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Evotaz: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Evotaz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Evotaz: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Evotaz: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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EVOTAZ 300 mg/150 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene atazanavir solfato corrispondente a 300 mg di atazanavir e 150 mg di cobicistat.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, rosa, ovale, biconvessa, di dimensioni di circa 19 mm x 10,4 mm, impressa con "3641" su un lato e liscia sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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EVOTAZ è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di soggetti adulti infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza ad atazanavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia

Adulti

La dose raccomandata di EVOTAZ è di una compressa, assunta per via orale con il cibo, una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Raccomandazioni per le dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di EVOTAZ entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano appena possibile la dose prescritta di EVOTAZ insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Siccome l’eliminazione renale di cobicistat e di atazanavir è molto limitata, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di EVOTAZ per i pazienti con compromissione renale.

EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina senza compromettere l’effettiva funzione glomerulare renale. EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se un eventuale farmaco co-somministrato (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina. (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l’uso di EVOTAZ in pazienti con compromissione epatica.

Atazanavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Atazanavir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh). Tuttavia, atazanavir non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata (Classe B di Child-Pugh) a severa (Classe C di Child-Pugh). Non sono necessari aggiustamenti della dose di cobicistat in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Cobicistat non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato in questi pazienti.

EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve. EVOTAZ non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

EVOTAZ non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problematiche di sicurezza soprattutto considerando il potenziale rischio di kernicterus associato con il componente atazanavir.

La sicurezza e l’efficacia di EVOTAZ nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

EVOTAZ deve essere assunto per bocca con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera e non deve essere masticata, spezzata, divisa o frantumata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con i seguenti medicinali che sono forti induttori dell’isoforma CYP3A4 del citocromo P450 per il potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (anticonvulsivanti)

erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (preparazione a base di piante medicinali)

rifampicina (antimicobatterico)

Co-somministrazione con i seguenti medicinali per il potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare (per la co-somministrazione nel trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5), avanafil (inibitori della PDE5)

simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

substrati di CYP3A4 o isoforma UGT1A1 della UDP-glucuronil transferasi con finestre terapeutiche ristrette:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa-1-adrenergici)

amiodarone, bepridil, dronedarone, chinidina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antistaminici)

cisapride (regolatore della motilità gastrointestinale)

derivati dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

pimozide, quetiapina (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica)

triazolam, midazolam somministrato per via orale (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)

Compromissione epatica da moderata a severa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

La scelta di EVOTAZ in pazienti adulti si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

L’uso di EVOTAZ è controindicato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. EVOTAZ deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Atazanavir

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente o i pazienti con epatite cronica attiva hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Cobicistat

Cobicistat non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Compromissione renale

EVOTAZ non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Effetti sulla clearance stimata della creatinina

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando EVOTAZ è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali

co-somministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

EVOTAZ non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min se uno o più medicinali co-somministrati richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir; vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Poiché atazanavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati idonei per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata ad un aumento del rischio di reazioni avverse renali rispetto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Prolungamento dell’intervallo QT

Negli studi clinici con atazanavir, un componente di EVOTAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), EVOTAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere EVOTAZ in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di allungare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico (vedere paragrafì 4.8 e 5.3)).

Pazienti emofiliaci

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità di un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, atazanavir ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere

paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con EVOTAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a EVOTAZ, se l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di EVOTAZ ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o ad insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir, un componente di EVOTAZ.

In pazienti trattati con atazanavir, sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con EVOTAZ o con qualsiasi altro medicinale contenente atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash severo.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dall’interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all’uso di EVOTAZ, il trattamento con EVOTAZ non può essere ripreso.

Co-somministrazione con medicinali antiretrovirali

EVOTAZ è indicato con altri antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV-1. EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti gli stessi principi attivi, inclusi atazanavir, cobicistat o con le combinazioni a dose fissa contenenti cobicistat. EVOTAZ non deve essere usato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico (ad es. un altro inibitore delle proteasi o elvitegravir) poiché non sono state stabilite raccomandazioni sulla posologia per tali combinazioni e poiché l’associazione può determinare concentrazioni plasmatiche ridotte di atazanavir e/o degli altri antiretrovirali con conseguente perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di EVOTAZ con altri inibitori delle proteasi non è raccomandata. Poiché atazanavir è un componente di EVOTAZ, la co-somministrazione di EVOTAZ con nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

EVOTAZ non deve essere utilizzato in associazione a ritonavir o a medicinali contenenti ritonavir a causa degli effetti farmacologici simili di cobicistat e ritonavir sul CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione per EVOTAZ. EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat e pertanto qualsiasi interazione identificata con i singoli principi attivi può verificarsi anche con EVOTAZ.

Meccanismi complessi o sconosciuti di interazione farmacologica non consentono di estrapolare le interazioni farmacologiche di ritonavir a determinate interazioni farmacologiche di cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni fornite per l’uso concomitante di atazanavir ed altri medicinali possono differire a seconda che atazanavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. In particolare, atazanavir potenziato con cobicistat è più sensibile per l’induzione del CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e Tabella delle Interazioni). Si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione ad atazanavir/cobicistat

Atazanavir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.

Cobicistat è un substrato del CYP3A ed è metabolizzato in misura minore dal CYP2D6.

Uso concomitante controindicato

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat causando perdita dell’effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Uso concomitante non raccomandato

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali contenenti ritonavir o cobicistat, che sono potenti inibitori del CYP3A, può portare ad un aumento del potenziamento e della concentrazione plasmatica di atazanavir.

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che inibiscono CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo (vedere Tabella 1).

La co-somministrazione di EVOTAZ con medicinali che sono induttori da moderati a deboli del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat, con perdita dell’effetto terapeutico e possibile sviluppo di resistenza ad atazanavir. Alcuni esempi comprendono, ma non si limitano a, etravirina, nevirapina, efavirenz, boceprevir, fluticasone e bosentan (vedere Tabella 1).

Medicinali che possono essere influenzati da atazanavir/cobicistat

Atazanavir è un inibitore del CYP3A4 e UGT1A1. Atazanavir è un inibitore da debole a moderato del CYP2C8. Atazanavir non ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo o di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da CYP3A4.

Cobicistat è un potente inibitore non reattivo del CYP3A ed un debole inibitore del CYP2D6. Cobicistat inibisce le proteine di trasporto P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3.

Non ci si attende che cobicistat inibisca CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.

Non ci si attende che cobicistat induca CYP3A4 o P-gp. A differenza di ritonavir, cobicistat non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1.

Uso concomitante controindicato

La co-somministrazione con Evotaz di medicinali che sono substrati di CYP3A e hanno indici terapeutici stretti e per i quali la presenza di concentrazioni plasmatiche elevate è associata ad eventi gravi e/o potenzialmente fatali è controindicata. Questi medicinali sono alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, colchicina, dronedarone, derivati dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, midazolam per via orale, pimozide, quetiapina, chinidina, simvastatina, sildenafil (quando usato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare), avanafil, lidocaina sistemica, ticagrelor, terfenadina e triazolam (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Ci si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati da CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 e/o UGT1A1 quando sono co-somministrati con EVOTAZ. La co-somministrazione di EVOTAZ in pazienti che ricevono medicinali che sono substrati delle proteine di trasporto P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.4). Non si attendono interazioni clinicamente significative tra EVOTAZ ed i substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra EVOTAZ e altri medicinali sono elencate nella Tabella 1 che segue (l’incremento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", nessuna variazione con "↔"). Le raccomandazioni presentate nella Tabella 1 si basano su studi di interazione farmacologica di atazanavir non potenziato, atazanavir potenziato con ritonavir, cobicistat o su interazioni previste a causa della ampiezza attesa dell’interazione e del potenziale di reazioni avverse gravi o della perdita di efficacia di EVOTAZ. Se disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi nella Tabella 1 sono stati condotti in soggetti sani, a meno che non sia indicato diversamente.

Tabella 1: Interazioni tra EVOTAZ ed altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica Interazione Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTI-RETROVIRALI
Inibitori delle proteasi: EVOTAZ in associazione con altri inibitori delle proteasi non è raccomandato poiché la co-somministrazione potrebbe non fornire un’esposizione adeguata agli inibitori delle proteasi.
Indinavir Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT.La co-somministrazione di EVOTAZ e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD)Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina quando co-somministrate con atazanavir.Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che cobicistat abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di EVOTAZ con questi medicinali ne alteri significativamente l’esposizione.
Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose)Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+d4T (a digiuno)Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo EVOTAZ preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di EVOTAZ con stavudina alteri significativamente l’esposizione alla stavudina.
Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)
Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)
Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)
Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)
Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)
Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell’anti acido nelle compresse tamponate di didanosina. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
Didanosina (capsule gastroresistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 400 mg QD)Didanosina (con il cibo)
Didanosina AUC ↓34% (↓40% ↓26%)
Didanosina Cmax ↓36% (↓45% ↓26%)
Didanosina Cmin ↑13% (↓9% ↑41%)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro-resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 400 mg QD)Atazanavir AUC ↓25% (↓30% ↓19%)Tenofovir può ridurre l’AUC e la Cmin di atazanavir. In caso di co-somministrazione con tenofovir, si raccomanda che EVOTAZ e tenofovir 300 mg siano somministrati insieme con il cibo. Atazanavir aumenta le concentrazioni di tenofovir. Concentrazioni più elevate possono potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir, inclusi i disturbi renali. I pazienti che ricevono tenofovir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir.
Atazanavir Cmax ↓21% (↓27% ↓14%)
Atazanavir Cmin ↓40% (↓48% ↓32%)
Tenofovir:
AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)
Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)
Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)
Ci si attende che la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir.
Tenofovir:
AUC: ↑23%
Cmin: ↑55%
Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir non è noto.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD)AtazanavirLa co-somministrazione di efavirenz con EVOTAZ non è raccomandata. Efavirenz riduce le concentrazioni di atazanavir e ci si attende che riduca le concentrazioni plasmatiche di cobicistat. Ciò potrebbe causare
Atazanavir AUC ↓74% (↓78% ↓68%)
Atazanavir Cmax ↓59% (↓77% ↓49%)
Atazanavir Cmin ↓93% (↓95% ↓90%)
Efavirenz 600 mg singola dose (cobicistat 150 mg QD)Efavirenz:una perdita dell’effetto terapeutico di EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)
Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)
Cmin: Non determinato
Il meccanismo dell’interazione tra efavirenz ed atazanavir, o efavirenz e cobicistat, è l’induzione del CYP3A4 da parte di efavirenz.
Etravirina Ci si attende che la co-somministrazione di etravirina ed EVOTAZ riduca le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e cobicistat. Il meccanismo dell’interazione è l’induzione del CYP3A4 da parte di etravirina.La co-somministrazione di EVOTAZ ed etravirina non è raccomandata perché potrebbe causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir.
Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studio condotto in pazienti affetti da HIVNevirapina AUC ↑25% (↑17% ↑34%)La co-somministrazione di EVOTAZ e nevirapina non è raccomandata e potrebbe causare una perdita dell’effetto terapeutico di EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir. Ci si attende che la co-somministrazione di nevirapina ed EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di nevirapina che possono aumentare il rischio di tossicità associata a nevirapina (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina Cmax ↑17% (↑9% ↑25%)
Nevirapina Cmin ↑32% (↑22% ↑43%)
Atazanavir AUC ↓42% (↓52% ↓29%)
Atazanavir Cmax ↓28% (↓40% ↓14%)
Atazanavir Cmin ↓72% (↓80% ↓60%)
Ci si attende che la co-somministrazione di nevirapina e cobicistat riduca le concentrazioni plasmatiche di cobicistat mentre le concentrazioni plasmatiche di nevirapina potrebbero essere aumentate. Il meccanismo dell’interazione è l’induzione del CYP3A4 da parte di nevirapina e di inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
Rilpivirina Ci si attende che EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione di CYP3A.EVOTAZ e rilpivirina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose, in quanto l’aumento atteso delle concentrazioni di rilpivirina non è considerato clinicamente rilevante.
Inibitori dell’integrasi
Dolutegravir Ci si attende che la co-somministrazione di EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non ci si attende che dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione di UGT1A1 da parte di atazanavir.EVOTAZ e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamenti della dose.
Raltegravir 400 mg BID (atazanavir 400 mg)Raltegravir AUC ↑72%Non sono necessari aggiustamenti della dose per raltegravir in caso di co-somministrazione di EVOTAZ.
Raltegravir Cmax ↑53%
Raltegravir C12hr ↑95%
Il meccanismo è l’inibizione di UGT1A1 da parte di atazanavir.
Antagonisti CCR5
Maraviroc Maraviroc è un substrato di CYP3A e la sua concentrazione plasmatica aumenta in caso di co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A. Non ci si attende che maraviroc abbia alcuna influenza sulle concentrazioni di atazanavir e cobicistat. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.In caso di co-somministrazione di maraviroc ed EVOTAZ, i pazienti devono ricevere 150 mg di maraviroc due volte al giorno. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc per maggiori dettagli.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)Boceprevir AUC ↔5%La co-somministrazione di boceprevir con EVOTAZ non è raccomandata.
Boceprevir Cmax ↔7%
Boceprevir Cmin ↔18%
Atazanavir AUC ↓35%
Atazanavir Cmax ↓25%
Atazanavir Cmin ↓49%
La somministrazione concomitante di boceprevir ed atazanavir/ritonavir ha determinato una riduzione dell’esposizione ad atazanavir e ritonavir. Il meccanismo dell’interazione non è noto.
Dolutegravir Ci si attende che la co-somministrazione di EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Non ci si attende che dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione di UGT1A1 da parte di atazanavir.EVOTAZ e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamenti della dose.
Raltegravir 400 mg BID (atazanavir 400 mg)Raltegravir AUC ↑72%Non sono necessari aggiustamenti della dose per raltegravir in caso di co-somministrazione di EVOTAZ.
Raltegravir Cmax ↑53%
Raltegravir C12hr ↑95%
Il meccanismo è l’inibizione di UGT1A1 da parte di atazanavir.
Antagonisti CCR5
Maraviroc Maraviroc è un substrato di CYP3A e la sua concentrazione plasmatica aumenta in caso di co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A. Non ci si attende che maraviroc abbia alcuna influenza sulle concentrazioni di atazanavir e cobicistat. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.In caso di co-somministrazione di maraviroc ed EVOTAZ, i pazienti devono ricevere 150 mg di maraviroc due volte al giorno. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc per maggiori dettagli.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)Boceprevir AUC ↔5%La co-somministrazione di boceprevir con EVOTAZ non è raccomandata.
Boceprevir Cmax ↔7%
Boceprevir Cmin ↔18%
Atazanavir AUC ↓35%
Atazanavir Cmax ↓25%
Atazanavir Cmin ↓49%
La somministrazione concomitante di boceprevir ed atazanavir/ritonavir ha determinato una riduzione dell’esposizione ad atazanavir e ritonavir. Il meccanismo dell’interazione non è noto.
Simeprevir Ci si attende che EVOTAZ aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A.La co-somministrazione di EVOTAZ e simeprevir non è raccomandata.
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno (atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno) Telaprevir AUC ↓20% (↓24% ↓15%)Non sono necessari aggiustamenti della dose per telaprevir in caso di co-somministrazione di EVOTAZ. Si raccomanda il monitoraggio clinico e di laboratorio per l’iperbilirubinemia.
Telaprevir Cmax ↓21% (↓26% ↓16%)
Telaprevir Cmin ↓15% (↓25% ↓2%)
Atazanavir AUC ↑17% (↓3% ↑43%)
Atazanavir Cmax ↓15% (↓27% ↓2%)
Atazanavir Cmin ↑85% (↑40% ↑144%)
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno (cobicistat 150 mg una volta al giorno in associazione con elvitegravir) Telaprevir AUC ↔
Telaprevir Cmax
Telaprevir Cmin
Cobicistat AUC ↔
Cobicistat Cmax
Cobicistat Cmin ↑232%
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD)Claritromicina AUC ↑94% (↑75% ↑116%)Considerare l’uso di antibiotici alternativi.
Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)
Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) 14-idrossi claritromicina
14-idrossi claritromicina AUC ↓70% (↓74% ↓66%)
14-idrossi claritromicina Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)
14-idrossi claritromicina Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
Claritromicina può aumentare le concentrazioni di atazanavir e cobicistat. Ci si attende un aumento dell’esposizione alla claritromicina in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o cobicistat e claritromicina.
ANTIDIABETICI
Metformina Cobicistat inibisce in modo reversibile MATE1 e le concentrazioni di metformina possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente ed un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono EVOTAZ.
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD)Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir.Si richiede cautela. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio per la co-somministrazione di EVOTAZ con ketoconazolo o itraconazolo. Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo o itraconazolo non deve superare 200 mg.
ItraconazoloItraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato di CYP3A4. Le concentrazioni di ketoconazolo, itraconazolo e/o cobicistat possono aumentare in caso di co-somministrazione di ketoconazolo o itraconazolo con EVOTAZ. Il meccanismo d’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir, cobicistat e ketoconazolo o itraconazolo.
Voriconazolo Effetti non notiVoriconazolo non deve essere co-somministrato con EVOTAZ a meno che una valutazione del beneficio/rischio giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Il monitoraggio clinico può essere necessario in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo. Le concentrazioni di fluconazolo possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat.È raccomandato il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
ANTIGOTTA
Colchicina Le concentrazioni plasmatiche di colchicina possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.EVOTAZ non deve essere co-somministrato con colchicina in pazienti con compromissione renale o epatica. Dosaggio raccomandato di colchicina in caso di somministrazione con EVOTAZ in pazienti senza compromissione renale o epatica: una riduzione della dose di colchicina o l’interruzione del trattamento con colchicina è raccomandato nei pazienti con funzione renale o epatica normale se è richiesto un trattamento con EVOTAZ.
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD)Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%)*La co-somministrazione di EVOTAZ e rifabutina non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (ad esempio: lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia ed uveite, è giustificato da un atteso aumento dell’esposizione alla rifabutina. Si raccomanda un’ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana potrebbe fornire un’esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed il fallimento del trattamento. Si devono considerare le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%)*
Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)*
25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)*
25-O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677% (↑513% ↑883%)*
25-O-desacetil-rifabutina Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%)*
*Quando paragonata a rifabutina 150 mg QD da sola. AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni/elvitegravir 150 mg QD/cobicistat 150 mg QD Cobicistat:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓66%
Rifabutina:
AUC: ↔8%
Cmax: ↔9%
Cmin: ↔6%
25-O-desacetil-rifabutina:
AUC: ↑525%
Cmax: ↑384%
Cmin: ↑394%
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
Rifampicina 600 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)Rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 ed ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Il meccanismo dell’interazione è l’induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina.Rifampicina riduce notevolmente le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e ciò potrebbe causare perdita dell’effetto terapeutico di EVOTAZ e lo sviluppo di resistenza ad atazanavir. L’associazione di rifampicina ed EVOTAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
RIDUTTORI DI ACIDITA’
Antagonisti dei Recettori H2
Senza Tenofovir
Famotidina 20 mg BID (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg QD) in pazienti affetti da HIVAtazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Per pazienti che non assumono tenofovir, EVOTAZ QD da assumere con il cibo deve essere somministrato simultaneamente a, e/o almeno 10 ore dopo, una dose dell’antagonista dei recettori H2. La dose dell’antagonista dei recettori H2 non deve superare una dose paragonabile di famotidina 20 mg BID.
Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Con Tenofovir 300 mg QD
Famotidina 20 mg BID (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/tenofovir 300 mg QD, somministrazione simultanea)Atazanavir AUC ↓10% (↓18% ↓2%) Per pazienti che assumono tenofovir, non è raccomandato co-somministrare EVOTAZ con un antagonista dei recettori H2.
Atazanavir Cmax ↓9% (↓16% ↓1%)
Atazanavir Cmin ↓19% (↓31% ↓6%)
Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico.
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD, 2 ore dopo omeprazolo)Atazanavir AUC ↓94% (↓95% ↓93%)La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica con EVOTAZ non è raccomandata.
Atazanavir Cmax ↓96% (↓96% ↓95%)
Atazanavir Cmin ↓95% (↓97% ↓93%)
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD, 2 ore dopo omeprazolo)Atazanavir AUC ↓76% (↓78% ↓73%)
Atazanavir Cmax ↓72% (↓76% ↓68%)
Atazanavir Cmin ↓78% (↓81% ↓74%)
Omeprazolo 20 mg QD al mattino (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD la sera, 12 ore dopo omeprazolo)Atazanavir AUC ↓42% (↓66% ↓25%)
Atazanavir Cmax ↓39% (↓64% ↓19%)
Atazanavir Cmin ↓46% (↓59% ↓29%)
Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con EVOTAZ.EVOTAZ deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA 1
Alfuzosina Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può portare ad ipotensione. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.La co-somministrazione di EVOTAZ con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTICOAGULANTI
Warfarin La co-somministrazione con EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.La co-somministrazione con EVOTAZ può provocare sanguinamento grave e/o potenzialmente fatale a causa dell’aumentata esposizione al warfarin e non è stata studiata. Si raccomanda il monitoraggio dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato).
Rivaroxaban La co-somministrazione di EVOTAZ e rivaroxaban può aumentare l’esposizione al rivaroxaban ed aumentare il sanguinamento. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e della P-gp da parte di cobicistat.Evitare l’uso concomitante di EVOTAZ e rivaroxaban.
Dabigatran Le concentrazioni di dabigatran possono essere modificate in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione della P-gp da parte di atazanavir e cobicistat.Si raccomanda il monitoraggio clinico quando dabigatran è co-somministrato con inibitori della P-gp. Un test di coagulazione consente di identificare i pazienti con aumentato rischio emorragico dovuto all’aumentata esposizione al dabigatran.
Ticagrelor La co-somministrazione di EVOTAZ e ticagrelor può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A e/o della P-glicoproteina da parte di atazanavir e cobicistat.La co-somministrazione di EVOTAZ con ticagrelor è controindicata. Si raccomanda l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione del CYP (ad es. prasugrel) (vedere paragrafo 4.3).
ANTIEPILETTICI
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Ci si attende che questi antiepilettici riducano le concentrazioni plasmatiche di atazanavir e/o cobicistat. Il meccanismo dell’interazione è l’induzione del CYP3A da parte dell’antiepilettico.La co-somministrazione di EVOTAZ con questi antiepilettici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTISTAMINICI
Astemizolo Terfenadina EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.La co-somministrazione di EVOTAZ con astemizolo e terfenadina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
Antineoplastici
Irinotecan Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo dell’irinotecan, determinando un aumento di tossicità da irinotecan.Se EVOTAZ è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse correlate all’irinotecan.
Dasatinib Nilotinib Vimblastina Vincristina Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat.Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali antitumorali.
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori quando co-somministrati EVOTAZ.
ANTIPSICOTICI
Pimozide Quetiapina Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.L’associazione di pimozide o quetiapina ed EVOTAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CARDIOVASCOLARI
Antiaritmici
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Le concentrazioni di questi medicinali antiaritmici possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.La co-somministrazione con EVOTAZ può causare rezioni avverse gravi e/o potenzialmente pericolose per la vita. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di questi medicinali in caso di uso concomitante con EVOTAZ.
Amiodarone Dronedarone Chinidina Lidocaina sistemica Le concentrazioni di questi antiaritmici possono aumentare quando vengono co-somministrati con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.Amiodarone, dronedarone, chinidina e lidocaina sistemica hanno una ristretta finestra terapeutica e sono controindicati a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di EVOTAZ (vedere paragrafo 4.3).
Digossina (0,5 mg singola dose)/cobicistat (150 mg dosi multiple)Le concentrazioni plasmatiche di digossina possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.Il picco di concentrazione di digossina aumenta in caso di co-somministrazione con cobicistat. In caso di somministrazione con EVOTAZ, titolare la dose e monitorare le concentrazioni di digossina. Inizialmente deve essere prescritta la dose più bassa di digossina.
Digossina:
AUC: ↔
Cmax: ↑41%
Cmin: non determinato
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione di P-gp da parte di cobicistat.
Antipertensivi
Metoprololo Timololo Le concentrazioni dei betabloccanti possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP2D6 da parte di cobicistat.In caso di co-somministrazione con EVOTAZ si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessario ridurre la dose dei beta-bloccanti.
Calcio-antagonisti
Bepridil EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD)Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%)L’esposizione al diltiazem ed al suo metabolita, desacetil-diltiazem, è aumentata quando diltiazem è co-somministrato con atazanavir, un componente di EVOTAZ. Si deve considerare una riduzione del 50% della dose iniziale di diltiazem e si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico.
Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)
Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)
Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)
Desacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)
Desacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. Si è osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto ad atazanavir somministrato da solo. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.
Amlodipina Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Le concentrazioni di questi calcio-antagonisti possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.Si richiede cautela. Deve essere considerato l’aumento graduale della dose dei calcio-antagonisti. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico. Quando questi medicinali sono co-somministrati con EVOTAZ, si raccomanda il monitoraggio clinico dell’effetto terapeutico e degli eventi avversi.
Antagonisti dei recettori dell’endotelina
Bosentan La co-somministrazione di bosentan con cobicistat può ridurre le concentrazioni plasmatiche di cobicistat. Il meccanismo dell’interazione è l’induzione del CYP3A4 da parte di bosentan.Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir possono diminuire in seguito alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone propionato L’uso concomitante di fluticasone inalato o nasale ed EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche di fluticasone, con conseguente riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.L’uso concomitante di EVOTAZ e fluticasone propionato o altri corticosteroidi somministrati per via inalatoria o intranasale non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dal trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici del corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Considerare le alternative, in particolare per uso a lungo termine.
ANTIDEPRESSIVI
Altri antidepressivi:
Trazodone Le concentrazioni plasmatiche di trazodone possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.In caso di co-somministrazione di trazodone ed EVOTAZ, l’associazione deve essere usata con cautela e si deve considerare una dose più bassa di trazodone.
DISFUNZIONE ERETTILE
Inibitori della PDE5
Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con EVOTAZ può causare aumenti delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse associate alla PDE5, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.I pazienti devono essere informati di questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 per la disfunzione erettile con EVOTAZ (vedere paragrafo 4.4). Per il trattamento della disfunzione erettile, in caso di co-somministrazione con EVOTAZ, sildenafil deve essere somministrato con cautela alle dosi ridotte di 25 mg ogni 48 ore; tadalafil deve essere usato con cautela alle dosi ridotte di 10 mg ogni 72 ore; vardenafil deve essere somministrato con cautela alle dosi ridotte non superiori a 2,5 mg in 72 ore. Aumentare il monitoraggio per evidenziare eventuali reazioni avverse. L’associazione di avanafil ed EVOTAZ è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Vedere anche IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di EVOTAZ con sildenafil.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)Con l’uso concomitante dell’Erba di San Giovanni ed EVOTAZ si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di cobicistat ed atazanavir. L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3).La co-somministrazione di EVOTAZ con prodotti contenenti l’Erba di S. Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Progestinici/estrogeni Le concentrazioni di etinilestradiolo e noretindrone aumentano quando un contraccettivo orale di combinazione contenente queste due sostanze è co-somministrato con atazanavir. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del metabolismo da parte di atazanavir. Gli effetti della co-somministrazione di EVOTAZ su progestinici ed estrogeni non sono noti.La co-somministrazione di EVOTAZ con contraccettivi ormonali deve essere evitata. Si raccomanda un metodo contraccettivo alternativo affidabile (non ormonale).
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Simvastatina Lovastatina Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co-somministrazione con EVOTAZ può causare un aumento delle concentrazioni.La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con EVOTAZ è controindicata a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.La co-somministrazione di atorvastatina ed EVOTAZ non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Pravastatina Fluvastatina Pitavastatina Sebbene non studiate, esiste la possibilità di un incremento dell’esposizione alla pravastatina o alla fluvastatina quando sono co-somministrate con gli inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche di pitavastatina possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.Si deve esercitare cautela.
Rosuvastatina (10 mg singola dose)/Elvitegravir (150 mg QD)/Cobicistat (150 mg QD)Rosuvastatina:La dose di rosuvastatina non deve superare 10 mg/die. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato.
AUC: ↑38%
Cmax: ↑89%
Cmin: ↑43%
Cobicistat:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Il meccanismo dell’interazione è la potenziale inibizione del trasportatore OATP1B1 da parte di cobicistat.
BETA-AGONISTI INALATORI
Salmeterolo La co-somministrazione con EVOTAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo e ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.La co-somministrazione di salmeterolo ed EVOTAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
DERIVATI DELL’ERGOT
Diidroergotamina Ergometrina Ergotamina Metilergonovina EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.La co-somministrazione di EVOTAZ e questi derivati dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
NEUROLETTICI
Perfenazina Risperidone Tioridazina La co-somministrazione di neurolettici con EVOTAZ può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei neurolettici. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e/o del CYP2D6 da parte di atazanavir e/o cobicistat.Una riduzione della dose dei neurolettici metabolizzati da CYP3A o CYP2D6 può essere necessaria in caso di co-somministrazione con EVOTAZ.
OPPIODI
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)Buprenorfina AUC ↑67%La co-somministrazione richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione della dose della buprenorfina.
Buprenorfina Cmax ↑37%
Buprenorfina Cmin ↑69%
Norbuprenorfina AUC ↑105%
Norbuprenorfina Cmax ↑61%
Norbuprenorfina Cmin ↑101%
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e dell’UGT1A1 da parte di atazanavir.
Le concentrazioni di atazanavir non sono state significativamente modificate.
Buprenorfina/naloxone in associazione con cobicistat Buprenorfina AUC: ↑35%
Buprenorfina Cmax: ↑66%
Buprenorfina Cmin: ↑12%
Naloxone AUC: ↓28%
Naloxone Cmax: ↓28%
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat.
Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD)Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, quando co-somministrato con atazanavir. Dal momento che cobicistat ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con EVOTAZ.Se il metadone è co-somministrato con EVOTAZ, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE
Inibitori della PDE5
Sildenafil La co-somministrazione con EVOTAZ può portare ad un aumento delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 e ad un aumento degli eventi avversi associati agli inibitori della PDE5. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e cobicistat.Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con EVOTAZ per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam Triazolam Midazolam e triazolam sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con EVOTAZ può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.EVOTAZ non deve essere co-somministrato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di EVOTAZ con midazolam per via parenterale. Se EVOTAZ viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico ed appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio del midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem Le concentrazioni di questi sedativi/ipnotici possono aumentare in caso di co-somministrazione con EVOTAZ. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di cobicistat.Per questi sedativi/ipnotici può essere necessario ridurre la dose e si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni.
REGOLATORI DELLA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE
Cisapride EVOTAZ non deve essere usato in associazione con medicinali substrati di CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto.La co-somministrazione di EVOTAZ e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di EVOTAZ in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di EVOTAZ durante la gravidanza deve essere considerato soltanto se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.

Atazanavir

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se atazanavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un ulteriore controllo.

Cobicistat

I dati clinici relativi all’uso di cobicistat in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva da parte di cobicistat (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se EVOTAZ o i suoi componenti attivi siano escreti nel latte materno. A causa della possibile trasmissione del virus HIV e delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati allattati con latte materno, è necessario informare le madri di non allattare se assumono EVOTAZ. Studi su ratti hanno mostrato che atazanavir è escreto nel latte. Analogamente, studi negli animali hanno mostrato l’escrezione di cobicistat/metaboliti nel latte.

Fertilità

L’effetto di EVOTAZ sulla fertilità negli esseri umani non è stato studiato. In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’effetto di cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di cobicistat sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

EVOTAZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti atazanavir o cobicistat (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di EVOTAZ è basato sui dati disponibili dagli studi clinici condotti con atazanavir, atazanavir potenziato con cobicistat o ritonavir e sui dati post-marketing.

Poiché EVOTAZ contiene atazanavir e cobicistat, ci si possono attendere reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Nello studio clinico GS-US-216-0114, uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, con controllo attivo nel quale 692 pazienti naïve al trattamento hanno ricevuto almeno una dose di atazanavir potenziato con cobicistat (n = 344) o atazanavir potenziato con ritonavir (n = 348) somministrati con altri medicinali antiretrovirali, le reazioni avverse segnalate più frequentemente nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat durante 144 settimane sono state associate ad un aumento dei livelli di bilirubina (vedere Tabella 2).

Di questi 692 pazienti, rispettivamente 613 (300 trattati con atazanavir e cobicistat e 313 trattati con atazanavir e ritonavir) e 496 (250 trattati con atazanavir e cobicistat e 246 trattati con atazanavir e ritonavir) hanno ricevuto, rispettivamente, almeno 48 e 144 settimane di trattamento.

In 2 studi clinici controllati sulla terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali, 1.806 pazienti adulti che avevano ricevuto atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, durata mediana di 52 settimane e durata massima di 152 settimane) o atazanavir 300 mg potenziato con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, durata mediana di 96 settimane e durata massima di 108 settimane), le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state nausea, diarrea ed ittero. Nella maggioranza dei casi, l’ittero era riferito da poche settimane a pochi mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle Reazioni Avverse

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, 1/1.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario
non comuneipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuneiperglicemiaa,b, aumento dell’appetito
non comunediabetea, perdita di peso, aumento di peso, anoressia
Disturbi psichiatrici
Comuneinsonnia, sogni anormali
non comunedepressione, disturbi del sonno, disorientamento, ansia
Patologie del sistema nervoso
Comunecefalea, capogiri, sonnolenza, disgeusia
non comuneneuropatia periferica, sincope, amnesia
Patologie dell’occhio
molto comuneittero oculare
Patologie cardiache
non comunetorsioni di puntaa
Raroprolungamento dell’intervallo QTca, edema, palpitazione
Patologie vascolari
non comuneipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comunedispnea
Patologie gastrointestinali
molto comunenausea
Comunevomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, distensione addominale, flatulenza, secchezza della bocca
non comunepancreatite, gastrite, stomatite aftosa
Patologie epatobiliari
molto comuneittero
Comuneiperbilirubinemia
non comuneepatite, colelitiasia, colestasia
Raroepatosplenomegalia, colecistitea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comunerash
non comuneprurito, eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS)a,b, angioedemaa, orticaria, alopecia
Rarosindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comunemialgia, atrofia muscolare, artralgia
Raromiopatia
Patologie renali e urinarie
non comunenefrolitiasia, ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale
Rarodolore renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comuneginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuneaffaticamento, sindrome lipodistroficab
non comunepiressia, astenia, dolore toracico, malessere
Rarodisturbi dell’andatura

a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing; tuttavia, le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir (con e senza ritonavir) in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).

b Per maggiori dettagli, vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da riattivazione immunitaria e disturbi autoimmuni

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria ad infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso addominale e viscerale, ipertrofia mammaria ed accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

Alterazioni metaboliche

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.

Con l’uso di atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (sindrome DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat, un componente di EVOTAZ, riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L’aumento della creatinina sierica dal basale unicamente a causa dell’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente 0,4 mg/dl.

Nello studio GS-US-216-0114, le riduzioni della clearance stimata della creatinina si sono verificate precocemente durante il trattamento con cobicistat e successivamente si sono stabilizzate. La variazione media (± DS) della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) con il metodo di Cockcroft-Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata -15,1 ± 16,5 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e -8,0 ± 16,8 mL/min nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Effetti sul fegato

Nello studio GS-US-216-0114, in 144 settimane di trattamento, l’iperbilirubinemia (> 1 x limite massimo della norma) è stata comune: 97,7% nel gruppo atazanavir potenziato con cobicistat più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, e 97,4% nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir più combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo atazanavir potenziato con cobicistat ha presentato aumenti della bilirubina totale > 2 x limite massimo della norma rispetto ai pazienti del gruppo atazanavir potenziato con ritonavir (88,0% vs 80,9%). La frequenza di interruzione del medicinale sperimentale a causa di eventi avversi correlati alla bilirubina è stata bassa e simile nei due gruppi (4,9% nel gruppo potenziato con cobicistat e 4,0% nel gruppo potenziato con ritonavir). Un aumento > 3 x limite massimo della norma di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi è stato registrato nel 12,8% dei soggetti del gruppo potenziato con cobicistat e nel 9,0% del gruppo potenziato con ritonavir.

Alterazioni di laboratorio

L’alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% Grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori della bilirubina totale di Grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% Grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3-4. Tra i pazienti naïve trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di Grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (Grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di Grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L’alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto atazanavir è stata l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, Grado 3-4) nel 45% dei pazienti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con il virus dell’epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano coinfetti con virus dell’epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano coinfetti con il virus dell’epatite cronica B o C. I pazienti coinfetti sembravano mostrare più facilmente dei valori elevati di transaminasi epatiche al basale rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con coinfezione cronica da epatite B o virus dell’epatite C

Nello studio GS-US-216-0114, il 3,6% dei soggetti era positivo agli antigeni di superificie del virus dell’epatite B e il 5,3% era sieropositivo al virus dell’epatite C. I soggetti con significative alterazioni dei test di funzionalità epatica avevano generalmente transaminasi anormali al basale (AST o ALT), sottolineando una coinfezione da epatite B o C acuta o cronica, assunzione concomitante di medicinali epatotossici (ad esempio, isoniazide), o una storia medica di alcolismo o di abuso di alcol.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza nell’uomo di un sovradosaggio acuto con EVOTAZ è limitata.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da EVOTAZ. In caso di sovradosaggio con EVOTAZ, il paziente deve essere monitorato per evidenziare un’eventuale tossicità. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali, l’ECG e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché atazanavir e cobicistat sono estesamente metabolizzati dal fegato ed altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa di questo medicinale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:Antivirali ad uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. Codice ATC: J05AR15

Meccanismo d’azione

EVOTAZ è una combinazione a dose fissa del medicinale antivirale atazanavir potenziato dal potenziatore farmacocinetico cobicistat.

Atazanavir

L’atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l’elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate da HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.

Cobicistat

Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L’inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati di CYP3A, come atazanavir, la cui biodisponibilità è limitata e l’emivita è più breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

Attività antivirale in vitro

Atazanavir

L’atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Cobicistat

Cobicistat non possiede un’attività antivirale.

Effetti farmacodinamici

Effetto di cobicistat sulla farmacocinetica di atazanavir

L’effetto antiretrovirale di EVOTAZ è dovuto al componente atazanavir. L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di atazanavir è stata dimostrata in studi di farmacocinetica. In questi studi di farmacocinetica, l’esposizione di atazanavir 300 mg con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata in caso di potenziamento con ritonavir 100 mg. EVOTAZ è bioequivalente ad atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co-somministrati come agenti singoli (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica

In pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di atazanavir con cobicistat in pazienti infetti da HIV-1 sono state valutate nello studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo GS-US-216-0114 in pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento, con clearance stimata della creatinina al basale superiore a 70 mL/min (n = 692).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere atazanavir 300 mg e cobicistat 150 mg una volta al giorno oppure atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno, entrambi con regime di base fisso contenente tenofovir disoproxil fumarato 300 mg ed emtricitabina 200 mg somministrato sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. La randomizzazione è stata stratificata tramite screening del livello di HIV-1 RNA (≤ 100.000 copie/mL o > 100.000 copie/mL). La percentuale di risposta virologica è stata determinata in entrambi i bracci di trattamento e la risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non rilevabile (< 50 copie/mL di HIV-1 RNA). I virus risultavano suscettibili ad atazanavir, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato al basale.

Le caratteristiche demografiche e basali erano simili nei gruppi di atazanavir con cobicistat e atazanavir con ritonavir. L’età media dei soggetti era di 36 anni (range: 19-70). L’HIV-1 RNA log10 plasmatico mediano al basale era 4,81 (range: 3,21-6,44). La conta mediana al baseline delle cellule CD4+ era 352 cellule / mm³ (range: 1-1455) e il 16,9% aveva la conta delle cellule CD4+ ≤ 200 cellule / mm³. La percentuale di soggetti con carica virale al basale > 100.000 copie/mL è stata del 39,7%. I risultati del trattamento alle settimane 48 e144 per studio GS-US-216-0114 sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3: Esito virologico del trattamento randomizzato nello studio GS-US-216-0114 alle settimane 48a e 144b

Settimana 48 Settimana 144
Atazanavir e cobicistatf (n = 344) Atazanavir e ritonavirf (n = 348) Atazanavir e cobicistatf (n = 344) Atazanavir e ritonavirf (n = 348)
Successo virologico HIV-1 RNA < 50 copie/mL85%87%72%74%
Differenza di trattamento-2,2% (IC 95% = -7,4%, 3,0%)-2,1% (IC 95% = -8,7%, 4,5%)
Fallimento virologicoc 6%4%8%5%
Nessun dato virologico nella finestra di osservazione della settimana 48 9%9%20%21%
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod6%7%11%11%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi ed ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mLe3%2%8%10%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale0%0%< 1%< 1%

a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 309 e 378 (inclusi).

b Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).

c Include i soggetti con ≥ 50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o 144, i soggetti che hanno interrotto prematuramente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/mL.

d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di eventi avversi (EA) o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

e Include i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up.

f Più regime di base con combinazione a dose fissa di emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg.

Atazanavir con cobicistat e combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stato inferiore nel raggiungimento di HIV-1 RNA < 50 copie/mL rispetto ad atazanavir con ritonavir e combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS-US-216-0114, l’aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ alle settimane 48 e 144 è stato, rispettivamente, di 213 e 310 cellule/mm³ nei pazienti che avevano ricevuto atazanavir potenziato con cobicistat e di 219 e 332 cellule/mm³ nei pazienti che avevano ricevuto atazanavir potenziato con ritonavir.

Resistenza

Il profilo di resistenza di EVOTAZ è guidato da atazanavir. Cobicistat non seleziona mutazioni di HIV associate a resistenza, data la sua mancanza di attività antivirale.

Atazanavir

Durante studi clinici condotti su pazienti naïve al precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l’atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di REYATAZ.

Atazanavir con cobicistat

Sono disponibili dati limitati sullo sviluppo della resistenza ad atazanavir potenziato con cobicistat.

In un’analisi dei soggetti in fallimento terapeutico che hanno ricevuto atazanavir 300 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg fino alla settimana 48 nello studio GS-US-216-0114, dati genotipici valutabili di campioni appaiati al basale e al fallimento del trattamento sono disponibili per 11 dei 12 casi di fallimento virologico in questo gruppo (3%, 11/344). Tra gli 11 soggetti, 2 hanno sviluppato la sostituzione M184V associata a resistenza ad emtricitabina. Nessun soggetto ha sviluppato la sostituzione K65R associata a resistenza a tenofovir o qualsiasi sostituzione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi. Per il gruppo che ha ricevuto atazanavir 300 mg co-somministrato con ritonavir 100 mg sono disponibili dati genotipici per tutti i 12 casi di fallimento virologico (3%, 12/348) e nessun soggetto ha presentato una resistenza emergente a qualsiasi componente del regime.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con EVOTAZ per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Una compressa di EVOTAZ è bioequivalente ad una capsula di atazanavir (300 mg) più una compressa di cobicistat (150 mg) dopo somministrazione di un singola dose orale con un pasto leggero in soggetti sani (n = 62).

I dati riportati di seguito riflettono le proprietà farmacocinetiche di atazanavir in associazione con cobicistat o i singoli componenti di EVOTAZ.

Assorbimento

In uno studio in cui i soggetti affetti da HIV (n = 22) erano stati istruiti ad assumere atazanavir 300 mg con cobicistat 150 mg una volta al giorno con il cibo, i valori di Cmax, AUCtau, e Ctau di atazanavir allo stato stazionario (media ± DS) erano, rispettivamente, di 3,9 ± 1,9 μg/mL, 46,1 ± 26,2 μg•hr/mL e

0,80 ± 0,72 μg/mL. I valori di Cmax, AUCtau e Ctau (media ± DS) di cobicistat allo stato stazionario erano, rispettivamente, di 1,5 ± 0,5 μg/mL, 11,1 ± 4,5 μg•hr/mL e 0,05 ± 0,07 μg/mL (n = 22).

Effetti del cibo

La somministrazione di una dose singola di EVOTAZ con un pasto leggero (336 kcal, 5,1 g di grassi, 9,3 g di proteine) ha determinato un incremento del 42% della Cmax di atazanavir, un incremento del 28% dell’AUC di atazanavir, un incremento del 31% della Cmax di cobicistat ed un incremento del 24% dell’AUC di cobicistat relativamente ad uno stato di digiuno. La somministrazione di una dose singola di EVOTAZ con un pasto ad alto contenuto di grassi (1.038 kcal, 59 g di grassi, 37 g di proteine) ha determinato una riduzione del 14% della Cmax di atazanavir senza variazioni della AUC di atazanavir o delle esposizioni a cobicistat (Cmax, AUC) rispetto all’assunzione a digiuno. La concentrazione a 24 ore di atazanavir dopo un pasto ad alto contenuto di grassi aumentava di circa il 23% a causa di un ritardo nell’assorbimento; il Tmax mediano aumentava da 2,0 a 3,5 ore. La Cmax e l’AUC dopo un pasto ricco di grassi sono diminuite rispettivamente del 36% e del 25% rispetto ad un pasto leggero; tuttavia, la concentrazione di atazanavir a 24 ore era simile a quello di EVOTAZ quando somministrato con un pasto leggero e con un pasto ricco di grassi. Per potenziare la biodisponibilità, EVOTAZ deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione

Atazanavir

L’atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/mL. L’atazanavir si lega sia alla glicoproteina

alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/mL). In uno studio a dosi ripetute su pazienti affetti da HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Cobicistat

Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane ed il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di 2.

Biotrasformazione

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Atazanavir

Studi nell’uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che atazanavir è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nella

N-dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell’atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C] cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano livelli bassi di metaboliti che non contribuiscono all’attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Eliminazione

Atazanavir

Dopo una singola dose di 400 mg di [14C] atazanavir, il 79% ed il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al medicinale immodificato rispettivamente nelle feci e nell’urina. L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti affetti da HIV (n = 33, studi combinati) l’emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [14C] cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di cobicistat è di circa 3-4 ore.

Linearità/Non linearità

Atazanavir

L’atazanavir presenta una farmacocinetica non lineare con incrementi dei valori di AUC e Cmax superiori agli incrementi proporzionali alla dose dei valori nell’intervallo compreso tra 200 mg e 800 mg una volta al giorno.

Cobicistat

Le esposizioni a cobicistat sono non-lineari e maggiori rispetto alla dose proporzionale nell’intervallo compreso tra 50 mg e 400 mg, il che depone per un inibitore CYP3A non reattivo.

Popolazioni speciali

Compromissione renale Atazanavir

Nei soggetti sani, l’eliminazione renale dell’atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir in associazione con cobicistat in pazienti con compromissione renale. Atazanavir è stato studiato in pazienti adulti con compromissione renale severa (n = 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (ossia non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4.)

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con severa compromissione renale (clearance stimata della creatinina inferiore a 30 mL/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con severa compromissione renale e i soggetti sani e ciò è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Compromissione epatica Atazanavir

L’atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir somministrato con cobicistat. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza cobicistat siano aumentati in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafì 4.2e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica (Classe B di Child-Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con compromissione epatica moderata ed i soggetti sani.

L’effetto di una severa compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

Anziani

La farmacocinetica di atazanavir e cobicistat, da soli o in associazione, non è stata interamente determinata nella popolazione anziana (65 anni e oltre).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di atazanavir e cobicistat in associazione nei pazienti pediatrici.

Sesso

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per atazanavir o cobicistat.

Etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnia per atazanavir o cobicistat.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In uno studio della durata di 3 mesi sulla tossicità orale dell’associazione di atazanavir e cobicistat nei ratti, non sono risultate evidenti interazioni tossicologiche poiché non sono state osservate tossicità additive o sinergiche. Rispetto ai profili delle singole sostanze, tutti i risultati potevano essere attribuiti ad atazanavir o cobicistat.

In uno studio farmacologico ex vivo su conigli, cuori isolati sono stati esposti ad atazanavir, cobicistat o ad un’associazione di atazanavir e cobicistat. Ogni sostanza da sola produceva effetti sulla contrattilità del ventricolo sinistro ed un prolungamento dell’intervallo PR pari ad almeno 35 volte le concentrazioni di atazanavir e cobicistat liberi alla Cmax della dose raccomandata nell’uomo (RHD).

Quando sono state somministrate in associazione, non si osservavano chiari effetti cardiovascolari additivi o sinergici a concentrazioni di atazanavir e cobicistat almeno 2 volte superiori alle concentrazioni di atazanavir e cobicistat liberi alla Cmax della dose raccomandata nell’uomo.

I dati riportati di seguito riflettono i dati preclinici di sicurezza dei singoli principi attivi di EVOTAZ.

Atazanavir

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all’atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato ed hanno incluso generalmente incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L’esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l’esposizione ad atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 µM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere

paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti, l’atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici su ratti o conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell’intestino nell’animale morto o moribondo a dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l’atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L’esposizione sistemica ad atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

L’atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell’atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti su ratti e conigli. Nei ratti sono state

osservate variazioni dell’ossificazione della colonna vertebrale e dello sternebro dei feti ad una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo sui conigli e gli studi in vivo sui cani indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat sui ratti ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie che è considerato irrilevante per l’uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nei topi non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

cellulosa microcristallina (E460(i)) croscarmellosa sodica (E468) sodio amido glicolato crospovidone (E1202)

acido stearico (E570) magnesio stearato (E470b) idrossipropilcellulosa (E463) biossido di silicio (E551)

Rivestimento

ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa, E464) titanio diossido (E171)

talco (E553b) triacetina (E1518)

ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film ed un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: astucci contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film ed astucci contenenti 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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300 MG/150 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 30 COMPRESSE 044318018

300 MG/150 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 90 (3X30) COMPRESSE (CONFEZIONE MULTIPLA) 044318020

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 13 Luglio 2015

10.0 Data di revisione del testo

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10/11/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Evotaz – fl 30 Cpr Riv 300+150 mg (Atazanavir Solfato+cobicistat)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Prontuario terapeutico regionale, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J05AR15 AIC: 044318018 Prezzo: 616,5 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983