL11 N=781, e GAO4753g, N=396 rispettivamente in pazienti con LLC precedentemente non trattati, e pazienti con linfoma non Hodgkin indolente (iLNH) (di cui 81,1% di pazienti con LF), che non avevano risposto o che avevano progredito durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab. Questi studi hanno valutato la somministrazione di Gazyvaro in combinazione con diversi agenti chemioterapici (clorambucile per la LLC, bendamustina per iLNH) e in monoterapia per il mantenimento (solo per iLNH). Il protocollo dello studio GAO4753g ha definito come popolazione in studio, i pazienti affetti da iLNH, inclusi i pazienti con LF. Inoltre al fine di fornire informazioni di sicurezza più comprensive, l’analisi delle ADR descritte successivamente è stata effettuata sull’intera popolazione in studio (iLNH). La Tabella 7 presenta un riassunto delle reazioni avverse da farmaco verificatesi con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2%) nei pazienti con LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile, rispetto a clorambucile in monoterapia o rituximab più clorambucile (studio BO21004/CLL11) e in pazienti con iLNH trattati con Gazyvaro più bendamustina, seguito da Gazyvaro in mantenimento in alcuni pazienti rispetto a bendamustina in monoterapia (studio GAO4753g).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (≤ 1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella delle reazioni avverse
Tabella 7 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco segnalate con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2%) nei pazienti 4 trattati con Gazyvaro più + chemioterapia
| Frequenza | Tutti i gradi Gazyvaro + clorambucile o Gazyvaro + bendamustina (induzione) seguito da Gazyvaro in mantenimento | Gradi 3-5 † Gazyvaro + clorambucile o Gazyvaro + bendamustina (induzione) seguito da Gazyvaro in mantenimento |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | ||
| Molto comune | Infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite | |
| Comune | Infezione delle vie urinarie, rinofaringite, herpes orale, rinite, faringite, infezione polmonare, influenza | Infezione delle vie urinarie |
| Non comune | Rinofaringite | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | ||
| Comune | Carcinoma squamocellulare della cute | Carcinoma squamocellulare della cute |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune | Neutropenia, piastrinopenia, anemia | Neutropenia, piastrinopenia |
| Comune | Leucopenia, dolore ai linfonodi | Anemia, leucopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Comune | Sindrome da lisi tumorale, iperuricemia | Sindrome da lisi tumorale |
| Non comune | Iperuricemia | |
| Patologie psichiatriche | ||
| Comune | Depressione | |
| Patologie oculari | ||
| Comune | Iperemia oculare | |
| Patologie cardiache | ||
| Comune | Fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca | |
| Non comune | Fibrillazione atriale | |
| Patologie vascolari | ||
| Comune | Ipertensione | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Molto comune | Tosse | |
| Comune | Congestione nasale, rinorrea | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune | Diarrea, stipsi | |
| Comune | Dispepsia, colite, emorroidi | Diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Comune | Alopecia, prurito, sudorazione notturna, eczema | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Molto comune | Artralgia | |
| Comune | Dorsalgia, dolore muscoloscheletrico al petto, dolore alle estremità, dolore osseo | |
| Non comune | Artralgia, dorsalgia, dolore muscoloscheletrico al petto | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Comune | Disuria, incontinenza urinaria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune | Piressia, astenia | |
| Comune | Dolore toracico | |
| Non comune | Piressia | |
| Esami diagnostici | ||
| Comune | Riduzione della conta dei leucociti, riduzione della conta dei neutrofili, aumento ponderale | Riduzione della conta dei leucociti, riduzione della conta dei neutrofili |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||
| Molto comune | Reazioni all’infusione | Reazioni all’infusione |
| 4Con una maggiore incidenza (differenza ≥ 2 % tra i bracci di trattamento). Viene segnalata solo la frequenza più elevata osservata negli studi (basata sugli studi BO21004/pazieni con LLC precedentemente non trattati e GAO4753g / pazienti con iLNH refrattari a rituximab) | ||
| † Non sono state osservate reazioni avverse di grado 5 con una differenza ≥ 2% tra i bracci di trattamento. | ||
Nello studio GAO4753g, i pazienti nel braccio di trattamento con bendamustina (B) hanno ricevuto solo 6 mesi di trattamento di induzione, mentre i pazienti nel braccio di trattamento con Gazyvaro più bendamustina (G + B), dopo induzione, hanno proseguito il trattamento di mantenimento con Gazyvaro.
Durante il mantenimento nello studio GAO4753g, le reazioni avverse più comuni sono state tosse (15 %), infezioni delle vie respiratorie superiori (12%), neutropenia (11 %), sinusite (10 %), diarrea (8 %), reazioni correlate all’infusione (8 %), nausea (8 %), affaticamento (8 %), bronchite (7 %), artralgia (7 %), piressia (6 %), rinofaringite (6 %), e infezioni del tratto urinario (6%). Le reazioni avverse più comuni di grado 3-5 sono stati neutropenia (10 %), e anemia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, sepsi, infezione del tratto respiratorio superiore, e infezione del tratto urinario (tutti 1 %).
Il profilo delle reazioni avverse nel sottogruppo di pazienti con FL è stato coerente con la popolazione complessiva di iLNH.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni correlate all’infusione (IRR)
I sintomi correlati a una IRR riferiti con maggiore frequenza (≥5 %) sono stati nausea, affaticamento, brividi, ipotensione, piressia, vomito, dispnea, vampate, ipertensione, mal di testa, tachicardia, capogiri e diarrea. Sono stati altresì segnalati sintomi respiratori e cardiaci, quali broncospasmo, irritazione della laringe e della gola, respiro sibilante, edema della laringe e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.4).
Leucemia Linfatica Cronica
L’incidenza delle IRR si è rivelata maggiore nel braccio Gazyvaro più clorambucile rispetto al braccio rituximab più clorambucile. L’incidenza delle IRR è risultata pari al 65% con l’infusione dei primi 1.000 mg di Gazyvaro (il 20% dei pazienti ha manifestato una IRR di grado 3-5, senza segnalazioni di eventi con esito fatale). Nel complesso, il 7% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha comportato l’interruzione di Gazyvaro. Per quanto riguarda le infusioni successive, l’incidenza delle IRR è stata del 3% con la seconda dose da 1.000 mg e dell’1% con le dosi successive. Non sono state segnalate IRR di grado 3-5 oltre a quelle associate alla prima infusione da 1.000 mg del Ciclo 1.
È stata osservata una ridotta incidenza di IRR di tutti i gradi nei pazienti che hanno ricevuto le misure combinate per la prevenzione delle IRR (appropriato corticosteroide, analgesico orale /antistaminico, omissione di farmaci antipertensivi il mattino della prima infusione e il giorno 1 del Ciclo 1 per la prima dose somministrata in 2 giorni), come descritto nella sezione 4.2.
Il tasso di IRR di Grado 3-4 (verificate in un numero relativamente ridotto di pazienti) sono state simili prima e dopo l’implementazione di misure di mitigazione.
Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare
Nel Ciclo 1, l’incidenza complessiva di IRR è stata più alta nei pazienti trattati con Gazyvaro e bendamustina (G + B) (55 %) rispetto ai pazienti trattati solo con B (42 %) (con IRR di grado 3-5 riportati nel 9% e il 2 % rispettivamente e in assenza di eventi fatali). Nei pazienti trattati con G + B, l’incidenza di IRR è stata più alta il giorno 1 (38 %) ed è diminuita gradualmente nei giorni 2, 8 e 15 (25 %, 7% e 4 % rispettivamente). Durante il ciclo 2, l’incidenza di IRR è stata inferiore nei pazienti trattati con G + B (24%) rispetto ai pazienti trattati solo con bendamustina (B) (32 %). L’incidenza di IRR durante le infusioni successive è stata paragonabile in entrambi i bracci e diminuita ad ogni ciclo. IRR sono state osservate anche nell’8% dei pazienti durante il trattamento di mantenimento con Gazyvaro. Complessivamente nel 3% dei pazienti che hanno riportato una reazione correlata all’infusione il trattamento con Gazyvaro è stato sospeso.
Neutropenia e infezioni
Leucemia Linfatica Cronica
L’incidenza della neutropenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile (41%) rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile; questa condizione si è risolta spontaneamente grazie alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). L’incidenza delle infezioni è stata pari al 38% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e al 37% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile (con eventi di grado 3-5 segnalati rispettivamente nel 12% e nel 14% dei pazienti, ed eventi con esito fatale segnalati in < 1% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento). Sono stati inoltre riferiti casi di neutropenia prolungata (2% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 4% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) e di neutropenia a insorgenza tardiva (16% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 12% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) (vedere paragrafo 4.4).
Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare
L’incidenza della neutropenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più bendamustina (G+B) rispetto al braccio trattato solo con bendamustina (B) (38% e 32% rispettivamente). L’incidenza di infezioni è stata del 65% nel braccio trattato con G+B e del 56% nel braccio trattato con B (con eventi di grado 3-5 segnalati rispettivamente nel 18% e nel 17% dei pazienti ed eventi con esito fatale segnalati in 5 pazienti (3%) nel braccio G+B e 7 pazienti (4%) nel braccio B).
Sono stati inoltre riportati casi di neutropenia prolungata (3 % nel braccio G + B) e neutropenia ad esordio tardivo (7 % nel braccio G + B) (vedere paragrafo 4.4).
Piastrinopenia
Leucemia Linfatica Cronica
L’incidenza della piastrinopenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile (15%) rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile in particolare durante il primo ciclo. Il 4% dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha manifestato piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione di Gazyvaro) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza complessiva degli eventi emorragici è risultata simile nel braccio trattato con Gazyvaro e nel braccio trattato con rituximab. Il numero degli eventi emorragici con esito fatale si è dimostrato equilibrato tra i bracci di trattamento; tuttavia, tutti gli eventi verificatisi nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati segnalati nel Ciclo 1. Non è stata stabilita una correlazione chiara tra piastrinopenia ed eventi emorragici.
Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare
L’incidenza della piastrinopenia è risultata minore nel braccio trattato con Gazyvaro più bendamustina (G+B) (15%) rispetto al braccio trattato solo con bendamustina (24%). L’incidenza di eventi emorragici (11% G+B, 10% B) e di eventi emorragici di grado 3-5 (5% G+B, 3%B) si è dimostrata simile in entrambi i bracci di trattamento; nessun evento fatale è stato riportato.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Leucemia Linfatica Cronica
Nello studio registrativo il 46% (156 su 336) dei pazienti affetti da LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile erano di età pari o superiore a 75 anni (l’età mediana era pari a 74 anni). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con età inferiore a 75 anni.
Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare
Nello studio registrativo nel iLNH il 44% (85 su 194) dei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina erano di età pari o superiore a 65 anni. Nessuna differenza clinicamente significativa in termini di sicurezza è stata osservata tra questi pazienti e pazienti più giovani.
Compromissione renale
Leucemia Linfatica Cronica
Nello studio CLL11 il 27% (90 su 336) dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha presentato compromissione renale di intensità moderata (Cl Cr < 50 ml/min). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con Cl Cr ≥ 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.2). Pazienti con una CrCl < 30 mL/min sono stati esclusi dallo studio (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare
Nello studio registrativo nel iLNH, un piccolo sottogruppo dei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina, 8% (15 su 194), aveva compromissione renale moderata (CrCl < 50 ml/min). Questi pazienti hanno manifestato eventi avversi più gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso, rispetto ai pazienti con una CrCl ≥50 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con una CrCl < 40 ml / min sono stati esclusi dallo studio (vedere paragrafo 5.1).
Ulteriori informazioni di sicurezza ottenute dall’esperienza relativa agli studi clinici
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
In pazienti trattati con Gazyvaro è stata riferita PML (vedere paragrafo 4.4).
Riattivazione dell’epatite B
Sono stati riferiti casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con Gazyvaro (vedere paragrafo 4.4).
Perforazione Gastrointestinale:
casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con Gazyvaro, soprattutto nel trattamento del iLNH. Nello studio registrativo GAO4753g, l’1% dei pazienti ha riportato perforazione gastrointestinale.
Peggioramento delle condizioni cardiache pre-esistenti
Sono stati riferiti casi di aritmia (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e insufficienza cardiaca verificatisi durante il trattamento con Gazyvaro (vedere paragrafo 4.4). Tali eventi possono manifestarsi nell’ambito di una IRR e possono essere letali.
Anomalie di laboratorio
Subito dopo la somministrazione della prima infusione di Gazyvaro sono stati osservati rialzi transitori degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Gazyvaro 1000 mg conc sol inf uso ev fl 1000mg 40ml 1: avvertenze per l’uso
Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.
Sulla base di un’analisi condotta in un sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato, l’efficacia nei pazienti di un basso rischio di FLIPI (0-1) è ad oggi non conclusiva (vedere paragrafo 5.1). La scelta della terapia per questi pazienti deve essere considerata con cautela sulla base del profilo di sicurezza totale del Gazyvaro più chemioterapia e la specifica situazione del paziente.
Reazioni correlate all’infusione (IRR)
Nei pazienti in terapia con Gazyvaro le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) più frequentemente osservate sono state le IRR, verificatesi prevalentemente durante l’infusione dei primi 1.000 mg. Le IRR possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine, segnalata anche in pazienti trattati con Gazyvaro. Nei pazienti con LLC trattati con terapie combinate volte alla prevenzione delle IRR (corticosteroidi, analgesici/antistaminici orali, sospensione di trattamenti antipertensivi durante la mattina della prima infusione e somministrazione nell’arco di due giorni della dose relativa al Giorno 1 del Ciclo 1), descritte nel paragrafo 4.2, è stata riscontrata una diminuzione dell’incidenza delle IRR di qualsiasi grado. I tassi delle IRR di grado 3-4 (basati su un numero relativamente esiguo di pazienti) si sono rivelati simili prima e dopo l’adozione delle misure di mitigazione, a cui occorre attenersi al fine di ridurre le IRR (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza e la severità dei sintomi correlati all’infusione sono sensibilmente diminuite dopo i primi 1.000 mg somministrati, e la maggior parte dei pazienti non ha sviluppato IRR durante le successive somministrazioni di Gazyvaro (vedere paragrafo 4.8).
Benché nella maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall’indicazione, le IRR siano state di intensità da lieve a moderata e gestibili interrompendo temporaneamente la prima infusione o rallentandone la velocità, sono state segnalate anche IRR severe e pericolose per la vita che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche immunoglobuline E (IgE)-mediate (per es. anafilassi). I pazienti con elevato carico tumorale e/o elevata conta linfocitaria circolante [> 25 x 109/l] in pazienti con LLC) possono essere esposti a un rischio maggiore di IRR severe. I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 ml/min) e i pazienti con indice di comorbilità (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 e Cl Cr < 70 ml/min sono esposti a un rischio maggiore di IRR, incluse IRR severe (vedere paragrafo 4.8). Per la gestione delle IRR, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino:
sintomi respiratori acutipericolosi per la vita,
una IRR di grado 4 (ossia pericolosa per la vita), oppure
una IRR di grado 3 per la seconda volta (prolungata/ricorrente), successivamente alla ripresa della prima infusione o durante un’infusione successiva.
I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa potrebbe verificarsi ipotensione. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione. Per i
pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta.
Reazioni di ipersensibilità, fra cui anafilassi
Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata riferita anafilassi. Le reazioni correlate all’infusione possono essere difficilmente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità. Se durante l’infusione si sospetta l’insorgenza di una reazione di ipersensibilità (ad es. sintomi che si verificano solitamente dopo la precedente esposizione e molto raramente con la prima infusione), l’infusione deve essere sospesa e il trattamento definitivamente interrotto. I pazienti con ipersensibilità IgE-mediata nota a obinutuzumab non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Con l’uso di Gazyvaro è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (TLS). I pazienti ritenuti a rischio di TLS (ovvero pazienti che presentano una elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti [> 25 x 109/l]) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 ml/min) devono ricevere una profilassi. La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per e.s. rasburicase), 12-24 ore prima dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.2) .
Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati durante i giorni iniziali del trattamento in particolare in relazione alla funzionalità renale, ai valori di potassio e acido urico.
Eventuali ulteriori trattamenti come da linee guida, in accordo alla pratica clinica corrente, devono essere seguite. Il trattamento della TLS include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzionalità renale, il mantenimento del bilancio idrico e la somministrazione di trattamenti di supporto, compresa dialisi, se indicata.
Neutropenia
Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e potenzialmente letale, compresa neutropenia febbrile. I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con periodici esami di laboratorio fino alla risoluzione. Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato. Nell’eventualità in cui si manifesti neutropenia severa o pericolosa per la vita si deve valutare la possibilità di ritardare la dose.
E’ fortemente raccomandato che pazienti con neutropenia severa della durata superiore a 1 settimana, debbano ricevere profilassi antimicrobica per tutto il periodo di trattamento fino al raggiungimento al grado 1 o 2. Deve essere considerata anche una profilassi antivirale e antifungina (vedere paragrafo 4.2). Potrebbe manifestarsi neutropenia a insorgenza tardiva (verificatasi > 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata (durata oltre 28 giorni dopo il completamento/l’interruzione del trattamento). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 ml/min) sono esposti a un rischio maggiore di neutropenia (vedere paragrafo 4.8).
Piastrinopenia
Durante il trattamento con Gazyvaro è stata osservata piastrinopenia severa e pericolosa per la vita, compresa piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 ml/min) sono esposti a un rischio maggiore di piastrinopenia (vedere paragrafo 4.8). Durante il Ciclo 1, nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati altresì segnalati eventi emorragici con esito fatale. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna correlazione tra la piastrinopenia e gli eventi emorragici.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di piastrinopenia , in particolare durante il primo ciclo di trattamento; devono essere eseguiti esami di laboratorio con cadenza periodica fino alla completa risoluzione dell’evento e, nel caso di piastrinopenia severa o pericolosa
per la vita, deve essere ritardata la somministrazione della dose. La trasfusione di prodotti ematici (ossia trasfusione piastrinica) secondo la prassi sanitaria è a discrezione del medico curante. Inoltre, si deve valutare, in particolare durante il primo ciclo di trattamento, l’uso di qualsiasi terapia concomitante potenzialmente in grado di peggiorare gli eventi correlati alla piastrinopenia, quali inibitori piastrinici e anticoagulanti.
Peggioramento della malattia cardiaca pre-esistente
Nei pazienti affetti da malattia cardiaca pre-esistente in terapia con Gazyvaro si sono verificati aritmie (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono verificarsi nell’ambito di una reazione correlata all’infusione e avere esito fatale. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati, nonché idratati con cautela al fine di prevenire un possibile sovraccarico di liquidi.
Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un’infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l’uso di questo medicinale in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Gravi infezioni batteriche e fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate possono verificarsi durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento. Sono state segnalate infezioni con esito fatale.
I pazienti (LLC) con indice CIRS > 6 e Cl Cr < 70 ml/min sono esposti a un rischio maggiore di infezioni, incluse infezioni severe (vedere paragrafo 4.8). In tutte le fasi degli studi sul linfoma follicolare, compreso il follow-up, è stata osservata un’alta incidenza di infezioni, la più elevata nella fase di mantenimento. Durante la fase di follow-up vengono riscontrate infezioni di grado 3-5 con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina nella fase di induzione.
Riattivazione dell’epatite B
Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, compreso Gazyvaro, può verificarsi riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV), che in alcuni casi può comportare epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8). Lo screening per il virus dell’epatite B deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro e deve almeno includere la determinazione dell’antigene di superficie dell’epatite B (Hepatitis B surface Antigen, HBsAg) e dell’anticorpo anti-core dell’epatite B (Hepatitis B core Antibody, HBcAb). Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali al fine di prevenire la riattivazione dell’epatite.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)
Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre- esistenti. I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata. Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale (per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi del sensorio), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali” (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La diagnosi di PML include, tra l’altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham). Durante l’esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e in caso di conferma di PML definitivamente interrotta. Si deve inoltre considerare l’interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.
Immunizzazione
Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito alla terapia con Gazyvaro e, pertanto, la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento o fino al recupero dei linfociti B.
Esposizione in utero a obinutuzumab e vaccinazione di neonati con vaccini con virus vivo
A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in neonati di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per l’insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione deve essere valutata con il medico del neonato (vedere paragrafo 4.6).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco