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Dalneva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Dalneva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dalneva: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Dalneva

INDICE DELLA SCHEDA

Dalneva: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Dalneva 4 mg/5 mg compresse Dalneva 4 mg/10 mg compresse Dalneva 8 mg/5 mg compresse Dalneva 8 mg/10 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Dalneva 4 mg/5 mg compresse

Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato).

Dalneva 4 mg/10 mg compresse

Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato).

Dalneva 8 mg/5 mg compresse

Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato).

Dalneva 8 mg/10 mg compresse

Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

4 mg/5 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, lievemente biconvesse con i bordi smussati.

4 mg/10 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, a forma di capsula, biconvesse con linea di incisione su un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

8 mg/5 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, biconvesse con i bordi smussati.

8 mg/10 mg: Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, biconvesse con i bordi smussati e linea di incisione su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Dalneva è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o per la coronaropatia arteriosa stabile in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati in concomitanza agli stessi livelli di dose.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Se è necessario un cambiamento della dose, i singoli componenti in associazione libera devono essere titolati individualmente.

Pazienti con compromissione renale e pazienti anziani (vedere paragrafì 4.4 e 5.2)

Negli anziani e nei pazienti con compromissione renale l’eliminazione del perindoprilato è ridotta. Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio.

Dalneva può essere somministrato in pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min e non è adatto a pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti.

I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2)

Non è stato stabilito un regime di dose per i pazienti con compromissione epatica. Pertanto, Dalneva deve essere somministrato con cautela.

Popolazione pediatrica

Dalneva non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril in monoterapia o in associazione con amlodipina non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione Uso orale.

Una compressa al giorno come dose singola, da prendersi preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

04.3 Controindicazioni

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Legate al perindopril

Ipersensibilità al perindopril o ad un qualsiasi altro ACE inibitore

Anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE inibitori

Angioedema ereditario o idiopatico

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Legate ad amlodipina

Grave ipotensione

Ipersensibilità all’amlodipina o ad una qualsiasi altra diidropiridina

Shock, incluso shock cardiogenico

Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi artica di grado elevato)

Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Legate a Dalneva

Tutte le controindicazioni legate a ciascun componente singolo, come elencate sopra, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Dalneva.

Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

L’uso concomitante di Dalneva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tutte le avvertenze legate a ciascun componente singolo, come elencate sotto, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Dalneva.

Legate al perindopril

Avvertenze speciali

Ipersensibilità/Angioedema

In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, è stato riferito raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.8), che può manifestarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In questi casi, Dalneva deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio, che deve essere continuato fino alla completa remissione dei sintomi. In quei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi.

L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie aree, deve essere immediatamente somministrata terapia di emergenza, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino a completa e confermata remissione dei sintomi.

I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio maggiore di angioedema durante il trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riferito raramente angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non c’era stato precedente angioedema facciale e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema veniva diagnosticato tramite procedure incluso TC addominale, o ecografia o in chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumentato rischio di angioedema (ad esempio. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

L’edema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziata dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipo-proteine ad bassa densità (LDL)

Raramente i pazienti trattati con ACE inibitori durante aferesi delle lipo-proteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione

I pazienti trattati con ACE inibitori durante il trattamento con desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in caso di somministrazione accidentale.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia:

In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di questi fattori di complicazione, in particolare se vi è una preesistente compromissione della funzione renale.

Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico del numero di globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi segni di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo

di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Precauzioni per l’uso Ipotensione:

Gli ACE inibitori possono causare un calo improvviso della pressione. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi senza complicazioni ed è più probabile che si manifesti in pazienti con deplezione di volume ad es, per terapia diuretica, dieta a restrizione di sali, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafì 4.5 e 4.8). In pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, durante il trattamento con Dalneva si devono monitorare da vicino la pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico.

Considerazioni simili si possono applicare ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali l’eccessiva caduta nella pressione sanguigna potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere trattato con infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di dosi ulteriori, che possono essere di solito somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna sia aumentata dopo l’espansione del volume.

Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per gli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del deflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione renale

In caso di compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) si raccomanda una titolazione della dose individuale con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti con compromissione renale il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8).

In alcuni pazienti con stenosi renale bilaterale o stenosi dell’arteria di rene singolo, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibili con l’interruzione della terapia. Questo è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione reno-vascolare c’è un aumento del rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente minori e transitori, in particolare quando perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò accade con maggiore probabilità in pazienti con compromissione renale preesistente.

Compromissione epatica

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato

compreso. I pazienti trattati con ACE inibitori che sviluppano itterizia o aumenti marcati di enzimi epatici devono interrompere gli ACE inibitori e ricevere un appropriato follow-up (vedere paragrafo 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE inibitori causano una percentuale più elevata di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Come per altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nella riduzione della pressione del sangue nei pazienti neri rispetti ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Tosse

Con l’uso degli ACE inibitori è stata riferita tosse. La tosse è di solito non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia

Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che producono ipotensione, il Dalneva può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima della chirurgia. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta con espansione del volume.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril, sono stati osservati aumenti nel potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (ad es. eparina). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi, a volte fatali. Se l’uso concomitante di perindopril e qualsiasi altro agente summenzionato è ritenuto appropriato, devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori deve essere monitorato da vicino il controllo glicemico (vedere paragrafo 4.5).

Legati ad amlodipina Precauzioni per l’uso

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono maggiori nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non è stato stabilito un dosaggio raccomandato. Il trattamento con amlodipina deve pertanto iniziare al livello più basso dell’intervallo di dosaggio e deve essere prestata attenzione sia all’inizio del trattamento che al momento dell’aumento della dose. Nei pazienti con severa insufficienza epatica devono essere richiesti una titolazione a basso dosaggio e un attento monitoraggio.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV) l’incidenza di edema polmonare riportata era maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità.

Pazienti con insufficienza renale

L’amlodipina può essere utilizzata in alcuni pazienti a dosi normali. I cambiamenti delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati con il grado di insufficienza renale. L’amlodipina non è dializzabile.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Legate a Dalneva Precauzioni per l’uso

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’uso concomitante di Dalneva con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Legate al perindopril Uso concomitante non raccomandato

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga solitamente nei limiti nomali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi ipopotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone,

triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a significativi aumenti nel potassio sierico. Pertanto, l’associazione di perindopril con i farmaci summenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato per accertata ipopotassiemia, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico.

Litio

Durante l’uso concomitante di ACE inibitori sono stati riferiti aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità). L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Estramustina

Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema).

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die

Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dose antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile compromissione renale acuta ed un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente funzionalità renale scarsa. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari.

Agenti antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemiche)

L’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con sulfamidici ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (c’è probabilmente un miglioramento nella tolleranza al glucosio con una conseguente riduzione delle necessità di insulina).

Uso concomitante da prendere in considerazione Diuretici

I pazienti in terapia con diuretici e in particolare quelli con deplezione del volume e/o salino, possono manifestare un’eccessiva riduzione nella pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, aumentando l’apporto di volume o di sali prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.

Oro

Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riferite raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso perindopril.

Racecadotril:

Gli ACE-inibitori (ad esempio perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale usato per la diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus):

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere maggiormente a rischio di sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Legati ad amlodipina Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Inibitori di CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori delle proteasi, azolo, antifungini, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) possono aumentare significativamente l’esposizione ad amlodipina determinando un aumento del rischio di ipotensione. La trasposizione di queste variazioni farmacocinetiche può essere maggiormente pronunciata negli anziani.

Pertanto sono richiesti monitoraggio clinico ed adattamento della dose.

Induttori di CYP3A4 (rifampicina, Hypericum perforatum, agenti anticonvulsivi ad es. carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, fosfonitoina, primidone)

L’uso concomitante di CYP3A4 può causare una concentrazione plasmatica più bassa di amlodipina a causa di un aumento del metabolismo epatico di amlodipina da parte di questi induttori. Amlodipina deve essere usata con cautela insieme agli induttori di CYP3A e la posologia di amlodipina deve essere adattata se necessario.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti con conseguente effetti abbassamento aumento della pressione sanguigna.

Dantrolene (infusione)

Negli animali, fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare si osservano in associazione con iperpotassiemia dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda che la co-somministrazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina sia evitato nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e nella gestione della ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

L’effetto di abbassamento della pressione sanguigna di amlodipina si aggiunge agli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antiipertensive.

Tracolimus

C’è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è del tutto chiaro. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un adattamento della dose di tacrolimus quando opportuno.

Claritromicina

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. C’è un aumentato rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. E’ raccomandata una attenta osservazione dei pazienti quando amlodipina viene co-somministrata con la claritromicina.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, in cui sono stati osservati aumenti variabili della concentrazione di valle (media 0% – 40%) della ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale su amlodipina, e deve essere eseguita necessariamente una riduzione della dose di ciclosporina.

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

Uso concomitante da prendere in considerazione

Betabloccanti usati nella compromissione cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo):

Rischio di ipotensione, debolezza cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca, latente o non controllata (aggiunta di effetto inotropo negativo). Inoltre il betabloccante può minimizzare il riflesso simpatico in caso di eccessiva ripercussione emodinamica.

Altre associazioni

Nella monoterapia, amlodipina è stata somministrata con sicurezza con diuretici tiazidici, ACE inibitori, nitrati a lunga azione, nitroglicerina sublinguale, digossina, warfarin, atorvastatina, sildenafil, antiacidi (gel d’alluminio idrossido, magnesio idrossido, simeticone), cimetidina, antinfiammatori non steroidei, antibiotici e ipoglicemici per via orale.

Studi specifici condotti con alcuni farmaci non hanno dimostrato alcuna influenza su amlodipina:

– quando sildenafil e amlodipina sono stati utilizzati in associazione, ciascuno ha esercitato in maniera indipendente il proprio effetto di riduzione della pressione sanguigna.

In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Baclofen: Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Monitoraggio della pressione sanguigna e della funzionalità renale e aggiustamento della dose dell’antipertensivo se necessario.

Uso concomitante da prendere in considerazione

Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori

Uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e amlodipina.

Uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela.

Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (sale e ritenzione idrica dovuta a corticosteroidi).

Alfabloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina: può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: Dalneva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Dalneva è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Dalneva non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere Dalneva tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Legate al perindopril

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedì paragrafì 4.3 e 4.4)

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedì paragrafì 4.3 e 4.4)

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedì paragrafì 4.3 e 4.4).

Legati ad amlodipina

Nell’uomo, la sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

I dati su un numero limitato di gravidanze esposte non indica che amlodipina o altri antagonisti del recettore del calcio abbiano effetti dannosi sulla salute del feto. Tuttavia, può esserci il rischio di parto prolungato.

Negli studi animali, a dose elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stesa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto.

Allattamento

Legate al perindopril

Poichè non sono disponibili informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, Dalneva non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Legate ad amlodipina

Non è noto se amlodipina sia escreta nel latte materno. Bloccanti dei canali del calcio simili del tipo della diidropiridina vengono escreti nel latte materno.

Si deve prendere una decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la

terapia con amlodipina tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

I dati clinici relativi all’effetto potenziale di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Dalneva sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guida o si usano macchinari si deve tenere in considerazione la possibile occasionale insorgenza di capogiri o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza:

– Molto comune (≥1/10)

– Comune (≥1/100,<1/10)

– Non comune (≥1/1.000,<1/100)

– Raro (≥1/10.000,<1/1.000)

– Molto raro <1/10.000)

– Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Sistema MedDRAper classe d’organo Effetti indesiderati Frequenza
Amlodipina Perindopril
Patologie del sistema emolinfopoieticoLeucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4)Molto raroMolto raro
Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)Molto raroMolto raro
Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G‑6PDH (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocritoMolto raro
Disturbi del sistema immunitarioReazione allergica: orticariaMolto raroNon comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIperglicemiaMolto raro
Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5)Non nota
Disturbi psichiatriciInsonniaNon comune
Cambiamenti d’umoreNon comuneNon comune
DepressioneNon comune
Disturbi del sonnoNon comune
Patologie del sistema nervosoSonnolenzaComune
CapogiriComuneComune
Cefalea (specialmente all’inizio del trattamento)ComuneComune
TremoreNon comune
Ipoestesia, ParestesiaNon comune
Non comuneComune
IpertoniaMolto raro
Neuropatia perifericaMolto raro
VertiginiComune
ConfusioneMolto raro
Sindrome extrapiramidaleNon nota
Patologie dell’occhioDisturbi visivi (inclusa diplopia)ComuneComune
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnitoNon comuneComune
Patologie cardiachePalpitazioniComune
SincopeNon comune
Dolore da anginaRaro
Angina pectorisMolto raro
Infarto miocardico, possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4)Molto raroMolto raro
Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)Non comuneMolto raro
Patologie vascolariVampateComune
Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione)Non comuneComune
Ictus possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
VasculiteMolto raroNon nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispneaComuneComune
RiniteNon comuneMolto raro
TosseNon comuneComune
BroncospasmoNon comune
Polmonite eosinofilaMolto raro
Patologie gastrointestinaliIperplasia gengivaleMolto raro
Dolore addominale, nausea, dispepsia, abitudini intestinali alterate (incluse diarrea e costipazione)ComuneComune
VomitoNon comuneComune
Secchezza delle fauciNon comuneNon comune
DisgeusiaNon comuneComune
PancreatiteMolto raroMolto raro
GastriteMolto raro
Patologie epatobiliariEpatite, ittero colestaticoMolto raro
Epatite sia citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEdema di QuinckeMolto raro
Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4)Non comune
Eritema multiformeMolto raroMolto raro
AlopeciaNon comune
PorporaNon comune
Scoloramento della pelleNon comune
Aumento della sudorazioneNon comuneNon comune
Dermatite esfoliativaMolto raro
PruritoNon comuneComune
Esantema, orticariaNon comune
FotosensibilitàMolto raro
RashNon comuneComune
Sindrome di Stevens-JohnsonMolto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoArtralgia, mialgiaNon comune
Crampi muscolari, gonfiore alle caviglieComuneComune
Mal di schienaNon comune
Patologie renali e urinarieDisturbi della minzione, nocturia, aumento della frequenza urinariaNon comune
Compromissione renaleNon comune
Insufficienza renale acutaMolto raro
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaImpotenzaNon comuneNon comune
GinecomastiaNon comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEdema, edema perifericoMolto comune
AffaticamentoComune
Dolore toracicoNon comune
AsteniaComuneComune
DoloreNon comune
MalessereNon comune
Esami diagnosticiAumento degli enzimi epatici: ALT, AST (principalmente coerente con la colestasi)Molto raro
Aumento della bilirubina sierica e degli enzimi epaticiRaro< /td>
Aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4)Non nota
Aumento di pesoNon comune
Perdita di pesoNon comune

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Dalneva nell’uomo.

Per amlodipina, l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Un sovradosaggio elevato può causare eccessiva vasodilatazione periferica con conseguente ipotensione sistemica marcata e

probabilmente prolungata. Qualsiasi ipotensione dovuta a sovradosaggio con amlodipina richiede il monitoraggio nell’unità di terapia intensiva. Può essere utile un vaso-costrittore per restaurare il tono vascolare e la pressione sanguigna, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Può essere di beneficio il calcio gluconato per via endovenosa per invertire gli effetti del blocco del canale del calcio. Amlodipina non è dializzabile.

Per il perindopril, sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di normale soluzione salina. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per endovena. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, gli elettrolitici sierici e le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere continuamente monitorati.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori e bloccanti del canale del calcio, codice ATC: C09BB04.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (ACE). L’enzima di conversione, o chinasi, è un esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, che è un vaso-costrittore, e causa la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione di ACE causa una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (tramite inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione di ACE caus a inoltre un aumento dell’attività dei sistemi chinina-callicreina circolanti e locali (e dunque l’attivazione del sistema della prostaglandina). È possibile che questo meccanismo contribuisca all’azione ipotensiva degli ACE inibitori ed è parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad es. tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività di ACE in vitro.

Ipertensione:

Il perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si osserva una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica sia in posizione supina che in piedi.

Perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, portando ad una riduzione della pressione sanguigna. Di conseguenza, il flusso sanguigno periferico aumenta, senza effetto sulla velocità cardiaca.

Di norma aumenta il flusso sanguigno renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) resta inalterata.

L’attività antipertensiva è massima tra le 4 e 6 ore dopo singola dose e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti di valle sono circa l’87-100% degli effetti al picco.

La riduzione della pressione sanguigna avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione si raggiunge entro un mese e persiste senza insorgenza di tachifilassi.

L’interruzione del trattamento non conduce ad un effetto rebound. Perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell’uomo, è stato confermato che perindopril mostra proprietà vasodilatatorie. Aumenta l’elasticità delle grandi arterie e riduce il rapporto media:lumen delle piccole arterie.

Pazienti con coronaropatia arteriosa stabile:

Lo studio EUROPA era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni.

Dodicimila duecento diciotto (12.218) pazienti al di sopra dei 18 anni sono stati randomizzati a 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o al placebo (n=6108). La popolazione in studio aveva evidenza di malattia arteriosa coronarica senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. In totale, il 90% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio insieme ad una terapia convenzionale che includeva inibitori piastrinici, agenti ipolipemizzanti e betabloccanti.

Il principale criterio di efficacia era composto da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha causato una significativa riduzione assoluta nell’endpoint primario di 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95%IC [9,4; 28,6] – p<0,001).

Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente a RRR di 22,4 (95%IC [12,0; 31,6] – p<0,001) nell’endpoint primario al placebo.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VANephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo

Amlodipina

Amlodipina è un calcio antagonista e inibisce l’influsso degli ioni del calcio nel muscolo liscio cardiaco e vascolare. Il meccanismo dall’azione antipertensiva è dovuto a un effetto rilassante diretto sul muscolo vascolare liscio. Il meccanismo preciso attraverso il quale amlodipina allevia l’angina non è stato pienamente compreso ma viene determinato dalle sue seguenti azioni:

Amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Questo scarico del cuore riduce il consumo di energia miocardica e le necessità di ossigeno.

Il meccanismo di azione di amlodipina comporta probabilmente la dilatazione delle principali arterie coronariche e delle arteriole coronariche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con attacco di angina di Prinzmetal.

Nei pazienti con ipertensione, una dose una volta al giorno fornisce riduzioni clinicamente significative di pressione sanguigna (sia in posizione supina che in piedi) per un intervallo di 24 ore.

Nei pazienti con angina, la somministrazione una volta al giorno di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, e il tempo alla depressione del segmento ST 1mm. Amlodipina riduce sia la frequenza degli attacchi di angina e il consumo di compresse di gliceriltrinitrato.

Amlodipina non è stata associata ad alcun effetto avverso metabolico o cambiamento dei lipidi plasmatici ed è adatta per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Lo studio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto per comparare terapie farmacologiche più nuove (amlodipina o un ACE inibitore di prima linea) a quella con diuretici tiaziadici, nell’ipotensione da lieve a moderata. Non ci sono state differenze significative nei risultati cardiovascolari tra la terapia con amlodipina e quella con il diuretico tiazidico.

Popolazione pediatrica

In uno studio su 268 bambini di età 6-17 anni con ipertensione principalmente secondaria, il confronto di una dose di 2,5 mg e 5,0 mg di amlodipina con placebo, ha mostrato che entrambe le dosi hanno ridotto la pressione sanguigna sistolica più significativamente del placebo. La differenza tra le due dosi non era statisticamente significativa.

Gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati. L’efficacia a lungo termine di amlodipina in terapia nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da Dalneva non sono significativamente diversi dalla velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da compresse in formulazione individuale.

Perindopril

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e il picco della concentrazione è raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è pari a 1 ora.

Perindopril è un pro farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il flusso ematico come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunta entro 3-4 ore.

Poiché l’ingestione di cibo riduce la conversione di perindoprilato, e quindi la biodisponibilità, perindopril deve essere somministrato oralmente in dose giornaliera al mattino prima di un pasto.

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato non legato. Il legame con le proteine di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato viene eliminato nelle urine e l’emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore e raggiunge lo stato stazionario entro 4 giorni.

L’eliminazione di perindoprilato è ridotta negli anziani e anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.2). Pertanto, il consueto follow-up medico deve includere il frequente monitoraggio della creatinina e del potassio.

La clearance della dialisi del perindopril è pari a 70 ml/min.

La cinetica del perindopril è modificata in pazienti con cirrosi: la clearance epatica della molecola madre è dimezzata. Tuttavia la quantità di perindoprilato formata non è ridotta e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli plasmatici massimi

tra 6-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. La sua biodisponibilità non è influenzata dal cibo. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno.

Amlodipina viene ampiamente metabolizzato dal fegato in metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta nelle urine, il 10% come amlodipina immodificata.

Uso negli anziani: il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a ridursi con conseguenti aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Il regime di dose raccomandato per gli anziani è lo stesso, anche se gli aumenti della dose devono avvenire con cautela.

Uso in pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.2.

Uso in pazienti con funzione epatica compromessa: come per i tutti i calcio antagonisti, l’emivita di amlodipina è prolungata in pazienti con funzione epatica compromessa.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio farmacocinetico su 74 bambini ipertesi di età compresa tra 12 mesi e 17 anni (con 34 pazienti di età 6-12 anni e 28 pazienti di età 13-17 anni) trattati con dosi di amlodipina tra 1,25 e 20 mg somministrate una o due volte al giorno. Nei bambini di età 6-12 anni e negli adolescenti 13-17 anni la clearance orale tipica (CL/F) era 22,5 e 27,4 L/h rispettivamente nei maschi e 16,4 e 21,3 L/h rispettivamente nelle femmine. È stata osservata grande variabilità nell’esposizione tra i soggetti. I dati riferiti nei bambini al di sotto dei 6 anni sono limitati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Perindopril

Negli studi di tossicità cronica (ratti e scimmie) l’organo target è il rene, con danno reversibile. In studi in vitro e in vivo non è stata osservata alcuna mutagenicità.

Studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di tossicità per l’embrione o di teratogenicità. Tuttavia gli inibitori di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno dimostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo tardo del feto, con morte fetale e effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento di mortalità peri- e post-natale.

Non è stato osservato potenziale cancerogeno in studi a lungo termine nei ratti e nei topi.

Amlodipina

Potenziale cancerogeno, mutagenicità, compromissione della fertilità

I ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non mostrano evidenza di potenziale cancerogeno. La dose più elevata (per i topi, e simili, e per i ratti due volte la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/ m2) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti.

Studi di mutagenicità non hanno rivelato effetti legati al farmaco a livello del gene o del cromosoma.

Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato che i calcio antagonisti inducono gli effetti embriotossici e/o teratogeni in diverse specie, principalmente come malformazioni scheletriche distali.

Non c’è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di10 mg su base mg/m2). In un altro studio sul ratto in cui i ratti maschi venivano trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili con la dose nell’uomo basata su mg/kg, sono stati

riscontrati livelli plasmatici ridotti di ormoni follicolo-stimolanti e testosterone così come riduzioni nella densità di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Studi di riproduzione nel ratto e nel topo hanno dimostrato ritardo nel parto, prolungamento del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/kg.

*Basata su un paziente con 50 kg di peso.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio idrogeno carbonato Cellulosa microcristallina (E460) Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E572)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di temperatura di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (OPA/Al/PVC//foglio di alluminio): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 compresse, in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040094017 – "4mg/5mg compresse"5 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094029 – "4mg/5mg compresse"7 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094031 – "4mg/5mg compresse"10 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094043 – "4mg/5mg compresse"14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 040094056 – "4mg/5mg compresse"20 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094068 – "4mg/5mg compresse"28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094070 – "4mg/5mg compresse"30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094082 – "4mg/5mg compresse"50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094094 – "4mg/5mg compresse"60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094106 – "4mg/5mg compresse"100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094118 – "4mg/10mg compresse"100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094120 – "4mg/10mg compresse"60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094132 – "4mg/10mg compresse"50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094144 – "4mg/10mg compresse"30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094157 – "4mg/10mg compresse"28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094169 – "4mg/10mg compresse"20 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094171 – "4mg/10mg compresse"14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094183 – "4mg/10mg compresse"10 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094195 – "4mg/10mg compresse"7 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094207 – "4mg/10mg compresse"5 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094219 – "8mg/5mg compresse"5 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094221 – "8mg/5mg compresse"7 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094233 – "8mg/5mg compresse"10 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094245 – "8mg/5mg compresse"14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094258 – "8mg/5mg compresse"20 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094260 – "8mg/5mg compresse"28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094272 – "8mg/5mg compresse"30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094284 – "8mg/5mg compresse"50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094296 – "8mg/5mg compresse"60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094308 – "8mg/5mg compresse"100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094310 – "8mg/10mg compresse"100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094322 – "8mg/10mg compresse"60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094334 – "8mg/10mg compresse"50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094346 – "8mg/10mg compresse"30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094359 – "8mg/10mg compresse"28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094361 – "8mg/10mg compresse"20 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094373 – "8mg/10mg compresse"14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094385 – "8mg/10mg compresse"10 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094397 – "8mg/10mg compresse"7 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094409 – "8mg/10mg compresse"5 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094411 – "4mg/5mg compresse"90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094423 – "4mg/10mg compresse"90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094435 – "8mg/5mg compresse"90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 040094447 – "8mg/10mg compresse"90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 17/04/2012 Data dell’ultimo rinnovo:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Dalneva – 30 Cpr 8 mg+10 mg (Perindopril Erbumina (tert-butilamina)+amlodipina Besilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C09BB04 AIC: 040094346 Prezzo: 10,56 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


Dalneva – 30 Cpr 8 mg+5 mg (Perindopril Erbumina (tert-butilamina)+amlodipina Besilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C09BB04 AIC: 040094272 Prezzo: 9,33 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


Dalneva – 30 Cpr 4 mg+10 mg (Perindopril Erbumina (tert-butilamina)+amlodipina Besilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C09BB04 AIC: 040094144 Prezzo: 8,94 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


Dalneva – 30 Cpr 4 mg+5 mg (Perindopril Erbumina (tert-butilamina)+amlodipina Besilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: C09BB04 AIC: 040094070 Prezzo: 8,94 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983