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Cuspis: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cuspis

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cuspis: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cuspis

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INDICE DELLA SCHEDA

Cuspis: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

CUSPIS 250 mg compresse rivestite con film CUSPIS 500 mg compresse rivestite con film CUSPIS 750 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

CUSPIS 250 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo:

ciprofloxacina cloridrato monoidrato: 291 mg (pari a ciprofloxacina 250 mg)

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CUSPIS 500 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo:

ciprofloxacina cloridrato monoidrato 582 mg (pari a ciprofloxacina 500 mg)

CUSPIS 750 mg compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo:

ciprofloxacina cloridrato monoidrato 873 mg (pari a ciprofloxacina 750 mg)

Eccipienti:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compresse rivestite con film

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

CUSPIS 250 mg, 500 mg e 750 mg compresse rivestite con film

è indicato nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Si raccomanda di fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti

● infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram – negativi

riacutizzazioni di bronco pneumopatia cronica ostruttiva

infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchi ectasie

polmonite

●Otite media cronica purulenta

● Riacutizzazioni di sinusite cronica, particolarmente se causate da batteri Gram-negativi

infezioni del rene delle vie urinarie

● Uretrite e cervicite gonococciche

●Epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

●Malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae

Nelle infezioni dell’apparato genitale di cui sopra, qualora siano sostenute da Neisseria gonorrhoeae o ritenute tali, è particolarmente importante ottenere informazioni locali sulla prevalenza di resistenza alla ciprofloxacina e confermare la sensibilità tramite prove di laboratorio.

● infezioni del tratto gastroenterico ( ad es. diarrea del viaggiatore)

● Infezioni intraddominali

● infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi

●Otite esterna maligna

● infezioni ossee ed articolari

●Trattamento di infezioni in pazienti neutropenici

●Profilassi di infezioni in pazienti neutropenici

●Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis

sepsi

antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione)

Bambini e adolescenti

Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica, causate da Pseudomonas Aeruginosa, .

●Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite

●Antrace inalatorio(profilassi e terapia dopo esposizione)

La ciprofloxacina può anche essere usata per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario.

Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e /o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Le seguenti raccomandazioni posologiche sono fornite come guida e si riferiscono solo alla somministrazione orale (si noti che le raccomandazioni posologiche per la somministrazione endovenosa di ciprofloxacina sono differenti).

L’uso del prodotto è riservato al trattamento dei pazienti adulti e dei pazienti pediatrici con riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica o che siano stati esposti per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis (vedere paragrafo 4.1.)

Adulti

Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano i seguenti dosaggi orientativi:

Indicazioni Dosi singole/giornaliere per adulti (compresse)
Infezioni delle vie respiratorie a seconda della gravità e del microrganismo 2 x 250 – 500 mg
Infezioni del rene e/o delle vie urinarie
Complicate 2 x 250 – 500 mg
Infezioni non complicate delle vie urinarie 2 x 250 mg
Gonorrea
extragenitale 250 mg dose singola
acuta, non complicata 250 mg dose singola
Diarrea 1-2 x 500 mg
Altre infezioni (vedere paragrafo 4.1) 2 x 500 mg
Infezioni di particolare gravità che minaccino la vita*, quali ad esempio:
polmonite streptococcica 2 x 750 mg
infezioni ricorrenti in pazienti affetti da fibrosi cistica
infezioni ossee ed articolari
setticemia
peritonite
* In particolare, nei casi in cui si isolino germi quali Pseudomonas, Staphylococcus e Streptococcus.
Antrace inalatorio (dopo esposizione)** 2 x 500 mg

Anziani

I pazienti anziani dovrebbero essere trattati con la dose più bassa possibile in relazione alla gravità della malattia e alla clearance della creatinina.

Bambini

Le dosi giornaliere raccomandate per i pazienti pediatrici sono le seguenti:

Riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica (associate a infezione da P.aeruginosa) 2 x 20 mg/kg (max 1500 mg/die)
Antrace inalatorio (dopo esposizione)** 2 x 15 mg/kg (max 1000 mg/die)

** La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione accertata o presunta.

Modo di somministrazione

Compresse

Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Se il paziente dovesse dimenticare di assumere CUSPIS all’ora abituale, può assumerlo più tardi nella giornata.

Le compresse possono venire ingerite indipendentemente dai pasti.

L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento. In questo caso, le compresse non devono essere assunte insieme con latte, derivati o bevande arricchite con sali minerali (ad es. yogurt, succo d’arancia addizionato di calcio). Tuttavia, il calcio assunto ai pasti con gli alimenti non influenza in modo significativo l’assorbimento della ciprofloxacina.

Se il paziente non è in grado di assumere le compresse a causa della gravità della malattia o per altre ragioni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con una formulazione di ciprofloxacina iniettabile (soluzione per infusione endovenosa). Dopo l’iniziale somministrazione endovenosa, quando le condizioni cliniche del paziente lo consentano, il trattamento potrà essere proseguito per via orale.

CUSPIS è commercializzato solo in compresse rivestite con film per uso orale.

Non è attualmente disponibile in formulazioni iniettabili per uso endovenoso.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologico; il trattamento deve essere proseguito per almeno 3 giorni dopo lo sfebbramento o la scomparsa dei sintomi clinici.

In media sono sufficienti:

• 1 giorno di trattamento per la gonorrea acuta non complicata,

• 3 giorni per le infezioni non complicate delle vie urinarie,

• fino a 7 giorni per le infezioni renali, delle vie urinarie e della cavità addominale,

• 14 giorni nelle infezioni complicate delle vie urinarie e nella pielonefrite acuta non complicata,

• per l’intera durata della fase neutropenica, nei pazienti con ridotte difese immunitarie,

• fino ad un massimo di 2 mesi, nel caso di osteomielite,

• per un periodo compreso tra i 7 ed i 14 giorni, in tutte le altre infezioni.

In caso di infezioni streptococciche, il trattamento deve protrarsi almeno per 10 giorni, a causa del rischio di complicanze tardive. Anche le infezioni sostenute da Chlamydia dovrebbero essere trattate per un periodo minimo di 10 giorni.

Antrace inalatorio (dopo esposizione) negli adulti e nei bambini

La durata complessiva del trattamento con ciprofloxacina è di 60 giorni.

Bambini

Fibrosi cistica

Nelle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica in pazienti pediatrici, la durata del trattamento raccomandata è di 10-14 giorni.

Posologia in caso di ridotta funzionalità renale ed epatica

Adulti

1 Ridotta funzionalità renale

1.1 Quando la clearance della creatinina è compresa tra 31 e 60 ml/min/1,73 m² oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è compresa tra 1,4 e 1,9 mg/100 ml, la dose massima giornaliera dovrebbe essere di 1000 mg nel caso di somministrazione del farmaco per via orale.

1.2 Quando la clearance della creatinina è inferiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m² oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è superiore o uguale a 2,0 mg/100 ml, la massima dose giornaliera dovrebbe essere di 500 mg in caso di somministrazione orale.

2 Ridotta funzionalità renale + emodialisi

Le raccomandazioni espresse al punto 1.2 si applicano anche ai pazienti emodializzati ai quali il farmaco andrebbe somministrato nei giorni di dialisi dopo la stessa.

3. Ridotta funzionalità renale + dialisi peritoneale ambulatoriale continua

Per i pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il dosaggio giornaliero consigliato di CUSPIS per via orale è di 1 compressa da 500 mg oppure 2 compresse da 250 mg.

4. Ridotta funzionalità epatica

Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.

5. Ridotta funzionalità renale ed epatica

Nel caso in cui sia la funzionalità renale, sia quella epatica siano ridotte, si faccia riferimento alla posologia indicata ai paragrafi 1.1 e 1.2.

Bambini

La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale ed epatica non è stata oggetto di sperimentazione.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti.( vedere paragrafo 6.1).

Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere sezìone 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Infezioni gravi ed infezioni miste con Gram-positivi e patogeni anaerobici

La monoterapia con Ciprofloxacina non è adeguataper il trattamento di infezioni gravi e infezioni sostenute da patogeni Gram-positivi o anaerobici. In queste infezioni la ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Le infezioni streptococciche (compreso lo Streptococcus pneumoniae)

La Ciprofloxacina è sconsigliata per il trattamento delle infezioni da streptococciche per insufficiente efficacia.

Infezioni dell’apparato genitale.

Le uretriti gonococciche, le cerviciti, le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae isolata resistente ai fluorochinoloni. Quindi, la ciprofloxacina deve essere somministrata per il trattamento delle uretriti gonococciche o delle cerviciti solo se può essere esclusa la Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni.

Per le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica la ciprofloxacina deve essere somministrata assieme a un altro antibatterico appropriato (per esempio una cefalosporina), a meno che non possa essere esclusa la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla ciprofloxacina sulla base di dati di prevalenza locali. Se dopo 3 giorni di trattamento non si ottiene un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsiderata.

Infezioni del tratto urinario

La resistenza dell’ Escherichia coli – il più comune patogeno coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – ai fluorochinoloni, varia in tutta l’Unione europea. I medici prescrittori sono invitati a prendere in considerazione la prevalenza di resistenze locali dell’Escherichia coli ai fluorochinoloni.

E’ prevedibile che la dose singola di ciprofloxacina che può essere usata nelle cistiti non complicate in donne in pre-menopausa, sia associata ad un’efficacia inferiore rispetto al trattamento di più lunga durata.

Questo è tanto più da prendere in considerazione a causa del livello di resistenza crescente di Escherichia coli ai chinoloni.

Infezioni intra-addominali.

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-chirurgiche.

Diarrea dei viaggiatori.

La scelta della ciprofloxacina devee tener conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei patogeni rilevanti nei paesi visitati.

Infezioni delle ossa e articolazioni.

La ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con altri agenti antimicrobici a in relazione ai risultati della documentazione microbiologica.

Antrace inalatorio

L’impiego nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro e dati sperimentali nell’ animale insieme a qualche dato nell’uomo il medico deve fare riferimento ai documenti consenso ufficiali nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace.

Popolazione pediatrica

L’utilizzo della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve seguire le linea guida ufficiali. Il trattamento con Ciprofloxacina dovrà essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti.

La ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicurezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco, sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n=335, età media= 6, 3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6, 2 anni; intervallo di età = 1-17 anni) hanno rivelato un’incidenza di sospetta artopatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2%e 4,6% al giorno+42.

Ad un anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco era, rispettivamente, del 9,0% e del 5,7%.

L’incremento d’incidenza nel tempo non è risultato statisticamente significativo fra 2 gruppi. Il trattamento deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, a causa di possibili eventi avversi a carico delle articolazioni e/o dei tessuti circostanti. (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni bronco-polmonare nella fibrosi cistica

Studi clinici sono stati condotti in i bambini e gli adolescenti di età compresa fra i 5 e i-17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini da 1 a5 anni di età è più limitata.

Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite

Il trattamento delle infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacina deve essere preso in considerazione quando non possono essere usati altri trattamenti e deve essere basato sui risultati degli esami microbiologici. Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra 1 e 17 anni.

Altre particolari infezioni gravi

Altre infezioni gravi in conformità alle linee guida ufficiali o dopo attenta valutazione del rischio – beneficio,quando non possano essere usati altri trattamenti o dopo insuccesso della terapia convenzionale e quando la documentazione microbiologica giustifichi l’uso della ciprofloxacina. L’uso della ciprofloxacina per particolari infezioni gravi, con l’eccezione di quelle sopra citate, non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si consiglia cautela nel trattare pazienti con queste infezioni.

Ipersensibilità

Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, si possono verificare dopo una singola dose (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. In tale evenienza è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed instaurare una terapia adeguata..

Apparato muscolo scheletrico.

Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinolonici.Ciò nonostante , in circostanze molto rare, dopo documentazione microbiologica dell’agente causale e valutazione , del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta per questi pazienti per il trattamento di alcune infezioni gravi, in particolare in caso di insuccesso della terapia standard o resistenza batterica, qualora i dati microbiologici giustifichino l’uso della ciprofloxacina.

Con l’uso della ciprofloxacina possono manifestarsi tendinite e rottura dei tendini (soprattutto a carico del tendine d’Achille), talvolta bilaterale, già nelle prime 48 ore dal trattamento. Infiammazione e rottura del tendine possono verificarsi anche fino a diversi mesi dopo l’interruzione della terapia con ciprofloxacina. Il rischio di tendinopatia può essere aumentato in pazienti anziani o in quelli in trattamento con corticosteroidi (vedere paragrafo4.8).

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (dolore e/o edema, infiammazione), interrompere il trattamento con ciprofloxacina. Tenere l’arto interessato a riposo. La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave (vedere paragrafo 4.8).

Fotosensibilità

La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8)

Sistema Centrale nervoso

La ciprofloxacina come altri chinoloni possono provocare convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. Sono stati segnalati casi di stato epilettico. La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni del SNC che possano predisporre alle convulsioni..

Se queste dovessero manifestarsi si deve interrompere la terapia con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Si sono manifestate reazioni psichiatriche anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi rari, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere in ideazioni/pensieri di suicidio che possono culminare con un tentativo di suicidio o con un suicidio riuscito. Nel caso si verifichi questa evenienza interrompere il trattamento.

Sono stati segnalati casi di polineuropatia (sulla base di sintomi neurologici quali dolore, bruciore, disturbi sensoriali o debolezza muscolare, da soli o in associazione) in pazienti trattati con ciprofloxacina. Nei pazienti che accusano sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento e/o debolezza, la ciprofloxacina deve essere sospesa, per evitare che la condizione diventi irreversibile (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi cardiaci:

si deve prestate particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, incluso CUSPIS, , in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:

Sindrome congenita del QT lungo;

Assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici della classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici);

Squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokalemia, ipomagnesemia);

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, incluso CUSPIS, in queste popolazioni.

Patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia)

Vedere paragrafi 4.2 pazienti anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8, paragrafo 4.9)

Ipoglicemia

Come con gli altri chinoloni, l’ipoglicemia è stata riportata più spesso nei pazienti diabetici, preva-lentemente nella popolazione anziana. In tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio del glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.8).

Apparato digerente

L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse settimane successive al trattamento) potrebbe indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sospendere subito la ciprofloxacina e adottare una terapia adeguata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Rene e vie urinarie

E’ stata segnalata la comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evitare un’eccessiva alcalinità delle urine.

Compromissione della funzionalità renale

Poiché la ciprofloxacina viene escreta in gran parte per via renale è necessario adeguare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa come descritto nella sezione 4.2 per evitare un aumento di reazioni avverse al farmaco a causa di accumulo di ciprofloxacina.

Apparato Epatobiliare

Sono stati segnalati casi di di necrosi epatica e insufficienza epatica pericolosa con l’uso di ciprofloxacina (vedere sezìone 4.8). In caso di eventuali segni e sintomi di malattia epatica (ad esempio, anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome tenero), il trattamento deve essere sospeso.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Sono state segnalate reazioni emolitiche con ciprofloxacina in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. La Ciprofloxacina dovrà essere evitata in questi pazienti, a meno che il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore al possibile rischio . In questo caso si deve controllare l’eventuale insorgenza di emolisi.

Resistenza batterica

Durante o in seguito al trattamento con ciprofloxacina i batteri che dimostrano resistenza alla ciprofloxacina possono essere isolati, in presenza o meno di una una superinfezione clinicamente manifesta .. Ci può essere un rischio particolare di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina in corso di trattamenti di lunga durata e nel il trattamento di infezioni nosocomiali e/o infezioni causate da specie di Staphylococcus e Pseudomonas.

Citocromo P450

La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e pertanto può causare un aumento delle concentrazioni sieriche di sostanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina) che vengono somministrate in concomitanza. È controindicata la co- somministrazione di ciprofloxacina e tizanidina. Di conseguenza, i pazienti che assumono queste sostanze in concomitanza con ciprofloxacina devono essere strettamente monitorati per segni clinici di sovradosaggio e può essere necessario la determinazione delle concentrazioni nel siero (per es. di teofillina) (vedere paragrafo 4.5).

Metotrexato

L’uso concomitante di ciprofloxacina con methotrexate non è raccomandato (vedì sezìone 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

CUSPIS, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di Classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4)

Formazione di complessi chelanti

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o lantanio carbonato), sucralfato o antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina compresse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina deve essere somministrata 1 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2 antagonisti.

Alimenti e latticini

Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento. Tuttavia, deve essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latticini, o bevande arricchite con Sali minerali (ad es. latte, yogurt o succo d’arancia addizionato di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi.

Probenecid

Il probenecid interferisce con l’escrezione renale di CUSPIS; la loro contemporanea somministrazione determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.

Metoclopramide

La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina (orale) che in un tempo più breve raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità di ciprofloxacina.

Omeprazolo

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di medicinali contenenti omeprazolo provoca una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC della ciprofloxacina.

Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico con soggetti sani, c’è stato un aumento della concentrazione sierica di tizanidina (incremento della Cmax di un fattore 7, intervallo 4 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6

24) somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato.

Metrotrexato

Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di

reazioni tossiche associate al metrotrexato. L’uso concomitante è sconsigliato (vedì paragrafo4.4).

Teofillina

La somministrazione concomitante di CUSPIS e teofillina può indurre un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest’ultima e di conseguenza la comparsa di effetti indesiderati teofillina-indotti che raramente possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la terapia in associazione, si dovrà controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina (vedere paragrafo 4.4)

La ciprofloxacina può interferire con il metabolismo della caffeina ed aumentarne gli effetti.

Altri derivati della xantina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentossifillina (oxpentifylline), hanno segnalato l’aumento della concentrazione sierica di questi derivati della xantina.

Fenitoina

La somministrazione simultanea di ciprofloxacina e fenitoina può provocare un incremento o una riduzione dei livelli sierici di fenitoina tali da raccomandare il monitoraggio dei livelli del farmaco.

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K (come il warfarin) può aumentare la loro azione anticoagulante. Ci sono state diverse segnalazioni d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano antibatterici, compresi i fluorochinoloni. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicché il contributo del fluorochinolone all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile da valutare. Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione) e nel periodo immediatamente successivo.

Duloxetina

Negli studi clinici, è stato dimostrato che l’uso concomitante di Duloxetina con forti inibitori dell’isoenzima CYP450 1A2 come fluvoxamina, può provocare un aumento dell’AUC e della Cmax della Duloxetina. Anche se non ci sono dati clinici disponibili su una possibile interazione con ciprofloxacina, effetti simili possono essere previsti con la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Ropinirolo

E’ stato dimostrato in uno studio clinico che l’uso concomitante di ropinirolo con ciprofloxacina, un moderato inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, provoca un aumento della Cmax e dell’AUC del ropinirolo rispettivamente dal 60% al 84%,. Si raccomanda di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indotti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la

cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4).

Lidocaina

E’ stato dimostrato che in soggetti sani l’uso concomitante di lidocaina contenenti in alcuni medicinali con ciprofloxacina, un moderato inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, riduce la clearance della lidocaina endovenosa del 22%. Anche se il trattamento della lidocaina è stata ben tollerata, una possibile interazione con ciprofloxacina associato a effetti collaterali può verificarsi quando si presenta una somministrazione concomitante.

Clozapina

A seguito della somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni sieriche di clozapina e di N- desmethylclozapine sono aumentate rispettivamente dal 29% al 31%. Si consiglia la sorveglianza clinica e opportuna regolazione del dosaggio di clozapina durante e subito dopo la co-somministrazione con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Sildenafil

La Cmax e AUC del sildenafil in soggetti sani sono stati aumentati circa il doppio dopo l’assunzione di una dose orale di 50 mg data in concomitanza con Ciprofloxacina 500 mg. Pertanto, deve essere prestata attenzione nel prescrivere simultaneamente ciprofloxacina con sildenafil, prendendo in considerazione i rischi e i benefici.

Agomelatina

In studi clinici, è stato dimostrato che fluvoxamina, come forte inibitore dell’isoenzima CYP4501A2, inibisce fortemente il metabolismo di agomelatina, aumentando di circa 60 volte l’esposizione all’agomelatina. Sebbene non ci siano dati clinici disponibili con una possibile interazione con ciprofloxacina, un moderato inibitore del CYP4501A2, si possono prevedere effetti simili dopo una somministrazione contemporanea (‘Citocromo P450’ nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”)

Zolpidem

La co-somministrazione con ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem, pertanto non è raccomandato l’uso contemporaneo.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini in soggetti non ancora sviluppati, CUSPIS non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto nella sezione “Indicazioni terapeutiche”.

Gli studi sull’animale non hanno comunque evidenziato alcun effetto teratogeno (vedere sezìone “Controìndìcazìonì”).

Gravidanza

I dati disponibili sulla somministrazione di ciprofloxacina a donne incinte non indicano nessuna tossicità feto/neonatale o malformazioni da ciprofloxacina. Studi su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva. In animali giovani o allo stato fetale esposti ai chinoloni, sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura, così, non si può escludere che il farmaco potrebbe causare danni alla cartilagine articolare nell’organismo umano immaturo / feto (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ciprofloxacina durante la gravidanza.

Allattamento

Ciprofloxacin è escreto nel latte materno. A causa del potenziale rischio di danno articolare, ciprofloxacina non deve essere usato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Per i suoi effetti neurologici la ciprofloxacina può influenzare i tempi di reazione

, in maniera tale da compromettere la capacità di guida e l’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse basate su tutte le sperimentazioni cliniche (condotte impiegando le formulazioni orali e parenterali) e classificate per frequenza ed apparato sono riportate sotto.

Le reazioni avverse da segnalazioni spontanee sono riportate in corsivo.

Comune (da ≥1% a <10%) Non comune (da ≥0,1% a <1%) Raro (da ≥0,01% a <0,1%) Molto raro (<0,01%)
Infezioni e Infestazioni
Infezioni da Candida Colite associata ad antibioticoterapia (molto raramente con possibile esito fatale)
Alterazioni del Sangue e Sistema Linfatico
Eosinofilia Leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosi, trombocitopenia, trombocitosi Anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia (pericolosa per la vita), depressione midollare (pericolosa per la vita)
Alterazioni del Sistema Immunitario
Reazione allergica, edema allergico/angioedema Reazione anafilattica, shock anafilattico (pericoloso per la vita)reazione a tipo malattia da siero
Alterazioni del Metabolismo e della Nutrizione
Anoressia Iperglicemia
Disturbi Psichiatrici
Iperattività psicomo-toria/agitazione Confusione e Disorientamento, reazione ansiosa, alterazione dell’attività onirica, depressione, allucinazioni Reazioni psicotiche
Alterazioni del Sistema Nervoso
Cefalea, senso di instabilità, disturbi del sonno, disturbi del gusto Parestesia e disestesia, ipoestesia, tremore, convulsioni, vertigine Emicrania, alterazione della coordinazione, disturbi dell’olfatto, iperestesiaipertensione endocranica
Disturbi Oculari
Disturbi visivi Alterazioni della percezione cromatica
Alterazioni dell’Apparato Uditivo e Vestibolare
Tinnito, perdita dell’udito Calo dell’udito
Alterazioni Cardiache
Tachicardia
Alterazioni del Sistema Vascolare
Vasodilatazione, ipotensione, sincope Vasculite
Alterazioni dell’Apparato Respiratorio, del Torace e del Mediastino
Dispnea (compresa l’asma)
Alterazioni dell’Apparato Gastrointestinale
Nausea, diarrea Vomito, dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, flatulenza Pancreatite
Alterazioni del Sistema Epatobiliare
Transitorio incremento delle transaminasi, incremento della bilirubina Transitoria compromissione della funzionalità epatica, ittero, epatite (non infettiva) Necrosi epatica (molto raramente evolvente ad insufficienza epatica pericolosa per la vita)
Alterazioni della Cute e del Tessuto Sottocutaneo
Rash, prurito, orticaria Reazioni di fotosensibilità, formazione aspecifica di vesciche Petecchie, eritema multiforme minore, eritema nodososindrome di Stevens-Johnsonnecrolisi epidermica tossica
Alterazioni dell’Apparato Muscoloscheletrico e Tessuto Connettivo
Artralgia Mialgia, artrite, aumentato tono muscolare e crampi Debolezza muscolare, tendinite, rottura di tendine (prevalentemente del tendine d’Achille), esacerbazione dei sintomi di miastenia grave
Alterazioni Renali e delle Vie Urinarie
Compromissione della funzionalità renale Insufficienza renale, ematuria, cristalluria, nefrite tubulo-interstiziale
Disordini Generali e Alterazioni del Sito di Somministrazione
Reazioni nella sede di iniezione ed infusione (solo per somministrazione endovenosa) Dolore aspecifico, sensazione di indisposizione, febbre Edema, sudorazione (iperidrosi) Disturbo della deambulazione
Indagini Diagnostiche
Transitorio incremento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatininemia, aumento dei livelli di azoto ureico Alterazione del livello di protrombina, incremento dell’amilasi

I seguenti effetti indesiderati rientrano in una categoria di frequenza superiore nei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto una terapia endovenosa o sequenziale (terapia endovenosa seguita da terapia orale):

Comune: Vomito, transitorio incremento delle transaminasi, rash
Non comune: Trombocitopenia, trombocitosi, confusione e disorientamento, allucinazioni, parestesia e disestesia, convulsioni, vertigine, disturbi visivi, perdita dell’udito, tachicardia, vasodilatazione, ipotensione, transitoria compromissione della funzionalità epatica, ittero, insufficienza renale, edema
Raro: Pancitopenia, depressione midollare, shock anafilattico, reazioni psicotiche, emicrania, disturbi dell’olfatto, calo dell’udito, vasculite, pancreatite, necrosi epatica, petecchie, rottura di tendine

L’incidenza di artropatia sopra riportata si riferisce a dati raccolti negli studi nell’adulto. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere anche paragrafo 4.4).

Anche se non sono riportate per la ciprofloxacina, sono possibili reazioni indesiderate note per gli altri chinoloni.

04.9 Sovradosaggio

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Nel caso di sovradosaggio, si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

Un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio consistono in senso di instabilità,capogiri, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, malessere addominale, compromissione renale ed epatica, cristalluria ed ematuria. E’ stata segnalata tossicità renale reversibile.

Oltre alle consuete misure di emergenza, es. svuotamento gastrico seguito da carbone medicinale, si raccomanda di mantenere sotto controllo la funzione renale ed il pH urinario, se necessario acidificando le urine per prevenire la cristalluria. Mantenere adeguata idratazione. Antiacidi contenenti calcio e magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in sovradosaggio.

Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con l’emodialisi o la dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico appartenente alla classe dei fluorochinoloni

Codice ATC: J01MA02

Meccanismo d’azione

In quanto antibatterico fluorochinolonico, la ciprofloxacina agisce sugli enzimi batterici DNA-girasi e topoisomerasi IV, necessari per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.

Meccanismo di resistenza

Gli studi in vitro hanno dimostrato che la resistenza alla ciprofloxacina è generalmente dovuta a mutazioni nelle topoisomerasi batteriche e solitamente si sviluppa in modo lento e graduale (tipo multi-step). Quando il meccanismo di resistenza consiste in mutazioni nelle girasi batteriche, si può verificare resistenza crociata tra fluorochinoloni. Tuttavia, mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o meccanismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ciascuno di essi. È stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr. I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non interferiscono con l’attività antibatterica della ciprofloxacina.

Dati di sensibilità in vitro

Conformemente a quanto indicato nella linea-guida CPMP/EWP/558/95 rev.1, si riportano di seguito i breakpoint di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC, per la ciprofloxacina, insieme con i criteri interpretativi del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, ex NCCLS) per le prove di sensibilità alla ciprofloxacina, laddove i breakpoint differiscono. Vengono riportati anche i breakpoint relativi alla diffusione su disco, poiché in Europa la maggior parte delle prove di sensibilità viene eseguita con questo metodo.

Tabella 1: Breakpoint di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC, per la ciprofloxacina

Microrganismo Sensibile (mg/l) Resistente (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 0,5 > 1
Pseudomonas ≤ 0,5 > 1
Staphylococcus¹ ≤ 1 > 1
Streptococcuspneumoniae² ≤ 0,125 > 2
Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis³ ≤ 0,5 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,03 > 0,06
Breakpoint non correlati alla specie4 ≤ 0,5 > 1

¹ Staphylococcus spp – i breakpoint per la ciprofloxacina e l’ofloxacina sono relativi a terapie ad alto dosaggio.

² Streptococcus pneumoniae – i ceppi selvaggi di Streptococcus pneumoniae non sono considerati sensibili alla ciprofloxacina o all’ofloxacina e sono pertanto classificati come intermedi.

³ Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora segnalati. Le prove di identificazione e di sensibilità su questi isolati devono essere ripetute e, se il risultato viene confermato, l’isolato dev’essere inviato ad un laboratorio di riferimento. In assenza di evidenza di risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra del breakpoint di resistenza (in corsivo), questi devono essere considerati resistenti. Haemophilus/Moraxella – nel H. influenzae si può manifestare resistenza di basso livello ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,125 – 0,5 mg/l). Non sembra che la resistenza di basso livello abbia rilevanza clinica nelle infezioni respiratorie da H. influenzae.

4 I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specifiche specie. Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un breakpoint specie-specifico e non per specie per le quali non siano raccomandate le prove di sensibilità (contrassegnate nella tabella con – o IE).

La seguente tabella mostra i valori di breakpoint del Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI), ex breakpoint del NCCLS, in termini di MIC (mg/l) o per le prove di diffusione su disco (diametro della zona [mm],) utilizzando un disco di ciprofloxacina da 5 mcg.

Tabella 2: Breakpoint (MIC [mg/l]) e diffusione su disco [mm]) del Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) (M100-S16, 2006)

Microrganismo Sensibile Intermedio Resistente
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l a 2 mg/l a ≥ 4 mg/l a
≥ 21 mm b 16-20 mm b ≤ 15 mm b
Pseudomonas aeruginosa e altre non-Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l a 2 mg/l a ≥ 4 mg/l a
≥ 21 mm b 16-20 mm b ≤ 15 mm b
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l a 2 mg/l a ≥ 4 mg/l a
≥ 21 mm b 16-20 mm b ≤ 15 mm b
Enterococcus spp. ≤ 1 mg/l a 2 mg/l a ≥ 4 mg/l a
≥ 21 mm b 16-20 mm b ≤ 15 mm b
Haemophilus spp ≤ 1 mg/l c
≥ 21 mm d
Neisseria gonorrheae ≤ 0,06 mg/l e 0,12-0,5 mg/l e ≥ 1 mg/l e
≥ 41 mm e 28-40 mm e ≤ 27 mm e
a Questo standard interpretativo è valido solo per prove di sensibilità mediante diluizioni in brodo di coltura, che utilizzino CAMHB incubato in atmosfera a 33-35°C (non superare i 35°C) per 16 – 20 ore.
b Questo standard interpretativo è valido solo per prove di diffusione su disco, che utilizzino agar Mueller-Hinton incubato in atmosfera a 33-35°C (non superare i 35°C) per 16 – 18 ore.
c Questo standard interpretativo è valido solo per prove di sensibilità mediante diluizioni in brodo di coltura con Haemophilus influenzae ed Haemophilus parainfluenzae, che utilizzino Haemophilus test medium (HTM) incubato in atmosfera a 35°C ± 2°C per 20 – 24 ore.
d Questo standard interpretativo è valido solo per prove di diffusione su disco con H. influenzaeHparainfluenzae, che utilizzino HTM incubato in CO2 al 5% a 35°C ± 2°C per 16 – 18 ore.
e Questo standard interpretativo è valido solo per prove di sensibilità su agar, che utilizzino agar GC e l’1% di integratore di crescita a 36±1°C (non superare i 37°C) in CO2 al 5% per 20 – 24 ore.

La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.

Tabella 3: classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina

Specie comunemente sensibili
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Bacillus anthracis
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Citrobacter freundii *
Haemophilus influenzae *
Moraxella catarrhalis *
Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile) 2
Streptococcus pneumoniae *
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Burkholderia cepacia
Campylobacter spp. *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Morganella morganii *
Neisseria gonorrhoeae *
Proteus mirabilis *
Proteus vulgaris *
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas fluorescens
Salmonella spp. *
Serratia marcescens *
Microrganismi intrinsecamente resistenti
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus (meticillino-resistente)
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Stenotrophomonas maltophilia
* L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.
Tasso di resistenza > 10% nella maggior parte dei paesi europei.

La ciprofloxacina può essere impiegata in associazione ad un altro antibiotico. Gli studi in vitro con i patogeni abitualmente sensibili, eseguiti con ciprofloxacina associata ad antibiotici β-lattamici ed aminoglicosidi, hanno mostrato prevalentemente effetti additivi o indifferenti; un aumento sinergico dell’efficacia era relativamente raro ed effetti antagonistici rarissimi.

I possibili farmaci d’associazione comprendono:

• per pseudomonas: azlocillina, ceftazidima

• per streptococchi: mezlocillina, azlocillina, altri antibiotici β-lattamici efficaci

• per stafilococchi: antibiotici β-lattamici, in particolare isoxazolilpenicilline, vancomicina

• per anaerobi: metronidazolo, clindamicina

Antrace inalatorio – ulteriori informazioni

Il fondamento di questa indicazione è costituito dalle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina raggiunte nell’uomo. Sulla base dei risultati ottenuti nella scimmia, questo parametro viene considerato un indice in grado di predire il beneficio clinico del farmaco.

Le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte nei pazienti, sia adulti che pediatrici, sottoposti a trattamento orale ed endovenoso, sono pari o superiori a quelle che, nel modello di antrace inalatorio nella scimmia rhesus, sono risultate associate ad un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza (vedere paragrafi 4.1 e 5.2). La farmacocinetica della ciprofloxacina è stata valutata nell’uomo in diverse sottopopolazioni. Negli adulti, la concentrazione sierica media di picco allo stato stazionario è pari a 2,97 mcg/ml con un regime orale di 500 mg ogni 12 ore, ed a 4,56 mcg/ml con un regime e.v. di 400 mg ogni 12 ore. Per entrambi i regimi citati, la concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario è pari a 0,2 mcg/ml. In uno studio condotto in 10 pazienti pediatrici di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, dopo due infusioni endovenose di 10 mg/kg della durata di 30 minuti, somministrate a distanza di 12 ore, si è ottenuta una concentrazione plasmatica media di picco di 8,3 mcg/ml, con concentrazioni di valle comprese fra 0,09 e 0,26 mcg/ml. Dopo la seconda infusione endovenosa, il passaggio al regime orale di 15 mg/kg ogni 12 ore ha dato luogo, dopo la prima dose orale, ad una concentrazione media di picco di 3,6 mcg/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, riguardanti fra l’altro gli effetti sulla cartilagine, in seguito alla somministrazione di ciprofloxacina a pazienti pediatrici, sono limitati (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni).

È stato condotto uno studio controllato con placebo, in scimmie rhesus esposte per via inalatoria ad una dose media di 11 DL50 (intervallo 5-30 DL50) di spore di B. anthracis (~5,5 x 105). La concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per il ceppo di antrace usato in questo studio era di 0,08 mcg/ml. Negli animali studiati, allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte al Tmax atteso (1 ora dopo la somministrazione orale) erano comprese fra 0,98 e 1,69 mcg/ml, mentre le concentrazioni medie di valle, 12 ore dopo la somministrazione, erano comprese fra 0,12 e 0,19 mcg/ml. Negli animali trattati con ciprofloxacina orale, per 30 giorni a partire da 24 ore dall’esposizione, la mortalità dovuta all’antrace è stata significativamente inferiore (1/9), rispetto al gruppo placebo (9/10) [p = 0,001]. L’unico animale deceduto di antrace nel gruppo ciprofloxacina è giunto a morte dopo il completamento del periodo di trattamento di 30 giorni.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale (compressa da 250 mg, 500 mg e 750 mg), la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco in 1-2 ore.

Concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina (mg/l) dopo somministrazione orale [tempo dall’assunzione]
tempo (h) 250 mg 500 mg 750 mg
0,5 0,9 1,7 2,9
1,0 1,3 2,5 3,5
2,0 0,9 2,0 2,9
4,0 0,5 1,3 1,7
8,0 0,3 0,6 0,8
12,0 0,2 0,4 0,5

La biodisponibilità assoluta del farmaco è pari al 70-80%. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l’area totale sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano in maniera proporzionale alla dose.

Il confronto dei parametri farmacocinetici a regimi posologici di 2 e 3 volte al giorno non ha indicato il verificarsi di accumulo né per la ciprofloxacina né per i suoi metaboliti.

Un’infusione e.v. di 200 mg in 60 minuti o la somministrazione orale di 250 mg, entrambe ad intervalli di 12 ore, producono un’area sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) equivalente.

Analogamente, un’infusione e.v. di 400 mg in 60 minuti o la somministrazione orale di 500 mg, entrambe ad intervalli di 12 ore, sono bioequivalenti in termini di AUC.

La dose endovenosa di 400 mg, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore, produce una concentrazione sierica di picco (Cmax) simile a quella che si osserva con una dose orale di 750 mg.

Un’infusione e.v. di 400 mg in 60 minuti ogni 8 ore è equivalente, in termini di AUC, ad un regime orale di 750 mg ogni 12 ore.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata. La ciprofloxacina può diffondere liberamente nello spazio extravascolare. Il grande volume di distribuzione alla stato stazionario, di 2-3 l/kg di peso corporeo, indica che la ciprofloxacina penetra nei tessuti, raggiungendovi concentrazioni nettamente superiori ai corrispondenti livelli sierici.

Metabolismo

Sono state riscontrate piccole concentrazioni di 4 metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti M1-M3 mostrano attività antibatterica paragonabile o inferiore a quella dell’acido nalidixico. M4, quello presente in quantità inferiore, è pressoché equivalente alla norfloxacina, quanto ad attività antimicrobica.

Eliminazione

La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, non renale.

Escrezione di ciprofloxacina (% della dose)
Via orale
urine feci
ciprofloxacina 44,7 25,0
metaboliti (M1-M4) 11,3 7,5
Via endovenosa
urine feci
ciprofloxacina 61,5 15,2
metaboliti (M1-M4) 9,5 2,6

La clearance renale è compresa fra 0,18 e 0,3 l/h/kg e la clearance corporea totale fra 0,48 e 0,60 l/h/kg.

La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare.

La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva ed a metabolizzazione. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.

Bambini

I dati disponibili per valutare la farmacocinetica nei bambini sono limitati. In uno studio condotto nei bambini, la Cmax e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella Cmax e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno). In 10 bambini con grave sepsi, di età inferiore all’anno, la Cmax era pari a 6,1 mg/l (intervallo 4,6 – 8,3 mg/l), dopo un’infusione endovenosa di un’ora alla dose di 10 mg/kg, mentre in bambini da uno a 5 anni di età era pari a 7,2 mg/l (intervallo 4,7 – 11,8 mg/l). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8 – 32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0 – 23,8 mg*h/l). Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti a dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4 – 5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Tossicità acuta

La tossicità acuta della ciprofloxacina per somministrazione orale è molto bassa.

specie via di somministrazione DL50 (mg/kg)
topo p.o. ~ 5000
ratto p.o. ~ 5000
coniglio p.o. ~ 2500
topo e.v. ~ 290
ratto e.v. ~ 145
coniglio e.v. ~ 125
cane e.v. ~ 250

Tossicità per somministrazioni ripetute (via orale)

Studi di tollerabilità subacuta (4 settimane)

Nel ratto, dosi fino a 100 mg/kg sono state ben tollerate. Nel cane sono state osservate reazioni pseudo-allergiche, dovute a rilascio di istamina.

Studi di tollerabilità subcronica (3 mesi)

Nel ratto, tutte le dosi fino a 500 mg/kg sono state ben tollerate. Nella scimmia, sono state osservate cristalluria ed alterazioni tubulari renali dopo la dose più alta (135 mg/kg).

Studi di tollerabilità cronica (6 mesi)

Dosi fino a 500 mg/kg e 30 mg/kg sono state ben tollerate da ratti e scimmie, rispettivamente. In alcune scimmie del gruppo di dose superiore (90 mg/kg) erano presenti alterazioni tubulari renali distali.

Cancerogenesi

Dagli studi condotti nel topo (21 mesi) e nel ratto (24 mesi), con dosi giornaliere fino a ~ 1000 mg/kg e 125 mg/kg (portate a 250 mg/kg dopo 22 settimane), rispettivamente, non sono emersi dati indicativi di una potenziale cancerogenicità a nessun livello di dose.

Tossicologia riproduttiva

Studi di fertilità nel ratto

La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postnatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla ciprofloxacina.

Studi di embriotossicità

Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena della ciprofloxacina.

Sviluppo perinatale e postnatale nel ratto

Non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun segno di danno articolare nei giovani animali.

Mutagenesi

La ciprofloxacina è stata sottoposta ad una batteria di 8 test di mutagenesi in vitro, che sono risultati tutti negativi ad eccezione di 2 (il test di mutazione anterograda su cellule di linfoma murino ed il test di riparazione del DNA su coltura primaria di epatociti di ratto). Tutti i test in vivo, peraltro, sono risultati negativi, per cui si è concluso che la sostanza non presenta un significativo potenziale mutageno. Questa valutazione è confermata dall’esito negativo degli studi di cancerogenesi a lungo termine nel topo e nel ratto.

Studi speciali di tollerabilità

È noto da studi comparativi negli animali, condotti sia con gli inibitori della DNA-girasi di prima generazione (come acidi nalidixico e pipemidico) che con quelli più recenti (norfloxacina ed ofloxacina), che questa classe di sostanze produce un quadro caratteristico di danni d’organo. Gli organi bersaglio sono rappresentati dal rene, dalle cartilagini delle articolazioni portanti negli animali in accrescimento e dall’occhio.

Tollerabilità renale

La cristallizzazione osservata negli studi animali si è verificata prevalentemente in condizioni di pH che non si riscontrano nell’uomo.

Rispetto ad un’infusione rapida, un’infusione lenta riduce il rischio di precipitazione di cristalli.

La precipitazione di cristalli all’interno dei tubuli renali non comporta necessariamente un danno renale. Negli studi animali il danno si è verificato solo a seguito di dosi elevate, con livelli di cristalluria anch’essi elevati. Ad esempio, anche alte dosi, pur causando sempre cristalluria, sono state tollerate per 6 mesi senza danni e senza reazioni da corpo estraneo in singoli tubuli renali distali.

Non è mai stato osservato danno renale in assenza di cristalluria. Pertanto, il danno renale osservato negli studi animali non deve, come ad es. nel caso degli aminoglicosidi, essere considerato un’azione tossica primaria della ciprofloxacina sul tessuto renale, ma una tipica reazione infiammatoria secondaria da corpo estraneo, dovuta alla precipitazione di un complesso cristallino di ciprofloxacina, magnesio e proteine.

Studi di tollerabilità articolare

Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento.

L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.

Studi volti ad escludere effetti catarattogenici

Sulla base delle indagini, si può affermare che, dal punto di vista tossicologico, il trattamento con ciprofloxacina non comporta alcun rischio di induzione di cataratta, tenuto conto che la somministrazione parenterale determina la massima biodisponibilità ed il trattamento si è protratto per 6 mesi.

Studi di tollerabilità retinica

La ciprofloxacina si lega alle strutture contenenti melanina, compresa la retina. Gli effetti potenziali della ciprofloxacina sulla retina sono stati valutati in varie specie animali pigmentate. Il trattamento con ciprofloxacina non ha avuto effetto sulle strutture morfologiche della retina né sui reperti elettroretinografici.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Amido di mais, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol, titanio diossido (E 171).

06.2 Incompatibilità

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Non sono segnalati in letteratura fenomeni di incompatibilità per CUSPIS.

06.3 Periodo di validità

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3anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Natura del contenitore

Blister di PVC/PVDC opaco e alluminio

Confezioni

CUSPIS 250 mg compresse rivestite con film: 10 compresse CUSPIS 500 mg compresse rivestite con film: 6 compresse CUSPIS 750 mg compresse rivestite con film: 12 compresse

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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nessuna istruzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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l. – Farmaco Biochimico Toscano, viale Alessandro Guidoni, 97 – 50127 Firenze

Concessionario esclusivo di vendita: Krufarma S.r.l.

Via dei Caboto, 49 50127 Firenze

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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film-rivestite – 10 compresse: AIC n. 037687011 CUSPIS 500 mg compresse film-rivestite – 6 compresse: AIC n. 037687023 CUSPIS 750 mg compresse film-rivestite – 12 compresse: AIC n. 037687035

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cuspis – 6 Cpr Riv 500 mg (Ciprofloxacina Cloridrato Monoidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J01MA02 AIC: 037687023 Prezzo: 6,13 Ditta: Farto Srl


Cuspis – 12 Cpr Riv 750 mg (Ciprofloxacina Cloridrato Monoidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J01MA02 AIC: 037687035 Prezzo: 16,63 Ditta: Farto Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983