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Rezolsta: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Rezolsta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rezolsta: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rezolsta

INDICE DELLA SCHEDA

Rezolsta: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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REZOLSTA 800 mg/150 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato) e 150 mg di cobicistat.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rosa di forma ovale di 23 mm x 11,5 mm, con “800” inciso da un lato e “TG” ” dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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REZOLSTA è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV-1) in adulti di almeno 18 anni di età. L’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di REZOLSTA (vedere sezìonì 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Posologia

Dopo l’inizio della terapia con REZOLSTA i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Pazienti naïve alla ART

La dose raccomandata è di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo.

Pazienti precedentemente trattati con ART

Il regime posologico di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo può essere utilizzato in pazienti con precedente esposizione a farmaci antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere

paragrafo 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test genotipico HIV-1, l’uso di REZOLSTA non è appropriato e si deve utilizzare un altro regime antiretrovirale. Per la posologia vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri farmaci antiretrovirali.

Raccomandazioni per le dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di REZOLSTA entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi REZOLSTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l’uso di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica.

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Studi separati di darunavir/ritonavir e cobicistat suggeriscono che non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con una compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Child-Pugh Classe B di Child-Pugh), comunque REZOLSTA deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Non ci sono dati riguardanti l’uso di darunavir o cobicistat in pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e/o cobicistat e ad un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, REZOLSTA non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se un eventuale farmaco somministrato congiuntamente (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.2).

Sulla base della eliminazione renale molto limitata di cobicistat e darunavir, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di REZOLSTA per i pazienti con compromissione renale. Darunavir, cobicistat o la loro associazione non sono stati studiati in pazienti sottoposti a dialisi e quindi non può essere formulata alcuna raccomandazione per questi pazienti. (vedere paragrafo 5.2).

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA in pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.4 e 5.3). Non ci sono dati disponibili. REZOLSTA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Modo di somministrazione Uso orale.

Per assicurare la somministrazione dell’intera dose sia di darunavir che di cobicistat, la compressa deve essere deglutita intera.

I pazienti devono essere istruiti ad assumere REZOLSTA entro 30 minuti dal completamento di un pasto (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

La co-somministrazione con i seguenti medicinali è controindicata per il potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (anticonvulsivanti)

rifampicina (antimicobatterico)

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (prodotto erboristico).

La co-somministrazione dei seguenti medicinali è controindicata per il potenziale rischio di eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente (vedere paragrafo 4.5):

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica, (antiaritmici / antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antiistaminici)

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

rifampicina (antimicobatterico)

derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

cisapride (pro-cinetico gastrointestinale)

pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrati per via orale (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil (inibitori della PDE-5)

simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG Co-A reduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART

REZOLSTA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati con ART con una o più mutazioni DRV RAM o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+

< 100 cellule x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.

REZOLSTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir (vedì paragrafo 4.8).

Allergia ai sulfamidici

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con REZOLSTA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con REZOLSTA.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando REZOLSTA deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di REZOLSTA, darunavir o cobicistat non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. REZOLSTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, con conseguente riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando

REZOLSTA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co- somministrati. Per maggiori informazioni consultate il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min quando co-somministrato con uno o più medicinali che richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil) (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati adeguati per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di reazioni avverse renali in confronto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI dell’HIV è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS)

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri

generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi d’interazione con REZOLSTA. Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, le interazioni che sono state identificate con darunavir (in combinazione con basse dosi di ritonavir) e con cobicistat determinano le interazioni che possono verificarsi con REZOLSTA. Gli studi di interazione relativi a darunavir/ritonavir e cobicistat sono stati condotti soltanto in soggetti adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir/cobicistat

Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp. Cobicistat è un potente inibitore non reattivo di CYP3A e un debole inibitore CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. La cosomministrazione di cobicistat con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati. Da parte di cobicistat non ci si attende un’inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un’induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1). La cosomministrazione di darunavir/cobicistat e medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a questi medicinali, che potrebbe aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Pertanto REZOLSTA non deve essere associato con medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita (indice terapeutico ristretto) (vedere paragrafo 4.3).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/cobicistat

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle interazioni seguente).

La co-somministrazione di REZOLSTA con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni seguente.

REZOLSTA non deve essere usato in concomitanza a farmaci o regimi contenenti ritonavir o cobicistat. REZOLSTA non deve essere usato in associazione con i singoli componenti di REZOLSTA (darunavir o cobicistat). REZOLSTA non deve essere usato in associazione con un altro antiretrovirale che richieda un potenziamento farmacologico poiché le raccomandazioni posologiche per tali associazioni non sono state stabilite.

Tabella delle interazioni

Le interazioni attese tra REZOLSTA e medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante e si basano sulle interazioni identificate con darunavir/ritonavir e con cobicistat.

Il profilo di interazione di darunavir dipende se viene usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con concomitanti medicinali. Nella tabella seguente viene specificato quando le raccomandazioni per REZOLSTA differiscono da quelle per darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA per ulteriori informazioni.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRIMEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazione Raccomandazioni riguardantila co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
DolutegravirIn base a considerazioni teoriche non ci si aspetta che dolutegravir influenzi la farmacocinetica di REZOLSTA.REZOLSTA e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamenti di dose.
RaltegravirAlcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante; REZOLSTA e raltegravir possono essere somministrati senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa dell’HIV (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.Interazione non attesa sulla base del meccanismo d’azione (considerazioni teoriche).REZOLSTA e didanosina possono essere usati senza aggiustamento della dose. Quando didanosina è cosomministrata con REZOLSTA, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, 1 ora prima o 2 ore dopo REZOLSTA (che deve essere somministrato con il cibo).
Tenofovir disoproxil fumaratoIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir. (inibizione di glicoproteina-p)REZOLSTA e tenofovir disoproxil fumarato possono essere usati senza aggiustamento della dose. Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando REZOLSTA è dato in associazione con tenofovir disoproxil fumarato, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina ZidovudinaBasandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI (cioè emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina) escreti principalmente per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e REZOLSTA.REZOLSTA può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa dell’HIV (NNRTI)
EfavirenzIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che efavirenz riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA ed efavirenz non è raccomandata. Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.
EtravirinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che etravirina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA ed etravirina non è raccomandata. Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.
NevirapinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che nevirapina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat, (Induzione di CYP3A). Ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di nevirapina. (inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e nevirapina non è raccomandata. Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.
RilpivirinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e rilpivirina può essere effettuata senza aggiustamenti di dose poiché l’aumento atteso delle concentrazioni di rilpivirina non è considerato clinicamente rilevante.
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giornoIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di maraviroc. (Inibizione di CYP3A)La dose raccomandata di maraviroc in cosomministrazione con REZOLSTA è di 150 mg due volte al giorno. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.
ANESTETICI
AlfentanilIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil.L’uso concomitante con REZOLSTA può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIACIDI
Alluminio/magnesio idrossido Calcio carbonatoNon ci si aspettano interazioni sul meccanismo in base a considerazioni teoriche.REZOLSTA e antiacidi possono essere usati in concomitanza senza aggiustamento della dose.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina PropafenoneIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A)Per questi antiaritmici, quando co-somministrati con REZOLSTA è necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, se disponibile.
Amiodarone Bepridile Dronedarone Lidocaina (sistemica) Chinidina RanolazinaLa co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
DigossinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche della digossina. (inibizione di glicoproteina-p)Si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina ai pazienti che assumono REZOLSTA. La dose di digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto clinico desiderato verificando lo stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
ClaritromicinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di claritromicina possono essere aumentate dalla cosomministrazione con REZOLSTA. (Inibizione di CYP3A)È necessaria cautela quando claritromicina è associata con REZOLSTA. Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Dabigatran etexilato RivaroxabanIn base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di REZOLSTA con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-p).La co-somministrazione di REZOLSTA e questi anticoagulanti non è raccomandata.
TicagrelorIn base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di REZOLSTA con ticagrelor può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-p).La co-somministrazione di REZOLSTA con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel) (vedere paragrafo 4.3).
WarfarinIn base a considerazioni teoriche REZOLSTA può alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin.Si raccomanda di monitorare l’indice di normalizzazione internazionale (INR) quando warfarin è co-somministrato con REZOLSTA.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenobarbitale FenitoinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che questi anticonvulsivanti riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A).La co-somministrazione di REZOLSTA con questi anticonvulsivanti è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIDEPRESSIVI
Prodotti erboristici Erba di San GiovanniIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che l’Erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A).La co-somministrazione di Erba di San Giovanni con REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Paroxetina SertralinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A) Tuttavia, dati precedenti con darunavir potenziato con ritonavir hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (meccanismo non noto); questo può essere specifico per ritonavir.Se questi antidepressivi devono essere somministrati con REZOLSTA, si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario un aggiustamento della dose di questi antidepressivi.
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina TrazodoneIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)
ANTIDIABETICI
MetforminaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1)Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono REZOLSTA.
Clotrimazolo Fluconazolo Itraconazolo Ketoconazolo Posaconazolo VoriconazoloIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antifungini, e le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat possono essere aumentate dagli antifungini. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con REZOLSTA.È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Quando è necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo o ketoconazolo non deve superare 200 mg. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con REZOLSTA a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
ANTIGOTTA
ColchicinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina. (inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-p).Se è necessario il trattamento con REZOLSTA si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. La co-somministrazione di colchicina e REZOLSTA è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMALARICI
Artemetere/LumefantrinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina. (Inibizione di CYP3A).REZOLSTA e artemetere /lumefantrina possono essere usati senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
RifampicinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di rifampicina e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina RifapentinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che questi antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA con rifabutina e rifapentina non è raccomandata. Se è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte la settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un monitoraggio più stretto in merito alle reazioni avverse associate a rifabutina, che includono neutropenia e uveite, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a rifabutina. Un’ulteriore riduzione della dose di rifabutina non è stata studiata. Si deve tenere a mente che una dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifabutina e fallimento della terapia. Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali per il trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti infetti da HIV. Questa raccomandazione è differente per darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vimblastina VincristinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con REZOLSTA, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con REZOLSTA deve essere fatta con cautela.
EverolimusL’impiego concomitante di everolimus e REZOLSTA non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Perfenazina Risperidone TioridazinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP2D6)Si raccomanda il monitoraggio clinico in caso di cosomministrazione di REZOLSTA con perfenazina, risperidone o tioridazina. Si consideri una riduzione della dose di questi antipsicotici in caso di co-somministrazione con REZOLSTA.
Pimozide Sertindolo QuetiapinaLa co-somministrazione di pimozide, quetiapina o sertindolo con REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo TimololoIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP3A)Si raccomanda il monitoraggio clinico se REZOLSTA è cosomministrato con questi betabloccanti, e si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti.
CALCIO-ANTAGONISTI
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina VerapamilIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi calcio-antagonisti. (Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)Quando questi medicinali sono co-somministrati con REZOLSTA si raccomanda monitoraggio clinico per l’effetto terapeutico e gli eventi avversi
CORTICOSTEROIDI
Budesonide FluticasoneIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi corticosteroidi. (Inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e budesonide o fluticasone non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale superi il rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi.
PrednisoneL’uso concomitante di REZOLSTA può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando REZOLSTA è cosomministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio clinico.
Desametasone (sistemico)In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela in concomitanza a REZOLSTA.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
BosentanIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A) Ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan. (Inibizione di CYP3A)La co-somministrazione di REZOLSTA e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Boceprevir TelaprevirIn base a considerazioni teoriche questi antivirali possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. REZOLSTA può ridurre le concentrazioni plasmatiche degli antivirali.La co-somministrazione di REZOLSTA con boceprevir o telaprevir non è raccomandata.
SimeprevirIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.La co-somministrazione di REZOLSTA con simeprevir non è raccomandata.
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina RosuvastatinaIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori dell’HMG Co-A reduttasi. (Inibizione e/o trasporto di CYP3A)L’impiego concomitante di un inibitore dell’HMG Co-A reduttasi e REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’agente ipolipemizzante, che può causare effetti avversi come una miopatia. Quando la somministrazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e REZOLSTA è necessaria, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
Lovastatina SimvastatinaLa co-somministrazione di REZOLSTA con lovastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Cimetidina Famotidina Nizatidina RanitidinaIn base a considerazioni teoriche non ci si aspettano interazioni.REZOLSTA può essere cosomministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
Ciclosporina Sirolimus TacrolimusIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori. (Inibizione di CYP3A)È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono cosomministrati agenti immunosoppressori.
EverolimusL’uso concomitante di everolimus e REZOLSTA non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
SalmeteroloIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. (Inibizione di CYP3A)L’uso concomitante di salmeterolo e REZOLSTA non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIACEI
Buprenorfina/naloxoneIn base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina.Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando cosomministrata con REZOLSTA ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per segni di tossicità da oppiacei.
MetadoneIn base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone. Con darunavir potenziato con ritonavir, è stato osservata una piccola diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni.Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co-somministrazione con REZOLSTA. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Fentanil Ossicodone TramadoloIn base a considerazioni teoriche REZOLSTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).Quando REZOLSTA è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo NoretindroneIn base a considerazioni teoriche REZOLSTA può alterare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e/o noretindrone. (Inibizione di CYP3A, induzione di UGT/SULT)Non sono disponibili dati per fare raccomandazioni posologiche sull’impiego di REZOLSTA con contraccettivi orali. Devono essere considerate forme di contraccezione alternative.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Sildenafil Tadalafil VardenafilIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)L’uso concomitante di inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con REZOLSTA deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di REZOLSTA con sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
AvanafilLa combinazione di avanafil e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare Sildenafil TadalafilIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare co-somministrato con REZOLSTA. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di REZOLSTA con sildenafil quando usato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con REZOLSTA non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Dexlansoprazolo Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo RabeprazoloIn base a considerazioni teoriche non ci si aspettano interazioni.REZOLSTA può essere cosomministrato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti di dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) ZolpidemIn base a considerazioni teoriche ci si aspetta che REZOLSTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi sedativi/ipnotici. (Inibizione di CYP3A)Si raccomanda il monitoraggio clinico se REZOLSTA è cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. La co-somministrazione di REZOLSTA e midazolam per via parenterale deve essere fatta con cautela. Se REZOLSTA è cosomministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
Midazolam (orale) TriazolamLa co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e REZOLSTA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir o cobicistat nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

REZOLSTA deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir o cobicistat siano escreti nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. Studi in animali hanno dimostrato che cobicistat è escreto nel latte. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo REZOLSTA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir o cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Negli animali non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con REZOLSTA.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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REZOLSTA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con
regimi contenenti darunavir somministrato con cobicistat e ed è quindi necessario tenerne conto
quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere
paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/ritonavir. In molti casi non è chiaro se le reazioni avverse riportate siano correlate a darunavir, ritonavir, cobicistat, al vasto intervallo di medicinali usati nella gestione dell’ HIV, o siano il risultato del processo patologico sottostante.

Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito. Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,3%) ad eccezione del rash che si è verificato in 2 soggetti (0,6%).

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 2613 soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento con ART in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse riportate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenzaReazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Comune(farmaco-) ipersensibilità
Non comunesindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comunelipodistrofia (incluso lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia)*, anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comunesogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comunecefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comunediarrea, nausea
Comunevomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
Non comunepancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comuneaumento degli enzimi epatici
Non comuneepatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuneeruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
Comuneangioedema, prurito, orticaria
Raroreazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
Non notanecrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comunemialgia, osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comuneginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuneaffaticamento
Non comuneastenia
Esami diagnostici
Comuneaumento della creatininemia

* queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici con darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. (vedere paragrafo 4.4). In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, compresi perdita di grasso periferico e facciale sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale associata è stata anche associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4).

Diminuzione della clearance stimata della creatinina

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L’aumento della creatinina sierica dal basale dovuto all’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente gli 0,4 mg/dl.

L’effetto di cobicistat sulla creatinina sierica è stato esaminato in uno studio di Fase I in soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) e soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Una variazione dal basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (eGRFCG) è stata osservata entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con cobicistat 150 mg nei soggetti con funzione renale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) e compromissione renale lieve-moderata (-11,9 ± 7,0 ml/min). Queste riduzioni di eGFRCG sono state reversibili dopo l’interruzione di cobicistat e non hanno colpito l’effettiva velocità di filtrazione glomerulare, determinata mediante test della clearance plasmatica dello ioexolo. Nello studio di Fase III a singolo braccio (GS-US-216-0130), alla settimana 2 è stata notata una riduzione di eGFRCG, che è rimasta stabile fino alla settimana 48. La variazione media di eGFRCG dal basale era -9,6 ml/min alla settimana 2, e -9,6 ml/min alla settimana 48.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA in pazienti coinfetti da epatite B e/o C sono limitate. Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/ritonavir. In molti casi non è chiaro se le reazioni avverse riportate siano correlate a darunavir, ritonavir, cobicistat, al vasto intervallo di medicinali usati nella gestione dell’ HIV, o siano il risultato del processo patologico sottostante.

Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito. Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,3%) ad eccezione del rash che si è verificato in 2 soggetti (0,6%).

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 2613 soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le

reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento con ART in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse riportate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Categoria di frequenza
Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Comune
Non comune
(farmaco-) ipersensibilità
sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comune sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune Comune
Non comune
diarrea, nausea
vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comune
Non comune
aumento degli enzimi epatici
epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
Comune Raro
Non nota
angioedema, prurito, orticaria
reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune mialgia, osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Non comune
affaticamento
astenia
Esami diagnostici
Comune aumento della creatininemia
* queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici con darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. (vedere paragrafo 4.4). In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4).

Diminuzione della clearance stimata della creatinina

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L’aumento della creatinina sierica dal basale dovuto all’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente gli 0,4 mg/dl.

L’effetto di cobicistat sulla creatinina sierica è stato esaminato in uno studio di Fase I in soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) e soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Una variazione dal basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (eGRFCG) è stata osservata entro

7 giorni dall’inizio del trattamento con cobicistat 150 mg nei soggetti con funzione renale normale

(-9,9 ± 13,1 ml/min) e compromissione renale lieve-moderata (-11,9 ± 7,0 ml/min). Queste riduzioni di eGFRCG sono state reversibili dopo l’interruzione di cobicistat e non hanno colpito l’effettiva velocità di filtrazione glomerulare, determinata mediante test della clearance plasmatica dello ioexolo.

Nello studio di Fase III a singolo braccio (GS-US-216-0130), alla settimana 2 è stata notata una riduzione di eGFRCG, che è rimasta stabile fino alla settimana 48. La variazione media di eGFRCG dal basale era –9,6 ml/min alla settimana 2, e –9,6 ml/min alla settimana 48.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non

sono state stabilite (vedere paragrafì 4.4 e 5.3). Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA in pazienti coinfetti da epatite B e/o C sono limitate. Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR14

REZOLSTA è una associazione a dose fissa dell’agente antiretrovirale darunavir con il potenziatore farmacocinetico cobicistat.

Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A.

L’inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati CYP3A, come darunavir, la cui biodisponibilità orale è limitata e l’emivita è breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 mcM a > 100 mcM.

Cobicistat non ha attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1 e non antagonizza l’effetto antivirale di darunavir.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23-50 volte) ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di aminoacidi nel gene della proteasi. Il calo della sensibilità a darunavir dei virus emergenti dall’esperimento di selezione non ha potuto essere spiegato dall’emergenza di queste mutazioni della proteasi.

Il profilo di resistenza di REZOLSTA è guidato da darunavir. Cobicistat non seleziona alcuna mutazione di HIV associata a resistenza, data la sua mancanza di attività antivirale. Il profilo di resistenza di REZOLSTA è supportato da due studi clinici di Fase III condotti con darunavir/ritonavir in pazienti naïve al trattamento (ARTEMIS) e pazienti precedentemente trattati (ODIN) e dall’analisi dei dati alla settimana 48 dello studio GS-US-216-130 in pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi GS-US-216-130, ARTEMIS e ODIN.

GS-US-216-130aARTEMISbODINb
Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 295Paz. experienced darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 18Pazienti naïve darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N = 343Paz. experienced darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N = 294Paz. experienced darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N = 296
Numero di soggetti con fallimento virologico e dati genotipici con sviluppo di mutazionicall’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI0/81/70/431/600/42 4/42
PI RAM2/81/74/437/60
Numero di soggetti con fallimento virologico e dati fenotipici con perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basaledn/N ,
HIV PI
darunavir0/80/70/391/580/41
amprenavir0/80/70/391/580/40
atazanavir0/80/70/392/560/40
indinavir0/80/70/392/570/40
lopinavir0/80/70/391/580/40
saquinavir0/80/70/390/560/40
tipranavir0/80/70/390/580/41

aFallimenti virologici selezionati per il test di resistenza erano definiti come: mai soppresso: riduzione di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale ≥ 50 copie/ml alla Settimana 8, confermata dalla visita successiva; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml confermato o aumento di HIV-1 RNA > 1 log10 dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita

bFallimenti virologici basati su algoritmo TLOVR non censorizzato per VF (HIV-1 RNA > 50 copie/ml)

cListe IAS-USA

dNello studio GS-US-216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Vedere la tabella soprastante per le informazioni su ARTEMIS e ODIN.

Risultati clinici

L’effetto antiretrovirale di REZOLSTA è dovuto alla componente darunavir. L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata dimostrata in studi farmacocinetici, nei quali l’esposizione di darunavir 800 mg potenziato con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata per darunavir potenziato con ritonavir 100 mg. Darunavir come componente di REZOLSTA è bioequivalente a darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co-somministrati come singoli agenti (vedere paragrafo 5.2).

L’evidenza dell’efficacia di REZOLSTA una volta al giorno è basata sull’analisi dei dati a 48 settimane dello studio GS-US-216-130 in pazienti naïve alla ART e precedentemente trattati con ART e dei due studi di Fase III, ARTEMIS e ODIN, condotti con darunavir/ritonavir 800/100 mg q.d. rispettivamente in pazienti naïve e precedentemente trattati.

Descrizione degli studi clinici di REZOLSTA negli adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

GS-US-216-130
Outcome alla Settimana 48Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 295Pazienti pretrattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 18Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 313
HIV-1 RNA < 50 copie/mla245 (83,1%)8 (44,4%)253 (80,8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log10 copie/ml)-3,01-2,39-2,97
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basaleb+174+102+170

aImputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

bImputazioni Last Observation Carried Forward

Descrizione degli studi clinici di darunavir/ritonavir negli adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno. La tabella riportata sotto mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

ARTEMIS

Settimana 48aSettimana 96b
Outcomedarunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N = 343lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N = 346Differenza tra i trattamenti (IC 95%)darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N = 343lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N = 346Differenza tra i trattamenti (IC 95%)
HIV-1 RNA < 50 copie/mlc Tutti i pazienti83,7% (287)78,3% (271)5,3% (-0,5; 11,2)d79,0% (271)70,8% (245)8,2% (1,7; 14,7)d
Con HIV RNA < 100.000 al basale85,8% (194/226)84,5% (191/226)1,3% (-5,2; 7,9)d80,5% (182/226)75,2% (170/226)5,3% (-2,3; 13,0)d
Con HIV RNA ≥ 100.000 al basale79,5% (93/117)66,7% (80/120)12,8% (1,6; 24,1)d76,1% (89/117)62,5% (75/120)13,6% (1,9; 25,3)d
Con conta di cellule CD4+ < 200 al basale79,4% (112/141)70,3% (104/148)9,2% (-0,8; 19,2)d78,7% (111/141)64,9% (96/148)13,9% (3,5; 24,2)d
Con conta di cellule CD4+ ≥ 200 al basale86,6% (175/202)84,3% (167/198)2,3% (-4,6; 9,2)d79,2% (160/202)75,3% (149/198)4,0% (-4,3; 12,2)d
Variazione dal basale della conta mediana di cellule CD4+ (x 106/L)e+137+141+171+188

aDati basati sull’analisi alla settimana 48

bDati basati sull’analisi alla settimana 96

cImputazioni secondo algoritmo TLOVR

dBasato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta

eImputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

La non inferiorità della risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che nella On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentava RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci hanno utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) con ≥ 2 NRTI.

ODIN

Settimana 48
Outcomedarunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N = 294darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N = 296Differenza tra i trattamenti (IC 95%)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla72,1% (212)70,9% (210)1,2% (-6,1; 8,5)b
Con HIV-1 RNA al basale (copie/ml)
< 100.00077,6% (198/255)73,2% (194/265)4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100.00035,9% (14/39)51,6% (16/31)-15,7% (-39,2; 7,7)
Con conta di cellule CD4+ al basale (x 106/L)
≥ 10075,1% (184/245)72,5% (187/258)2,6% (-5,1; 10,3)
< 10057,1% (28/49)60,5% (23/38)-3,4% (-24,5; 17,8)
Con sottotipo HIV-1
Tipo B70,4% (126/179)64,3% (128/199)6,1% (-3,4; 15,6)
Tipo AE90,5% (38/42)91,2% (31/34)-0,7% (-14,0, 12,6)
Tipo C72,7% (32/44)78,8% (26/33)-6,1% (-2,6, 13,7)
Altroc55,2% (16/29)83,3% (25/30)-28,2% (-51,0, -5,3
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basale (x 106/L)e+108+112-5d (-25; 16))

a Imputazioni secondo algoritmo TLOVR

b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, e CRF06_CPX

d Differenza delle medie

e Imputazioni Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata essere non inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

REZOLSTA non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ < 100 x 106 cellule/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con REZOLSTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR14

REZOLSTA è una associazione a dose fissa dell’agente antiretrovirale darunavir con il potenziatore farmacocinetico cobicistat.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1

(KD 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L’inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati CYP3A, come darunavir, la cui biodisponibilità orale è limitata e l’emivita è breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Cobicistat non ha attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1 e non antagonizza l’effetto antivirale di darunavir.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in

presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23-50 volte) ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di aminoacidi nel gene della proteasi. Il calo della sensibilità a darunavir dei virus emergenti dall’esperimento di selezione non ha potuto essere spiegato dall’emergenza di queste mutazioni della proteasi.

Il profilo di resistenza di REZOLSTA è guidato da darunavir. Cobicistat non seleziona alcuna mutazione di HIV associata a resistenza, data la sua mancanza di attività antivirale. Il profilo di resistenza di REZOLSTA è supportato da due studi clinici di Fase III condotti con darunavir/ritonavir in pazienti naïve al trattamento (ARTEMIS) e pazienti precedentemente trattati (ODIN) e dall’analisi dei dati alla settimana 48 dello studio GS-US-216-130 in pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi GS-US-216-130, ARTEMIS e ODIN.

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb
Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg
una volta al giorno N = 295
Paz.
experienced darunavir/cobicistat 800/150 mg
una volta al giorno N = 18
Pazienti naïve darunavir/ritonavir 800/100 mg
una volta al giorno N = 343
Paz.
experienced darunavir/ritonavir 800/100 mg
una volta al giorno N = 294
Paz.
experienced darunavir/ritonavir 600/100 mg
due volte al giorno N = 296
Numero di soggetti con fallimento virologico e dati genotipici con sviluppo di mutazioni c all’endpoint, n/N
Mutazioni 0/8 1/7 0/43 1/60 0/42
primarie
(maggiori)
ai PI
PI RAM 2/8 1/7 4/43 7/60 4/42
Numero di soggetti con fallimento virologico e dati fenotipici con perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale d, n/N
HIV PI
darunavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/41
amprenavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40
atazanavir 0/8 0/7 0/39 2/56 0/40
indinavir 0/8 0/7 0/39 2/57 0/40
lopinavir 0/8 0/7 0/39 1/58 0/40
saquinavir 0/8 0/7 0/39 0/56 0/40
tipranavir 0/8 0/7 0/39 0/58 0/41

Fallimenti virologici selezionati per il test di resistenza erano definiti come: mai soppresso: riduzione di HIV-1 RNA < 1

log10 dal basale ≥ 50 copie/ml alla Settimana 8, confermata dalla visita successiva; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml confermato o aumento di HIV-1 RNA > 1 log10 dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita

Fallimenti virologici basati su algoritmo TLOVR non censorizzato per VF (HIV-1 RNA > 50 copie/ml)

Liste IAS-USA

Nello studio GS-US-216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Vedere la tabella soprastante per le informazioni su ARTEMIS e ODIN.

Risultati clinici

L’effetto antiretrovirale di REZOLSTA è dovuto alla componente darunavir. L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata dimostrata in studi farmacocinetici, nei quali l’esposizione di darunavir 800 mg potenziato con cobicistat 150 mg era coerente con quella osservata per darunavir potenziato con ritonavir 100 mg. Darunavir come componente di REZOLSTA è bioequivalente a darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno co-somministrati come singoli agenti (vedere paragrafo 5.2).

L’evidenza dell’efficacia di REZOLSTA una volta al giorno è basata sull’analisi dei dati a 48 settimane dello studio GS-US-216-130 in pazienti naïve alla ART e precedentemente trattati con ART e dei due studi di Fase III, ARTEMIS e ODIN, condotti con darunavir/ritonavir 800/100 mg q.d. rispettivamente in pazienti naïve e precedentemente trattati.

Descrizione degli studi clinici di REZOLSTA negli adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

GS-US-216-130
Outcome alla Settimana 48 Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 295
Pazienti pretrattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 18
Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 313
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
Variazione media di HIV- 1 RNA log dal basale (log10 copie/ml) -3,01 -2,39 -2,97
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basaleb +174 +102 +170

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Imputazioni Last Observation Carried Forward

Descrizione degli studi clinici di darunavir/ritonavir negli adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella riportata sotto mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

ARTEMIS
Settimana 48a Settimana 96b
Outcome darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno
N = 343
lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno
N = 346
Differenza tra i trattamenti (IC 95%) darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno
N = 343
lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno
N = 346
Differenza tra i trattamenti (IC 95%)
HIV-1 RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
< 50 copie/mlc (287) (271) (-0,5; (271) (245) (1,7; 14,7)d
Tutti i pazienti 11,2)d
Con HIV RNA 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
< 100.000 (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
al basale
Con HIV RNA 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%
≥ 100.000 (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d
al basale
Con conta di 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%
cellule CD4+ (112/141) (104/148) (-0,8; (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d
< 200 al basale 19,2)d
Con conta di 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
cellule CD4+ (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d
≥ 200 al basale
Variazione dal basale della conta mediana di
cellule CD4+ (x 106/L)e
+137 +141 +171 +188

a Dati basati sull’analisi alla settimana 48 b Dati basati sull’analisi alla settimana 96 c Imputazioni secondo algoritmo TLOVR
d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta
e Imputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0
La non inferiorità della risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che nella On Protocol (OP).
Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS.
Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.
Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART
ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentava RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening.
L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto).
Entrambi i bracci hanno utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) con ≥ 2 NRTI.

ODIN
Settimana 48
Outcome darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR
N = 294
darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N = 296
Differenza tra i trattamenti (IC 95%)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla Con HIV-1 RNA al basale (copie/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Con conta di cellule CD4+ al basale (x 106/L)
≥ 100
< 100
Con sottotipo HIV-1 Tipo B
Tipo AE Tipo C Altroc
72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basale
(x 106/L)e
+108 +112 -5d (-25; 16)

a Imputazioni secondo algoritmo TLOVR

b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, e CRF06_CPX

d Differenza delle medie

e Imputazioni Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata essere non inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

REZOLSTA non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+

< 100 x 106 cellule/L (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con REZOLSTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In uno studio sulla biodisponibilità, l’esposizione a darunavir si è dimostrata simile tra REZOLSTA e darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno allo stato stazionario e a stomaco pieno in soggetti sani.

La bioequivalenza tra REZOLSTA e darunavir/cobicistat 800/150 mg co-somministrati come agenti singoli è stata stabilita sia in condizione di digiuno che a stomaco pieno in soggetti sani.

Assorbimento

Darunavir

La biodisponibilità assoluta di una singola dose orale di 600 mg del solo darunavir è di circa 37%.

Darunavir è stato rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale di REZOLSTA in volontari sani. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di cobicistat è generalmente raggiunta entro 3-4,5 ore. Dopo somministrazione orale di REZOLSTA in volontari sani, le massime concentrazioni plasmatiche di cobicistat sono state osservate 2-5 ore post-dose.

Quando somministrato con il cibo, l’esposizione relativa di darunavir è 1,7 volte maggiore rispetto all’assunzione senza cibo. Pertanto, le compresse di REZOLSTA devono essere assunte con il cibo. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a REZOLSTA.

Distribuzione

Darunavir

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.

Cobicistat

Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del farmaco è stato circa 2.

Biotrasformazione

Darunavir

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al

al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir contro l’HIV del ceppo di riferimento.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C]cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano livelli bassi di metaboliti, che non contribuiscono all’attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Eliminazione

Darunavir

Dopo una dose di 400/100 mg di darunavir 14C e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di ritonavir a basso dosaggio, è stata rispettivamente del 32,8 l/h e di 5,9 l/h.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [14C]cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di REZOLSTA è circa 3-4 ore.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di REZOLSTA in pazienti pediatrici non è stata studiata.

Anziani Darunavir

Le informazioni disponibili in questa popolazione sono limitate. L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n = 12, età ³ 65 anni) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Cobicistat

La farmacocinetica di cobicistat non è stata determinata completamente negli anziani (65 anni e oltre).

Genere Darunavir

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Cobicistat

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per cobicistat.

Compromissione renale

REZOLSTA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale.

Darunavir

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con 14C darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n = 20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (clearance stimata della creatinina inferiore a 30 ml/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani, il che è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Compromissione epatica

REZOLSTA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.

Darunavir

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n = 8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir/ritonavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica (Child-Pugh classe B). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i soggetti con compromissione moderata e soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’effetto di una grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

Coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Negli studi clinici non ci sono dati farmacocinetici sufficienti a determinare l’effetto dell’ infezione da virus dell’epatite B e/o C sulla farmacocinetica di darunavir e cobicistat (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Darunavir

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati nell’ uomo alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli,

in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.

Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, REZOLSTA non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.

Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione sistemica (calcolata come AUC) a darunavir quando co-somministrato con ritonavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e tra 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio. Nel ratto sono state osservate variazioni dell’ossificazione della colonna vertebrale e dello sterno dei feti a una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane suggeriscono che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT, e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat nel ratto ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie e considerato irrilevante per l’uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nel topo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

06.2 Incompatibilità

Indice

Nucleo della compressa Ipromellosa

Silice colloidale biossido

Cellulosa microcristallina silicizzata Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato Macrogol 3350

Titanio biossido Talco

Ossido di ferro rosso Ossido di ferro nero

06.3 Periodo di validità

Indice

Non pertinente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

2 anni

6 settimane dopo apertura del flacone.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 30 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino e pellicola sigillata a induzione.

Confezione da un flacone.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

800 MG/ 150 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE-FLACONE (HDPE)- 30 COMPRESSE 043776018

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 19 Novembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Rezolsta – fl 30 Cpr Riv800+150 mg (Darunavir Etanolato+cobicistat)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AR14 AIC: 043776018 Prezzo: 812,25 Ditta: Janssen Cilag Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983