Pegasys: effetti collaterali e controindicazioni
Pegasys 90 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 180mcg ml (Interferone Alfa 2A Pegilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Epatite cronica B
Pegasys è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B (CHB) in pazienti adulti positivi o negativi per l’antigene dell’envelope (HBeAg) con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli di ALT aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente confermata (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Epatite cronica C
Pazienti adulti
Pegasys è indicato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite cronica C (CHC) in pazienti con malattia epatica compensata (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Per l’attività specifica per genotipo dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.2 e 5.1.
Pazienti in età pediatrica dai 5 anni di età
Pegasys, in associazione con ribavirina, è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C in pazienti naïve, bambini e adolescenti dai 5 anni di età in su, positivi per HCV-RNA sierico.
La decisione di iniziare un trattamento durante l’infanzia deve considerare l’inibizione della crescita indotta dalla terapia di associazione. La reversibilità dell’inibizione della crescita è incerta. La decisione di trattare o meno deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).
Come tutti i farmaci, però, anche Pegasys 90 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 180mcg ml ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Pegasys 90 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 180mcg ml, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Pegasys 90 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 180mcg ml: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Epatite autoimmune
Disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata
Ananmesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4)
Pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh ? 6, salvo se dovuto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicinali quali atazanavir e indinavir
Associazione con telbivudina (vedere paragrafo 4.5)
Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafo 4.4 per l’alcool benzìlìco)
Nei pazienti pediatrici, in presenza o con un’anamnesi di disturbi psichiatrici, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
Pegasys 90 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 180mcg ml: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Epatite cronica C
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a (vedere Tabella 9). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con Pegasys 180 microgrammi erano per la maggior parte di gravità da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.
Epatite cronica B
In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up, il profilo di tollerabilità per Pegasys nell’epatite cronica B è stato simile a quello osservato nell’epatite cronica C. Fatta eccezione per la febbre, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse riportate è stata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da HCV trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella 9). L’88% dei pazienti trattati con Pegasys ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei pazienti trattati con Pegasys e il 4% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante gli studi. Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell’1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni. Il tasso di abbandono per i pazienti con cirrosi è stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.
Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi
Nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys e ribavirina è stata rispettivamente del 6 % e del 7 % nel braccio di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel braccio di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina è stata più elevata nei bracci di trattameto di 72 settimane (13 % e 15 %) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6 % e 6 %). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.
In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000 /mm3) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26 % dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30 % ha manifestato un valore di CAN <750/mm3) e trombocitopenia (il 13 % ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm3) (vedere paragrafo 4.4).
Epatite cronica C e coinfezione da HIV
In pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici delle reazioni avverse riportate in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV. Nei pazienti affetti da HIV-HCV trattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in ? 1% fino a ? 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia.
L’impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell’HIV sia durante la terapia che al follow-up. Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfetti con conta delle cellule CD4+ <200/?l.
Lista tabulata delle reazioni avverse
La Tabella 9 riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C. Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici sono raggruppati in accordo alla frequenza come segue: molto comuni (? 1/10), comuni (? 1/100 a < 1/10), non comuni (? 1/1000 a
<1/100), rari (? 1/10.000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10.000). Per report spontanei di effetti indesiderati provenienti dall’esperienza post-marketing, la frequenza non è nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di severità.
Tabella 9: Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per HBV o HCV o in associazione con ribavirina per pazienti con HCV negli Studi Clinici o in Post-Marketing
| Dose piena(appros. 15 mg/kg/giorno) | Primo step di modifica della dose(appros. 7.5 mg/kg/giorno) | Numero di compresse di ribavirina |
| 400 mg/giorno | 200 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 600 mg/giorno | 400 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 1 da 200 mg alla sera | ||
| 800 mg/giorno | 400 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 1 da 200 mg alla sera | ||
| 1000 mg/giorno | 600 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 2 da 200 mg alla sera | ||
| 1200 mg/giorno | 600 mg/giorno | 1 da 200 mg al mattino |
| 2 da 200 mg alla sera |
| Classificazione Sistemica Organica | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari | Frequenza non nota |
| Infezioni ed infestazioni | Bronchite, infezione delle vie aeree superiori, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche | Polmonite, infezione cutanea | Endocardite, otite esterna | Sepsi | ||
| Tumori benigni e maligni | Tumore epatico | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, anemia, linfodenopatia | Pancitopenia | Anemia aplastica | Aplasia pura dei globuli rossi | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Sarcoidosi, tiroidite | Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide | Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica | Rigetto di trapianto di fegato e rene, Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada | ||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo, ipertiroidismo | Diabete | Chetoacidosi diabetica | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Disidratazione | ||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione*, ansia, insonnia* | Aggressività, alterazione dell’umore, disturbi emozionali, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale | Ideazione suicidaria, allucinazioni | Suicidio, disturbi psicotici | Mania, disordini biporali, ideazione omicidiaria | |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, capogiri*, riduzione della concentrazione | Sincope, emicrania diminuzione della memoria, debolezza, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi notturni, sonnolenza | Neuropatia periferica | Coma, convulsioni, paralisi facciale | Ischemia cerebrale | |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | Emorragia retinica | Neuropatia ottica, papilledema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale | Perdita della vista | Distacco sieroso della retina | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, otalgia | Perdita dell’udito | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia, edema periferico, palpitazioni | Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia, angina, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, tachicardia sopraventricolare | ||||
| Patologie vascolari | Vampate | Ipertensione | Emorragia cerebrale, vasculite | Ischemia periferica | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, tosse | Dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | Sibili | Polmonite interstiziale che include esito letale, embolia polmonare | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea*, nausea*, dolore addominale* | Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci | Emorragia gastrointestinale | Ulcera peptica, pancreatite | Colite ischemica, pigmentazione della lingua | |
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica | Insufficienza epatica, colangite, steatosi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea | Psoriasi, orticaria, eczema, rash, aumento della sudorazione, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni | Stevens-Johnson, angioedema, necrolisi epidermica tossica, sindrome di eritema mulltiforme | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo | Mialgia, artralgia | Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari | Miosite | Rabdomiolisi | ||
| Patologie urinarie e renali | Insufficienza renale | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | |||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre, brividi*, dolore*, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione*, irritabilità* | Dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete | ||||
| Esami diagnostici | Perdita di peso | |||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni procedurali | Sovradosaggio di sostanza |
| lassificazione Sistemica Organica | Molto comune | Comune |
| Infezioni ed infestazioni | Mononucleosi infettiva, faringite streptococcica, influenza, gatroenterite virale, candidosi, gastroenterite, ascesso dentale, orzaiolo, infezione delle vie urinarie, nasofaringite | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione dell’appetito | Iperglicemia, diabete mellito di tipo 1 |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Depressione, ansia, allucinazioni, comportamento anomalo, aggressività, rabbia, disturbo da deficit di attenzione/iperattività |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Vertigini, disturbi dell’attenzione, emicrania |
| Patologie dell’occhio | Cecità transitoria, essudati retinici, disturbi della vista, irritazione dell’occhio, dolore all’occhio, prurito all’occhio | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Dolore all’orecchio | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, epistassi | |
| Patologie gastrointestinali | Disturbi gastrointestinali | Dolore dell’addome superiore, stomatite, nausea, stomatite aftosa, disturbi del cavo orale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, prurito, alopecia | Gonfiore del viso, eruzioni da farmaci |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo | Dolore muscoloscheletrico | Mal di schiena, dolore alle estremità |
| Patologie urinarie e renali | Disuria, incontinenza, disturbi delle vie urinarie | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Perdite vaginali | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sindrome simil-influenzale, reazioni al sito d’iniezione, irritabilità, affaticamento | Piressia, ematoma al sito d’iniezione, dolore |
| Indagini diagnostiche | Valutazione psichiatrica anormale | |
| Procedure mediche e chirurgiche | Estrazione dentale colecistectomia | |
| Condizioni sociali | Problemi educativi |
* Queste reazioni avverse sono state comuni ( ?
1/100 – < 1/10) nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Valori di laboratorio
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4). Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di associazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Neutropenia moderata (CAN: 0,749 – 0,5 x 109/l) e severa (CAN: < 0,5 x 109/l) è stata osservata rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 microgrammi e ribavirina 1000/1200 milligrammi per 48 settimane.
Anticorpi anti-interferone
L’1-5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-interferone. Come con altri interferoni, si è osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nell’epatite cronica B. Tuttavia in nessuna delle due patologie vi è stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.
Funzionalità tiroidea
Il trattamento con Pegasys è stato associato ad anormalità clinicamente significative nei valori di funzionalità tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4). La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) è simile a quella osservata con altri interferoni.
Valori di laboratorio in pazienti con coinfezione da HIV-HCV
Sebbene tossicità ematologiche dovute a neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse è stata trattata mediante la modificazione della dose e l’impiego di fattori della crescita e solo di rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento. La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/mm3 è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. È stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm3 rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di associazione è stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/dl).
Popolazione pediatrica
Epatite cronica C
In uno studio clinico condotto in 114 pazienti in età pediatrica (dai 5 ai 7 anni di età) trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (vedere paragrafo 5.1), modifiche di dose si sono rese necessarie in circa un terzo dei pazienti, più comunemente per la comparsa di neutropenia e anemia. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in età pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Negli studi pediatrici, le reazioni avverse prevalenti nei pazienti trattati con Pegasys in associazione con ribavirina fino a 48 settimane sono stati la sindrome simil-influenzale (91%), mal di testa (64%), disturbi gastrointestinali (56%) e reazioni al sito di iniezione (45%). Un elenco completo di reazioni avverse riportate in questo gruppo di trattamento (n=55) è fornito in Tabella 10. Sette pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione di Pegasys e ribavirina per 48 settimane hanno interrotto il trattamento per motivi di sicurezza (depressione, disturbi psichiatrici,
perdita transitoria della vista, essudati retinici, iperglicemia, diabete mellito di tipo 1 e anemia). La maggior parte delle reazioni avverse riportate nello studio sono state di severità lieve o moderata. Reazioni avverse severe sono state riportate in 2 pazienti in trattamento nel gruppo della terapia di combinazione di Pegasys e ribavirina (iperglicemia e colecistectomia).
Tabella 10: reazioni avverse riportate tra pazienti pediatrici con infezione da HCV e assegnati a Pegasys più ribavirina nello studio NV17424
| HBeAg positivi Studio WV16240 | HBeAg negativi / anti-HBe positiviStudio WV16241 | |||||
| Parametro di risposta | Pegasys180 mcg ePlacebo (N=271) | Pegasys180 mcg eLamivudina100 mg (N=271) | Lamivudina100 mg (N=272) | Pegasys180 mcg ePlacebo (N=177) | Pegasys180 mcg eLamivudina100 mg (N=179) | Lamivudina100 mg (N=181) |
| Sero-conversione HBeAg | 32%4 | 27% | 19% | N/A | N/A | N/A |
| Risposta* dell’HBV DNA | 32%4 | 34% | 22% | 43%4 | 44% | 29% |
| Normalizzazione ALT | 41%4 | 39% | 28% | 59%4 | 60% | 44% |
| Sero-conversione HBsAg | 3%4 | 3% | 0% | 3% | 2% | 0% |
Nei pazienti in età pediatrica è stata osservata una inibizione della crescita (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in età pediatrica trattati con Pegasys e ribavirina in terapia di combinazione hanno mostrato un ritardo nell’aumento in peso e altezza dopo 48 settimane di terapia rispetto al basale. I percentili “peso per età” e “altezza per età”, della popolazione di riferimento dei pazienti, sono diminuiti durante il trattamento. Alla fine dei 2 anni di follow-up successivi al trattamento, la maggior parte dei pazienti è ritornata ai percentili delle curve di crescita di riferimento al basale, sia per il peso che per l’altezza (il percentile del peso medio era del 64% al basale e del 60% due anni dopo la fine del trattamento; il percentile dell’altezza media era del 54% al basale e del 56% due anni dopo la fine del trattamento).
Alla fine del trattamento, il 43% dei pazienti ha presentato una riduzione di peso di 15 percentili o più e il 25% (13 o 53) ha presentato una riduzione di altezza di 15 percentili o più sulla curva di crescita di riferimento. Due anni dopo la fine del trattamento, il 16% (6 di 38) dei pazienti è rimasto al di sotto della curva di peso al basale di 15 o più percentili e l’11% (4 di 38) è rimasto al di sotto della curva dell’altezza al basale di 15 o più percentili.
Il 55% (21 di 38) dei soggetti che hanno completato lo studio originale sono stati arruolati nel follow- up a lungo termine che si estende fino a 6 anni dopo il trattamento. Lo studio ha dimostrato che la ripresa della crescita nei 2 anni successivi al trattamento si è mantenuta nei 6 anni successivi al trattamento. Pochi soggetti che erano al di sotto della curva dell’altezza al basale più di 15 percentili nei 2 anni successivi al trattamento o sono ritornatii a curve dell’altezza comparabili al basale a 6 anni dopo il trattamento o è stato identificato un fattore causale non associato al trattamento. L’entità dei dati disponibili non è sufficiente per concludere che l’inibizione della crescita causata dall’esposizione a Pegasys sia sempre reversibile.
Valori di laboratorio
Riduzioni dei valori di emoglobina, neutrofili e piastrine possono richiedere una riduzione della dose o l’interruzione permanente del trattamento (vedere Tabella 3 e Tabella 7). La maggior parte delle anomalie di laboratorio osservate nel corso dello studio clinico sono rientrate nei valori basali poco tempo dopo l’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Pegasys 90 mcg sol iniett uso sc sir prer 0 5 ml 180mcg ml: avvertenze per l’uso
Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, come pensiero omicida), disordine bipolare, forma maniacale, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. Tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. In caso si manifestino sintomi di disturbi psichiatrici, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.
Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.
L’uso di Pegasys in bambini e adolescenti in presenza di un’anamnesi di gravi disturbi psichiatrici è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti: i pazienti con infezione da HCV che hanno un disturbo concomitante di abuso di sostanze (alcol, cannabis, ecc) hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o esacerbazione di disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Se il trattamento con interferone alfa viene ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che includa un assistente sanitario d’igiene mentale o uno specialista di tossicodipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o di sviluppo di disturbi psichiatrici e utilizzo di sostanze stupefacenti.
Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti): nel corso della terapia con Pegasys più ribavirina fino a 48 settimane nei pazienti con età compresa tra i 5 e i 17 anni, sono comuni la perdita di peso e l’inibizione della crescita (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente valutato alla luce degli eventi avversi osservati in bambini ed adolescenti nel corso degli studi clinici caso per caso (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
E’ importante considerare che la terapia di associazione induce un’inibizione della crescita durante il trattamento, la cui reversibilità è incerta.
Questo rischio deve essere valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino, quali evidenza di progressione di malattia (specialmente la fibrosi), co-morbidità che possono influenzare negativemente la progressione di malattia (come la co-infezione da HIV), così come fattori prognostici di risposta (genotipo di HCV e carica virale).
Quando possibile, il bambino deve essere trattato al completamento dello sviluppo puberale, per ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non ci sono dati relativi a effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale.
Al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato (o indicato) nella cartella del paziente.
Test di laboratorio prima e durante il trattamento
Prima di iniziare la terapia con Pegasys, è raccomandata per tutti i pazienti l’esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.
Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti:
Conta piastrinica ? 90.000/mm3
Conta assoluta dei neutrofili ? 1500/mm3
Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).
I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia (compreso il monitoraggio del glucosio).
Negli studi clinici il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione della CAN è risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.
Il trattamento con Pegasys è stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che è ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, può essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2).
La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) è stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di associazione con Pegasys e ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile.
Deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.
In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 – 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 – 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti- HCV associata ad aziatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).
L’impiego della terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da epatite cronica C risultati non responsivi a un precedente trattamento non è stata studiata in modo adeguato in pazienti che hanno interrotto la terapia precedente per reazioni avverse di natura ematologica. I medici che considerano il trattamento in questi pazienti devono valutare con attenzione i rischi e i benefici del ritrattamento.
Sistema endocrino
Sono stati riportati con l’uso di interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalità della funzionalità tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys può essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico. Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.8). I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina. Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys/ribavirina.
Sistema cardiovascolare
Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys. Nei pazienti con pre- esistenti anormalità cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell’inizio del trattamento con Pegasys. In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. In pazienti con malattia cardiovascolare, l’anemia può rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalità epatica
In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto. Si è osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Nell’epatite cronica B, al contrario dell’epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con Pegasys nell’epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalità epatica e senza evidenza di scompenso epatico. In circa la metà dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, la dose di Pegasys è stato ridotto o sospeso finchè tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia è continuato immodificato. Un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica è stato raccomandato in tutti i casi.
Ipersensibilità
Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità acute e serie (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
Malattia autoimmune
Durante il trattamento con interferoni alfa è stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono esssere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-beneficio della terapia continuata con interferone (vedere anche Sìstema endocrìno aì paragrafì 4.4 e 4.8).
In pazienti affetti da epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Voght-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disordine infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospettata la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la terapia steroidea (vedere aparagrafo 4.8).
Febbre/infezioni
Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil-influenzale comunemente riportata durante la terapia con interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia.
Infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) e sepsi sono state descritte durante il trattamento con alfa- interferoni, tra cui Pegasys. In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia anti- infettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.
Disturbi oculari
Con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame
oftalmologico immediato e completo. I pazienti sia adulti che in età pediatrica con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.
Disturbi polmonari
Con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalità polmonare, il trattamento deve essere interrotto.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
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Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
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