Sintrom 1 – 4 mg compresse (Acenocumarolo): sicurezza e modo d’azione
Sintrom 1 – 4 mg compresse (Acenocumarolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e prevenzione di affezioni tromboemboliche.
Sintrom 1 – 4 mg compresse: come funziona?
Ma come funziona Sintrom 1 – 4 mg compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sintrom 1 – 4 mg compresse
Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici. Antagonisti della vitamina K. Codice ATC: B01AA07
Acenocumarolo, sostanza attiva di Sintrom, è un derivato cumarinico ed agisce come antagonista della vitamina K. Gli antagonisti della vitamina K producono il loro effetto anticoagulante attraverso l’inibizione dell’epossiriduttasi della vitamina K con una conseguente riduzione della gamma-carbossilazione di certe molecole di acido glutammico localizzate in diversi siti accanto ad entrambe le estremità dei fattori di coagulazione II (protrombina), VII, IX e X, nonché della proteina C o del suo cofattore proteina S. Questa gamma-carbossilazione ha una relazione significativa con l’interazione tra i sopraddetti fattori di coagulazione e gli ioni calcio. Senza questa reazione la coagulazione del sangue non può iniziare.
In base al dosaggio iniziale, l’acenocumarolo determina un prolungamento del PT/INR entro circa 36-72 ore. In seguito ad interruzione del trattamento, il PT/INR, in genere, torna alla normalità dopo qualche giorno.
Sintrom 1 – 4 mg compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sintrom 1 – 4 mg compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sintrom 1 – 4 mg compresse
Assorbimento
L’acenocumarolo, una miscela racemica di enantiomeri ottici R(+) e S(-), viene rapidamente assorbito per via orale; almeno il 60% della dose diviene disponibile sistemicamente. Dopo una dose singola di 10 mg si ottengono concentrazioni di picco plasmatiche di 0,3 ± 0,05 microgrammi/ml entro 1-3 ore. Le concentrazioni di picco plasmatiche e le aree sotto la curva di concentrazione ematica (AUC) sono proporzionali al dosaggio, in un intervallo di 8-16 mg.
Le concentrazioni plasmatiche tra i singoli pazienti variano in una maniera tale che non
si può stabilire alcuna correlazione tra la dose, le concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo ed il livello misurabile di protrombina.
Distribuzione
La maggior parte della dose somministrata viene distribuita nella frazione plasmatica del sangue, dove il 98,7% si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume apparente di distribuzione è di 0,16 -0,18 L/Kg per l’enantiomero R(+) e di 0,22-0,34 L/Kg per l’enantiomero S(-).
L’acenocumarolo passa nel latte materno, ma solo in quantità molto piccole, che non possono essere rilevate dai comuni metodi analitici. Esso attraversa anche la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).
Biotrasformazione/Metabolismo
Eliminazione
Acenocumarolo viene eliminato dal plasma con un’emivita di 8 -11 ore. Dopo somministrazione orale la clearance plasmatica apparente è di circa 3,65 L/h. La clearance plasmatica totale dell’enantiomero R(+) che possiede una attività anticoagulante significativamente maggiore, è inferiore a quella dell’enantiomero S(-). Solo lo 0,12-0,18% della dose viene escreto nell’urina in forma immodificata. L’escrezione cumulativa di metaboliti e di sostanza attiva immodificata durante una settimana è equivalente al 60% della dose nelle urine e al 29% della dose nelle feci.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
In uno studio, dopo la somministrazione della stessa dose giornaliera, nei pazienti ultrasettantenni si sono riscontrate concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo (che producevano determinati livelli di protrombina) più elevate rispetto ai pazienti più giovani.
Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica clinica di acenocumarolo nell’insufficienza renale. Basandosi sull’eliminazione urinaria di acenocumarolo, la possibilità di accumulo di metaboliti in caso di funzione renale alterata non può essere esclusa. Quindi l’uso di acenocumarolo è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave e deve essere esercitata cautela in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).
Insufficienza epatica
Etnia
| Genotipo | N | Dose media (mg/sett) | SD | Dose mediana (mg/sett) | Range |
|---|---|---|---|---|---|
| *1 | 169 | 17,1 | 8,7 | 15,8 | 2,3-61 |
| *2 | 90 | 14,4 | 6,3 | 13,5 | 3,5-37,3 |
| *3 | 48 | 11,0 | 5,1 | 10,5 | 2,3-22 |
Sintrom 1 – 4 mg compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sintrom 1 – 4 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sintrom 1 – 4 mg compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sintrom 1 – 4 mg compresse: dati sulla sicurezza
Tossicità
Dopo una singola dose per via orale e/o endovenosa, l’acenocumarolo ha dimostrato un lieve grado di tossicità nel topo, nel ratto e nel coniglio. Nel cane ha presentato una tossicità orale acuta elevata.
Negli studi a dosi ripetute, il fegato è risultato il principale organo bersaglio della tossicità dei derivati cumarinici, compreso l’acenocumarolo. La somministrazione di queste sostanze a dosi eccessive dal punto di vista farmacologico può causare emorragie.
Tossicità sulla riproduzione e teratogenicità
Con l’acenocumarolo non sono stati condotti studi sull’animale. Comunque l’interferenza placentare e transplacentare con i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K può determinare malformazioni nell’embrione o nel feto ed emorragie nei neonati, sia negli animali sia nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).
Mutagenesi
In prove effettuate in vitro su linee cellulari di batteri o di mammiferi, incluso un test di riparazione del DNA in epatociti di ratto, l’acenocumarolo e i suoi metaboliti non hanno indotto alcun effetto mutageno. Uno studio in vitro su linfociti umani ha dimostrato una lieve attività mutagena. Comunque, in questo esperimento, le concentrazioni efficaci di acenocumarolo, pari a ? 188 e ? 250 microgrammi/ml (rispettivamente in presenza e senza attivazione metabolica) erano da 500 a 1000 volte superiori a quelle determinate nel plasma umano dopo la somministrazione del farmaco.
Carcinogenesi
Con l’acenocumarolo non sono stati effettuati studi di carcinogenicità nell’animale. La cumarina ha indotto un aumento dell’incidenza di tumori del polmone e di tumori benigni epatici nel topo e di tumori epatici e tumori benigni renali nel ratto. I tumori epatici nei ratti e i tumori nel topo sono notoriamente associati a vie metaboliche specie-specifiche di queste specie.
E’ noto che l’epatotossicità della cumarina e dei suoi derivati nel ratto è associata con l’induzione enzimatica e che la biotrasformazione della cumarina e/o dei suoi metaboliti è caratteristica di questa specie di roditori. I tumori renali osservati in maschi di topo sono considerati effetti specie-specifici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sintrom 1 – 4 mg compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sintrom 1 – 4 mg compresse
Sintrom 1 – 4 mg compresse: interazioni
Interazioni per cui l’uso concomitante non è raccomandato
Effetti degli altri farmaci su acenocumarolo
I seguenti farmaci potenziano l’effetto anticoagulante di acenocumarolo e/o alterano l’emostasi e quindi aumentano il rischio di emorragia:
Anticoagulanti (riguardo l’uso di eparina in situazioni che richiedono anticoagulazione rapida, vedere paragrafo 4.2)
Antiaggreganti piastrinici
Trombolitici
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)
Inibitori della ricaptazione della serotonina
L’uso di Sintrom associato a tali sostanze non è pertanto consigliato. In caso di impiego in combinazione con questi farmaci, devono essere eseguiti con maggiore frequenza i test di coagulazione.
Interazioni da tenere in considerazione
È stato segnalato un aumento dell’INR nei pazienti che assumono glucosamina e antagonisti della vitamina K per via orale. I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K per via orale devono pertanto essere attentamente monitorati al momento dell’inizio o della conclusione della terapia con glucosamina.
I seguenti farmaci possono potenziare l’effetto anticoagulante di acenocumarolo:
Allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (quali amiodarone, chinidina, propafenone), antibatterici (quali clindamicina, penicilline, cefalosporine di seconda e terza generazione, cloramfenicolo, macrolidi, fluorochinoloni, neomicina, tetracicline), cimetidina, disulfiram, acido etacrinico, fibrati, glucagone, derivati imidazolici (es. metronidazolo e, anche quando somministrato localmente, miconazolo), paracetamolo, statine, sulfonamidi, compreso co-trimoxazolo (=sulfametoxazolo+trimetoprim), sulfaniluree (quali tolbutamide e clorpropamide), ormoni tiroidei (compresa destrotirossina), tamoxifene, tramadolo, inibitori di pompa protonica, agenti procinetici (cisapride), antiacidi (magnesio idrossido) e viloxazina, 5- fluorouracile e analoghi, vitamina E, corticosteroidi (quali desametasone, metilprednisolone, prednisone).
Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti dell’ acenocumarolo riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K.
I seguenti farmaci possono diminuire l’effetto anticoagulante di acenocumarolo: Aminoglutetimide, farmaci antineoplastici (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturici, carbamazepina, colestiramina (vedere paragrafo 4.9), inibitori dell’HIV proteasi, griseofulvina, contraccettivi orali, rifampicina e diuretici tiazidici, bosentan.
Poiché né la gravità, né i primi sintomi di interazioni possono essere previsti, i pazienti che assumono Sintrom, specialmente se affetti da disfunzioni epatiche, devono limitare l’uso di alcool.
Effetti di acenocumarolo su altri farmaci
Durante il trattamento concomitante con derivati idantoinici (come la fenitoina), può aumentare la concentrazione sierica dell’idantoina.
Durante il concomitante trattamento con i derivati della sulfanilurea può aumentare l’effetto ipoglicemizzante di tali farmaci.
Componenti dietetici ricchi in vitamina K
I componenti dietetici ricchi in vitamina K possono antagonizzare gli effetti dell’acenocumarolo.
Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l’aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del SINTROM. Al contrario, alcuni prodotti a base di
La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell’INR qualora venga iniziata o sospesa l’assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe. Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito.
| Preparazioni a base di erbe che contengono cumarinici con un potenziale effetto anticoagulante | ||
|---|---|---|
| Agrimoniaa | Sedano | Passiflora |
| Angelica cinese (Angelica | Camomilla (tedesca e romana) | Frassino spinoso (settentrionale) |
| sinensis) | Tarassaco d | Quassia |
| Anice | Fieno greco | Trifoglio rosso |
| Arnica | Ippocastano | Trifoglio dolce |
| Asafoetida (Ferula assa-foetida) | Rafano | Asperula (Asperula odorata) |
| Trifoglio d’acqua (Menyanthes | Liquiriziad | Dipteryx odorata |
| trifoliata) b |
Olmaria (Filipendula ulmaria) b |
|
| Boldo | Ortica | |
| Buchu (Agathosma Betulina) | ||
| Capsicoc | ||
| Cassiad | ||
| Varie preparazioni a base di erbe con proprietà anticoagulanti | ||
|---|---|---|
| Fucus vesiculosus | Pau d’Arco | |
| Preparazioni a base di erbe che contengono salicilati e/o hanno proprietà antipiastriniche | |||
|---|---|---|---|
| Agrimoniaa | Mirtillo rosso | Olmaria | (Filipendula |
| Pioppo tremulo | Tarassacod | ulmaria)b | |
| Cimicifuga rubifolia | Partenio (Tanacetum | Policosanolo | |
| Trifoglio d’acqua | parthenium) | Tamarindo | |
| (Menyanthes trifoliata) b | Aglioe | Salice | |
| Cassiad | Ginger | Tè del Canada | |
| Chiodo di garofano | Ginko biloba | Millefoglie | |
| Ginseng (Panax spp)e | |||
| Liquiriziad |
|---|
| Preparazioni a base di erbe con proprietà fibrinolitiche | ||
|---|---|---|
|
Bromelina Capsicoc Salvia miltiorrhiza |
Aglioe Ginseng (Panax spp)e |
|
| Preparazioni a base di erbe con proprietà coagulanti | ||
|
Alfa-alfa (Medicago sativa) Agrimoniaa |
Ortaggi verdi (broccoli, cavoli, spinaci, cime di rapa e cavoletti di Bruxelles) | Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
a Contiene cumarinici, ha proprietà antipiastriniche, e può avere proprietà coagulanti dovute al possibile contenuto di vitamina K.
b Contiene cumarinici e salicilati.
c Contiene cumarinici e ha proprietà fibrinolitiche.
d Contiene cumarinici e ha proprietà antipiastriniche.
e Ha proprietà antipiastriniche e fibrinolitiche.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
L’efficacia terapeutica di acenocumarolo potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con acenocumarolo. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.
Se un paziente sta assumendo in concomitanza con acenocumarolo prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta.
Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di acenocumarolo potrebbe necessitare di un aggiustamento.
Sintrom 1 – 4 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sintrom 1 – 4 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sintrom non ha influenza nota sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Ai pazienti si raccomanda, tuttavia, di portare con sé un certificato di terapia anticoagulante in corso, per informare i soccorritori nell’eventualità di incidenti con ferite.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco