Atazanavir Teva 150 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Atazanavir Teva 150 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Atazanavir Teva 150 mg capsule rigide Atazanavir Teva 200 mg capsule rigide
Atazanavir Teva 300 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene atazanavir solfato corrispondente a 150 mg, 200 mg e 300 mg
di atazanavir. Eccipiente con effetto noto:
Ogni capsula da 150 mg contiene 67,2 mg di lattosio monoidrato. Ogni capsula da 200 mg contiene 89,6 mg di lattosio monoidrato.
Ogni capsula da 300 mg contiene 134,4 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida
Atazanavir Teva 150 mg capsule rigide sono capsule opache di misura 1 con lunghezza complessiva da chiuse di 19,4 ± 0,3 mm, con cappuccio blu scuro e il numero 150 stampato in nero sul corpo azzurro. Il contenuto della capsula è una polvere giallo chiaro.
Atazanavir Teva 200 mg capsule rigide sono capsule opache di misura 0 con lunghezza complessiva da
chiuse di 21,7 ± 0,3 mm, con cappuccio blu e il numero 200 stampato in nero sul corpo blu. Il contenuto
della capsula è una polvere giallo chiaro.
Atazanavir Teva 300 mg capsule rigide sono capsule opache di misura 00 con lunghezza complessiva da
chiuse di 23,3 ± 0,3 mm, con cappuccio rosso e il numero 300 stampato in nero sul corpo blu. Il contenuto
della capsula è una polvere giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Atazanavir Teva capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici dai 6 anni in su in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI).
La scelta di Atazanavir Teva in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Posologia
Adulti
Il dosaggio raccomandato di Atazanavir Teva capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico di atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 “Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive”).
Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e meno di 18 anni e peso di almeno 15 kg)
Il dosaggio di Atazanavir Teva capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare il dosaggio raccomandato per gli adulti. Atazanavir Teva capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.
Tabella 1: Dosaggio per pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e meno di 18 anni e peso di almeno 15 kg) per Atazanavir Teva con ritonavir
Peso corporeo (kg) Dosaggio di Atazanavir Teva una volta al giorno
Dosaggio di ritonavir una volta al giornoa
da 15 a meno di 35 200 mg 100 mg
almeno 35 300 mg 100 mg
a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.
b
Pazienti pediatrici (età almeno 3 mesi e peso almeno 5 kg)
Per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg è disponibile Atazanavir polvere orale (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Atazanavir polvere orale). Si suggerisce il passaggio da Atazanavir polvere orale a Atazanavir Teva appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.
Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Atazanavir polvere orale).
Popolazioni speciali Danno renale
Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Teva con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Atazanavir Teva con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Atazanavir Teva non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), atazanavir depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg ed in pazienti con insufficienza epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno, da assumere con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir depotenziato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave.
Gravidanza e post-parto
Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:
Atazanavir Teva 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir, specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza. A causa della disponibilità di dati limitati e della variabilità tra pazienti durante la
gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire un’esposizione adeguata.
Il rischio di un’ulteriore riduzione dell’esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil fumarato o antagonisti dei recettori H2).
Se è necessario tenofovir disoproxil fumarato o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in
considerazione un incremento del dosaggio ad Atazanavir Teva 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafi 4.6 e 5.2).
Non è raccomandato l’uso di Atazanavir Teva con ritonavir in pazienti in gravidanza alle quali sono
somministrati sia tenofovir disoproxil fumarato sia un antagonista dei recettori H2.
(Vedere paragrafo 4.4 “Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive”). Post-parto:
Successivamente ad una possibile riduzione dell’esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l’esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.
Durante questo periodo, le pazienti post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sul
dosaggio delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)
Atazanavir Teva non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di kernicterus.
Modo di somministrazione:
Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Atazanavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Atazanavir con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5). Associazione di rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con l’inibitore della PDE5 sildenafil solamente quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5.
Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).
Pazienti con condizioni concomitanti
Compromissione epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l’efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
Danno renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con danno renale. Tuttavia, atazanavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Prolungamento dell’intervallo QT: Negli studi clinici con atazanavir, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR. Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato, o blocco di branca complesso), atazanavir deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare particolare cautela nel prescrivere atazanavir in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Pazienti emofiliaci: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.
Iperbilirubinemia
Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con atazanavir che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere presa in considerazione una terapia antiretrovirale alternativa ad atazanavir qualora l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive
Il trattamento standard raccomandato consiste in atazanavir potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livelli di soppressione virologica ottimali.
La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di atazanavir non è raccomandata, ma può essere presa in considerazione in pazienti adulti che assumono la dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se sono presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:
assenza di precedente fallimento virologico
carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale
ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.
La somministrazione di atazanavir senza ritonavir non deve essere presa in considerazione in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil fumarato e con altri medicinali concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 “In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato”) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia.
Atazanavir senza ritonavir non deve essere usato nelle pazienti in gravidanza, dato che questo potrebbe determinare un’esposizione subottimale che è particolarmente problematica per l’infezione materna e
il rischio di trasmissione verticale.
Colelitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.
Nefrolitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, la quale può causare condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o i primissimi mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulari, in genere di intensità da lieve a moderata, che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.
I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all’uso di atazanavir, il trattamento con atazanavir non può essere ripreso.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione di atazanavir e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di atazanavir e nevirapina, o efavirenz, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di atazanavir che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di atazanavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).
Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono atazanavir. Si prevede che la co-somministrazione di atazanavir con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare ad eventi avversi associati agli inibitori della PDE5 quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo.
Nella maggioranza dei pazienti è attesa una riduzione dell’esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti senza alleli CYP2C19 funzionali, è atteso un aumento significativo dell’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L’utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e di fluticasone, o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
L’utilizzo concomitante di salmeterolo e di atazanavir può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di atazanavir e inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di atazanavir in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili ad omeprazolo 20 mg non devono essere superati.
La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Sicurezza
Il prolungamento dell’intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare, o complesso, di secondo grado o superiore), atazanavir deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di evidenze cliniche (per es.: bradicardia).
Efficacia
Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza
Eccipienti
Lattosio
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente di atazanavir. Prima di iniziare la terapia con atazanavir e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4, di cui è inibitore. Perciò, atazanavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni
Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nelle tabelle che seguono (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. È importante segnalare che molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).
Tabella 2: Interazioni tra atazanavir ed altri medicinali
|
Medicinali suddivisi per area terapeutica |
Interazioni |
Raccomandazioni per la co- somministrazione |
|---|---|---|
| ANTIRETROVIRALI | ||
|
Inibitori delle proteasi: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata. |
||
|
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg QD) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV. |
Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)* * In una analisi combinata, atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg (n=33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n=28). Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e ritonavir è l’inibizione del CYP3A4. |
Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come potenziatore della farmacocinetica di atazanavir. |
| Indinavir |
Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT. |
La co-somministrazione di atazanavir e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs) | ||
|
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) |
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. |
Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co- somministrazione di questi medicinali e atazanavir alteri significativamente l’esposizione ai medicinali co-somministrati. |
| Abacavir |
Non si ritiene che la co- somministrazione di abacavir e atazanavir ne alteri significativamente l’esposizione. |
|
|
Didanosina (compresse tamponate) |
Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI + d4T (a |
Didanosina deve essere assunta a stomaco pieno 2 ore dopo |
| 200 mg/stavudina 40 mg, | digiuno) |
atazanavir preso con il cibo. Non |
|---|---|---|
| ambedue in unica dose | Atazanavir AUC ↓87% (↓92% | si ritiene che la co- |
| (atazanavir 400 mg in unica | ↓79%) | somministrazione di stavudina |
| dose) | Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% | con atazanavir alteri |
| ↓82%) | significativamente l’esposizione | |
| Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% | alla stavudina. | |
| ↓73%) | ||
| Atazanavir, somministrato 1 ora | ||
| dopo ddI+d4T (a digiuno) | ||
| Atazanavir AUC ↔3% (↓36% | ||
| ↑67%) | ||
| Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% | ||
| ↑18%) | ||
| Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% | ||
| ↑73%) | ||
| Le concentrazioni di atazanavir | ||
| sono state grandemente diminuite | ||
| quando è stato co-somministrato | ||
| con didanosina (compresse | ||
|
tamponate) e stavudina. Il |
||
| meccanismo dell’interazione è | ||
| una ridotta solubilità di atazanavir | ||
| con aumento del pH dovuto alla | ||
| presenza dell’antiacido nelle | ||
| compresse tamponate di | ||
| didanosina. | ||
| Non è stato osservato alcun | ||
| effetto significativo sulle | ||
| concentrazioni di didanosina e | ||
| stavudina. | ||
| Didanosina (capsule | Didanosina (con il cibo) | |
| gastroresistenti) 400 mg in dose | Didanosina AUC ↓34% (↓41% | |
| singola | ↓27%) | |
| (atazanavir 300 mg QD | Didanosina Cmax ↓38% (↓48% | |
| con ritonavir 100 mg | ↓26%) | |
| QD) | Didanosina Cmin ↑25% (↓8% | |
| ↑69%) | ||
| Non sono stati osservati effetti | ||
| significati sulle concentrazioni di | ||
| atazanavir quando somministrato | ||
| con didanosina capsule gastro | ||
| resistenti, ma la somministrazione | ||
| con il cibo ha diminuito le | ||
| concentrazioni di didanosina. | ||
|
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell’HIV |
Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) * |
In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda di somministrare atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti come dose singola con il cibo). |
|
* In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33). L’efficacia di atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto. |
||
|---|---|---|
|
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Tenofovir disoproxil fumarato AUC↑37% (↑30% ↑45%) Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ↑34% (↑20% ↑51%) Tenofovir disoproxil fumarato Cmin↑29% (↑21% ↑36%) |
I pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi associati a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali. |
| Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ↔0% (↓9% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↑17% (↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin ↓42% (↓51% ↓31%)* |
La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD) |
Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)*/** Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)*/** Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)*/** * Comparati ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può impattare negativamente sull’efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell’interazione efavirenz/atazanavir è l’induzione metabolica del CYP3A4. |
|
| ** Sulla base di confronti storici. | ||
|---|---|---|
| Nevirapina 200 mg BID | Nevirapina AUC ↑26% (↑17% | La co-somministrazione di |
| (atazanavir 400 mg QD | ↑36%) | nevirapina con atazanavir non è |
| con ritonavir 100 mg QD) | Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% | raccomandata (vedere paragrafo |
| ↑32%) | 4.4) | |
| Studio condotto su pazienti infetti | Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% | |
| dal virus dell’HIV | ↑47%) | |
| Atazanavir AUC ↓19% (↓35% | ||
| ↑2%) * | ||
| Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% | ||
| ↑24%) * | ||
| Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% | ||
| ↓40%) * | ||
| * Comparati ad atazanavir 300 | ||
| mg/ritonavir 100 mg | ||
| somministrati senza nevirapina. | ||
| Questa diminuzione della Cmin di | ||
| atazanavir può impattare | ||
| negativamente sull’efficacia di | ||
|
atazanavir. Il meccanismo |
||
| dell’interazione | ||
| nevirapina/atazanavir è | ||
| l’induzione metabolica del | ||
| CYP3A4. | ||
| Inibitori dell’integrasi | ||
|
Raltegravir 400 mg BID (atazanavir/ritonavir) |
Raltegravir AUC↑ 41% Raltegravir Cmax↑ 24% Raltegravir C12hr↑ 77% |
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir. |
| Il meccanismo è l’inibizione dell’UGT1A1. | ||
| Inibitori della proteasi HCV | ||
|
Boceprevir 800 mg TID (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg QD) |
Boceprevir AUC ↔5% Boceprevir Cmax ↔7% Boceprevir Cmin ↔18% |
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha determinato una riduzione della esposizione ad atazanavir che può essere associata ad una minore efficacia e perdita del controllo dell’infezione da HIV. Se ritenuta necessaria, questa co- somministrazione può essere presa in considerazione caso per caso in pazienti con carica virale da HIV soppressa e con un ceppo di HIV senza alcuna sospetta resistenza al regime di trattamento per l’HIV. È richiesto un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HIV. |
| Atazanavir AUC ↓ 35% Atazanavir Cmax ↓ 25% Atazanavir Cmin ↓ 49% | ||
| Ritonavir AUC ↓ 36% Ritonavir Cmax ↓ 27% Ritonavir C ↓ 45% | ||
| ANTIBIOTICI | ||
| Claritromicina 500 mg | Claritromicina AUC ↑94% (↑75% | Non è possibile fare |
|---|---|---|
| BID | ↑116%) | raccomandazioni riguardo alla |
| (atazanavir 400 mg QD) | Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% | riduzione del dosaggio; perciò, |
| ↑71%) | deve essere prestata attenzione se | |
| Claritromicina Cmin ↑160% | atazanavir sono co-somministrati | |
| (↑135% ↑188%) | con claritromicina. | |
| 14-OH claritromicina | ||
| 14-OH claritromicina AUC ↓70% | ||
| (↓74% ↓66%) | ||
| 14-OH claritromicina Cmax ↓72% | ||
| (↓76% ↓67%) | ||
| 14-OH claritromicina Cmin ↓62% | ||
| (↓66% ↓58%) | ||
| Atazanavir AUC ↑28% (↑16% | ||
| ↑43%) | ||
| Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% | ||
| ↑20%) | ||
| Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% | ||
| ↑121%) | ||
| Una riduzione del dosaggio di | ||
| claritromicina può portare a | ||
| concentrazioni subterapeutiche di | ||
|
14-OH claritromicina. Il |
||
| meccanismo dell’interazione | ||
| claritromicina/atazanavir è | ||
| l’inibizione del CYP3A4. | ||
| ANTIFUNGINI | ||
|
Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD) |
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. | Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con atazanavir/ritonavir, alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/giorno) non sono raccomandate. |
| Itraconazolo |
Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4. In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell’AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che atazanavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo. |
|
| Voriconazolo 200 mg BID | Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% | La co-somministrazione di |
| (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 | ↓22%) | voriconazolo e atazanavir con |
| mg QD) |
Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) |
ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del |
| Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante. |
Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% ↓28%) |
beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafo |
| Atazanavir AUC ↓12% (↓18% | 4.4). | |
| ↓5%) | ||
| Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% |
Nel momento in cui è richiesto un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile. Pertanto se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19: Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell’efficacia. |
|
|---|---|---|
| ↓4%) | ||
| Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % | ||
| ↓10%) | ||
| Ritonavir AUC ↓12% (↓17% | ||
| ↓7%) | ||
| Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) | ||
| Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% | ||
| ↓14%) | ||
| Nella maggioranza dei pazienti | ||
| con almeno un allele CYP2C19 | ||
| funzionante, è attesa una | ||
| riduzione della esposizione sia a | ||
| voriconazolo sia ad atazanavir. | ||
| Voriconazolo 50 mg BID | Voriconazolo AUC ↑561% | |
| (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 | (↑451% ↑699%) | |
| mg QD) | Voriconazolo Cmax ↑438% | |
| Soggetti senza un allele | (↑355% ↑539%) | |
| CYP2C19 funzionante. |
Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571% ↑1,020%) |
|
| Atazanavir AUC ↓20% (↓35% | ||
| ↓3%) | ||
| Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% | ||
| ↔0.2%) | ||
| Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % | ||
| ↓13%) | ||
| Ritonavir AUC ↓11% (↓20% | ||
| ↓1%) | ||
| Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) | ||
| Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) | ||
| In un piccolo numero di pazienti | ||
| senza alleli CYP2C19 funzionali, | ||
| è atteso un aumento significativo | ||
| dell’esposizione a voriconazolo. | ||
| Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) |
Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo. |
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e atazanavir . |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifabutina 150 mg | Rifabutina AUC ↑48% (↑19% | Quanto somministrata con |
| due volte alla settimana | ↑84%)** | atazanavir, la dose raccomandata |
| (atazanavir 300 mg e | Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% | di rifabutina è di 150 mg 3 volte |
| ritonavir 100 mg QD) | ↑206%)** | a settimana a giorni stabiliti (per |
| Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% | esempio: lunedi, mercoledi e | |
| ↑87%) ** |
venerdi). Un monitoraggio più |
|
| attento degli eventi avversi | ||
| 25-0-desacetil-rifabutina AUC | associati a rifabutina, incluse | |
| ↑990% (↑714% ↑1361%) ** | neutropenia e uveite, è | |
in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionale, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica).
in pazienti senza alleli CYP2C19 funzionali, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo.
| 25-0-desacetil-rifabutina Cmax | giustificato da un atteso aumento | |
|---|---|---|
| ↑677% (↑513% ↑883%) ** |
di esposizione alla rifabutina. Si |
|
| 25-0-desacetil-rifabutina Cmin | raccomanda un’ulteriore | |
| ↑1045% (↑715% ↑1510%) ** | riduzione del dosaggio della | |
| rifabutina a 150 mg 2 volte a | ||
| ** Quando paragonata a | settimana a giorni stabiliti per | |
| rifabutina | quei pazienti che non tollerano la | |
|
150 mg QD da sola. AUC totale |
dose di 150 mg 3 volte a | |
| di rifabutina e 25-0-desacetil- |
settimana. Si deve ricordare che |
|
| rifabutina | il dosaggio di 150 mg 2 volte a | |
| ↑119% (↑78% ↑169%). | settimana potrebbe fornire una | |
| esposizione non ottimale alla | ||
| In studi precedenti, la | rifabutina, generando cosi un | |
| farmacocinetica di atazanavir non | possibile rischio di resistenza alla | |
| è stata alterata dalla rifabutina. | rifamicina ed al fallimento del | |
|
trattamento. Nessun |
||
| aggiustamento del dosaggio è | ||
| necessario per atazanavir. | ||
| Rifampicina |
La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di atazanavir o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza. |
L’associazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTIPSICOTICI | ||
| Quetiapina | Poiché atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina. |
La co-somministrazione di quetiapina e atazanavir è controindicata in quanto atazanavir può aumentare la tossicità legata a quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTIACIDI | ||
| Antagonisti dei recettori H2 | ||
| Senza tenofovir disoproxil fumarato | ||
|
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD |
Per pazienti che non assumono tenofovir disoproxil fumarato, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti dei recettori H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un |
|
| Famotidina 20 mg BID |
Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) |
|
| Famotidina 40 mg BID | Atazanavir AUC ↓23% (↓32% | |
|
↓14%) Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%) |
antagonista dei recettori H2 (ad es., famotidina 40 mg BID o equivalente), si può considerare un incremento del dosaggio di atazanavir/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg. | |
|---|---|---|
|
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD |
||
| Famotidina 40 mg BID |
Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%) |
|
| Con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD | ||
|
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD |
Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato e un antagonista dei recettori H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID. |
|
| Famotidina 20 mg BID |
Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) |
|
| Famotidina 40 mg BID |
Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * |
|
|
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD |
||
| Famotidina 20 mg BID |
Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* |
|
| Famotidina 40 mg BID |
Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)* * Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil fumarato, è atteso che le concentrazioni di atazanavir siano |
|
|
ulteriormente diminuite di circa il 20%. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico. |
||
|---|---|---|
| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) |
La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se l’assunzione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati (vedere paragrafo 4.4). |
| Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) * |
|
|
* Quando paragonato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD. La diminuzione dell’AUC, della Cmax e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di atazanavir/ritonavir (400/100 mg QD) è stata temporaneamente separata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell’esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico. |
||
| Antiacidi | ||
| Antiacidi e medicinali contenenti tamponi |
La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati |
Atazanavir devono essere somministrati 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati. |
| con atazanavir | ||
|---|---|---|
| ANTAGONISTA DELL’ADRENORECETTORE ALFA 1 | ||
| Alfuzosina |
Potenziale aumento delle concentrazioni di alfuzosina che può portare ad ipotensione. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir. |
La co-somministrazione di alfuzosina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin | La co-somministrazione di atazanavir può potenzialmente far aumentare o diminuire le concentrazioni di warfarin. | Si raccomanda di controllare attentamente l’International Normalised Ratio (INR) durante il trattamento con atazanavir, soprattutto all’inizio della terapia. |
| ANTIEPILETTICI | ||
| Carbamazepina |
Atazanavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell’inibizione del CYP3A4. A causa dell’effetto induttore di carbamazepina, non si può escludere una riduzione dell’esposizione ad atazanavir. |
Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente. |
| Fenitoina, fenobarbital |
Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19. A causa dell’effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non si può escludere una riduzione dell’esposizione a atazanavir. |
Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Quando atazanavir/ritonavir è co- somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente. |
| Lamotrigina | La co-somministrazione di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell’induzione del UGT1A4. |
Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza. |
| ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Antineoplastici | ||
| Irinotecan |
Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo |
Se atazanavir è co-somministrato con irinotecan, |
| dell’irinotecan, determinando un aumento delle tossicità da irinotecan. |
i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati a irinotecan. |
|
|---|---|---|
| Immunosoppressori | ||
| Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus |
Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con atazanavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. |
Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali. |
| CARDIOVASCOLARI | ||
| Antiaritmici | ||
| Amiodarone, lidocaina sistemica, chinidina |
Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con atazanavir. Il meccanismo dell’interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l’inibizione del CYP3A. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di atazanavir. |
Si deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. È controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3). |
| Calcio antagonisti | ||
| Bepridil |
Atazanavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto. |
La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
|
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD) |
Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Desacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Desacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%) Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. Si è osservato un aumento del massimo intervallo PR in confronto ad atazanavir somministrato da solo. La co-somministrazione di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo dell’interazione |
Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG. |
|
diltiazem/atazanavir è l’inibizione del CYP3A4. |
||
|---|---|---|
| Verapamil |
Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da atazanavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. |
Si deve usare cautela nella co- somministrazione di verapamil con atazanavir. |
| CORTICOSTEROIDI | ||
| Fluticasone propionato intranasale 50 μg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID) |
I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4. |
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. |
| DISFUNZIONE ERETTILE | ||
| Inibitori della PDE5 | ||
| Sildenafil, tadalafil, vardenafil |
Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con atazanavir può causare aumenti delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse associate agli inibitori della PDE5, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l’inibizione del CYP3A4. |
I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con atazanavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co- somministrazione di atazanavir con sildenafil. |
| FITOTERAPICI | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Con l’uso concomitante dell’Erba di San Giovanni con atazanavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di |
La co-somministrazione di atazanavir con prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni è controindicata. |
|
atazanavir. L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). |
||
|---|---|---|
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| Etinilestradiolo 25 μg + | Etinilestradiolo AUC ↓19% | Se un contraccettivo orale è |
| norgestimato | (↓25% ↓13%) | somministrato con |
| (atazanavir 300 mg QD | Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% | atazanavir/ritonavir, si |
| con ritonavir 100 mg | ↓5%) | raccomanda che il contraccettivo |
| QD) | Etinilestradiolo Cmin ↓37% (↓45% | orale contenga almeno 30 µg di |
| ↓29%) | etinilestradiolo e che la paziente | |
| si attenga strettamente al regime | ||
| Norgestimato AUC ↑85% (↑67% | posologico del contraccettivo. | |
| ↑105%) | La co-somministrazione di | |
| Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% | atazanavir/ritonavir con altri | |
| ↑88%) | contraccettivi ormonali o | |
| Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% | contraccettivi orali contenenti | |
| ↑131%) | progestinici al di fuori di | |
| norgestimato non è stata studiata | ||
| Mentre la concentrazione di | e, pertanto, deve essere evitata. | |
| etinilestradiolo aumentava con la | Si raccomanda un metodo | |
| somministrazione di atazanavir | alternativo affidabile per la | |
| da solo, a causa dell’inibizione | contraccezione. | |
| dell’UGT e del CYP3A4 da parte | ||
| di atazanavir, l’effetto netto di | ||
| atazanavir/ritonavir è una | ||
| diminuzione dei livelli di | ||
| etinilestradiolo a causa | ||
| dell’effetto induttivo di ritonavir. | ||
| L’aumento dell’esposizione | ||
| progestinica può portare ad effetti | ||
| indesiderati correlati (per | ||
| esempio: resistenza insulinica, | ||
| dislipidemia, acne e | ||
| sanguinamento) tali da poter | ||
| compromettere l’aderenza alla | ||
| terapia. | ||
| Etinilestradiolo 35 µg + | Etinilestradiolo AUC ↑48% | |
| noretindrone | (↑31% ↑68%) | |
| (atazanavir 400 mg una volta al | Etinilestradiolo Cmax ↑15% (↓1% | |
| giorno) | ↑32%) | |
| Etinilestradiolo Cmin ↑91% (↑57% | ||
| ↑33%) | ||
| Noretindrone AUC ↑110% (↑68% | ||
| ↑162%) | ||
| Noretindrone Cmax ↑67% (↑42% | ||
| ↑196%) | ||
| Noretindrone Cmin ↑262% (↑157% | ||
| ↑409%) | ||
| L’aumento dell’esposizione | ||
| progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e sanguinamento) tali da poter compromettere l’aderenza alla terapia. | ||
|---|---|---|
| AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI | ||
| Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi | ||
| Simvastatina Lovastatina |
Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co-somministrazione con atazanavir può causare un aumento delle concentrazioni. |
La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con atazanavir è controindicata a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). |
| Atorvastatina | Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. |
La co-somministrazione di atorvastatina e atazanavir non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4). |
| Pravastatina Fluvastatina |
Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co- somministrate con inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9. |
Usare cautela. |
| BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO | ||
| Salmeterolo |
La co-somministrazione di atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir. |
La co-somministrazione di salmeterolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| OPPIOIDI | ||
|
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) |
Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69% Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101% |
La co-somministrazione con atazanavir e ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina. |
|
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e dell’UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate. |
||
|---|---|---|
|
Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD) |
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con atazanavir. |
Se il metadone è co- somministrato con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE | ||
| Inibitori della PDE5 | ||
| Sildenafil |
La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all’inibitore della PDE5. Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir. |
Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con atazanavir per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| SEDATIVI | ||
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam Triazolam |
Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La co- somministrazione con atazanavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di atazanavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei |
La co-somministrazione di atazanavir con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co- somministrazione di atazanavir con midazolam per via parenterale. Se atazanavir viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio del midazolam, soprattutto se viene |
| livelli plasmatici di midazolam. |
somministrata più di una dose di midazolam. |
|---|
In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)
Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:
la co-somministrazione con tenofovir, boceprevir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.
la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir
deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina, o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.
è necessario considerare che:
la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir
la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo
se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il
contraccettivo orale contenga non più di 30 μg di etinilestradiolo
non è richiesto aggiustamento del dosaggio di lamotrigina.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1000 casi di esposizione in gravidanza) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di atazanavir con ritonavir durante la gravidanza può essere preso in considerazione solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
Nello studio clinico AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In 6 delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.
Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto. In 3 dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in 4 dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4. Non c’è stata evidenza di ittero patologico, e 6 dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.
Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2 e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.
Non è noto se atazanavir con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare un’iperbilirubinemia fisiologica e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un ulteriore controllo.
Allattamento
Non è noto se atazanavir o i metaboliti di atazanavir siano escreti nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità
In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti atazanavir (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati su 1806 pazienti adulti trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).
Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg una volta al giorno e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno, eccetto che per l’ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 400 mg una volta al giorno o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno le uniche reazioni avverse di una certa gravità riportate molto comunemente e considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti atazanavir ed uno o più NRTI sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, l’ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Disturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della non comune: perdita
nutrizione: di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici: non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia,
disturbi del sonno, sogni anomali
Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea;
non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiro, sonnolenza, disgeusia
Patologie dell’occhio: comune: ittero oculare
Patologie cardiache: non comune: torsioni di puntaa
raro: prolungamento dell’intervallo QTca, edema, palpitazione
Patologie vascolari: non comune: ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche non comune: dispnea
e mediastiniche:
Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea,
dispepsia;
non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza della bocca
Patologie epatobiliari: comune: ittero;
non comune: epatite, colelitiasia, colestasia; raro: epatosplenomegalia, colecistitea
Patologie della cute e del tessuto comune: eruzione cutanea;
sottocutaneo: non comune: eritemia multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (DRESS)a,b, angioedemaa orticaria, alopecia, prurito;
raro: sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione
Patologie del sistema muscolo- non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia;
scheletrico e del tessuto connettivo: raro: miopatia
Patologie renali e urinarie: non comune: nefrolitiasia, ematuria, proteinuria,
pollachiuria; nefrite interstiziale; raro: dolore renale
Patologie dell’apparato riproduttivo non comune: ginecomastia
e della mammella:
Patologie sistemiche e comune: affaticabilità;
condizioni relative alla sede non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia;
di somministrazione: raro: disturbi dell’andatura
a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir negli studi clinici randomizzati controllati e negli altri studi clinici disponibili (n = 2321).
b Per maggiori dettagli, Vedere la descrizione di eventi avversi selezionati.
Descrizione di eventi avversi selezionati
In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
,
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulari in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni di laboratorio
L’alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata, riportata soprattutto come bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno e con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.
Popolazione pediatrica
Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere oralehanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tali studi il profilo di sicurezza è stato complessivamente paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L’alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir è stata l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite superiore della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.
Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite superiore della norma, grado 3-4; 16%) e l’aumento dell’amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Altre popolazioni speciali
Pazienti co-infettati con virus dell’epatite B e/o epatite C
Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg una volta al giorno, 177 pazienti erano co- infettati con virus dell’epatite cronica B o C, e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg una volta al giorno e ritonavir 100 mg una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti emergenti durante il trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza nell’uomo di un sovradosaggio acuto con atazanavir è limitata. Dosi singole fino a 1200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al medicinale, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell’elettrocardiogramma (ECG) e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l’eliminazione di atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da atazanavir. Dato che atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05AE08 Meccanismo d’azione
Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto inibisce selettivamente il processamento virus-specifico delle proteine virali Gag-Pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo cosi la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.
Attività antivirale in vitro: atazanavir mostra un’attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed un’attività anti HIV-2 in colture cellulari.
Resistenza
Pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione A71V, è la sostituzione di resistenza tipica per atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra
3,5 e 29 volte, senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici in pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico per atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità ad atazanavir quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica ad atazanavir o ha un impatto consistente sull’efficacia clinica.
Tabella 3 Sostituzioni de novo nei pazienti non sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96 settimane)
Frequenza sostituzione PI de novo (n=26)a,b
20%
nessuno
10-20% nessuno
a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).
La sostituzione M184I/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con atazanavir/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.
Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale (studi 009, 043 e 045), 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir + ritonavir, o atazanavir + saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza ad atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir + ritonavir, 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L già descritto per i pazienti non precedentemente trattati.
Tabella 4. Sostituzioni de novo nei pazienti sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)
Frequenza sostituzione PI de novo (n=35)a,b
20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84,
L90
a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).
b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale ad atazanavir + ritonavir (fold change [FC]>5,2). L’FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA).
Nello studio 045 condotto su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir, il che può riflettere la ricomparsa di resistenza pregressa ad atazanavir + ritonavir.
La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo delle sostituzioni di resistenza maggiori e minori precedentemente descritte, in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.
Risultati clinici
In pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Lo Studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti non sottoposti a precedente trattamento, che confronta atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno). I pazienti trattati con atazanavir/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti
trattati con il trattamento di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).
L’analisi dei dati ottenuti durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell’attività antivirale (Tabella 5).
Tabella 5 Risultati di efficacia nello Studio 138 a
| Parametri |
atazanavir/ritonavirb (300 mg/100 mg QD) n=440 |
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg BID) n=443 |
||
|---|---|---|---|---|
|
Settimana
48 |
Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | |
| HIV RNA <50 copie/ml, % | ||||
| Tutti i pazientid | 78 | 74 | 76 | 68 |
|
Differenza stimata [IC 95%]d |
Settimana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Settimana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] |
|||
| Analisi per protocolloe |
86 (n=392f) |
91 (n=352) |
89 (n=372) |
89 (n=331) |
|
Differenza stimatae [IC 95%] |
Settimana 48: -3% [-7,6%, 1,5%] Settimana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] |
|||
| HIV RNA <50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basaled | ||||
|
HIV RNA <100,000 copie/ml |
82 (n=217) | 75 (n=217) | 81 (n=218) | 70 (n=218) |
| ≥100,000 copie/ml | 74 (n=223) | 74 (n=223) | 72 (n=225) | 66 (n=225) |
|
Conta dei CD4 <50 cellule/mm3 |
78 (n=58) | 78 (n=58) | 63 (n=48) | 58 (n=48) |
|
da 50 a <100 cellule/mm3 |
76 (n=45) | 71 (n=45) | 69 (n=29) | 69 (n=29) |
|
da 100 a <200 cellule/mm3 |
75 (n=106) | 71 (n=106) | 78 (n=134) | 70 (n=134) |
| ≥ 200 cellule/mm3 | 80 (n=222) | 76 (n=222) | 80 (n=228) | 69 (n=228) |
| HIV RNA Variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||||
| Tutti i pazienti |
-3,09 (n=397) |
-3,21 (n=360) | -3,13 (n=379) | -3,19 (n=340) |
| CD4 variazione media dal basale, cellule/mm3 | ||||
| Tutti i pazienti | 203 (n=370) | 268 (n=336) | 219 (n=363) | 290 (n=317) |
| Variazione media dei CD4 dal basale, cellule/mm3 a seconda delle caratteristiche al basale | ||||
|
HIV RNA <100,000 copie/ml |
179 (n=183) | 243 (n=163) | 194 (n=183) | 267 (n=152) |
| ≥100,000 copie/ml | 227 (n=187) | 291 (n=173) | 245 (n=180) | 310 (n=165) |
a La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cellule/mm3 (da 2 a 810 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio dell’HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).
b atazanavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).
c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
e Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo.
f Numero di pazienti valutabili.
Dati sull’eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4) Studio 136 (INDUMA)
In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione da 26 a 30 settimane con atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, la somministrazione di atazanavir depotenziato 400 mg una volta al giorno e due NRTIs durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha avuto efficacia antivirale simile rispetto ad atazanavir + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti infetti da HIV con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti trattati con atazanavir depotenziato e due NRTIs rispetto al 75% dei soggetti trattati con atazanavir + ritonavir e due NRTIs.
Undici soggetti (13%) nel gruppo atazanavir depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo atazanavir + ritonavir hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato e 2 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato insorgenza di resistenza agli inibitori della proteasi. La sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo atazanavir + ritonavir.
Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo atazanavir depotenziato (1 soggetto rispetto a 4 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir). Si è verificata una minore insorgenza di iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo atazanavir depotenziato rispetto al gruppo atazanavir + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).
In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Lo
Studio 045
è uno studio multicentrico, randomizzato, che confronta atazanavir/ritonavir (300 mg/10 mg una volta al giorno) e atazanavir/saquinavir (400 mg/1200 mg una volta al giorno) con lopinavir + ritonavir (400/100 mg, in associazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con atazanavir +ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir + ritonavir avevano 4 o più delle sostituzioni PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 sostituzioni NRTI.
L’endpoint primario era la differenza media nel tempo della variazione rispetto al basale nell’HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).
Tabella 6: Risultati di efficacia alla Settimana 48a e alla Settimana 96 (Studio 045)
| Parametri |
ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg QD) n=120 |
LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg BID) n=123 |
Differenza tempo-mediata ATV/RTV-LPV/RTV [IC 97,5%]d |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Settimana
48 |
Settimana
96 |
Settimana
48 |
Settimana
96 |
Settimana
48 |
Settimana
96 |
|
| HIV RNA Variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||||||
|
Tutti i pazienti |
-1,93 (n=90 e) |
-2,29 (n=64) |
-1,87 (n=99) |
-2,08 (n=65) |
0,13 [-0,12, 0,39] |
0,14 [-0,13, 0,41] |
| HIV RNA <50 copie/ml, %f (responder/valutabile) | ||||||
|
Tutti i pazienti |
36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123 | 35 (41/118) | NA | NA |
| HIV RNA <50 copie/ml in base alle sostituzioni PI selezionate al basale,f, g % (responder/valutabile) | ||||||
| 0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
| ≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
| CD4 variazione media dal basale, cellule/mm3 | ||||||
| Tutti i | 110 (n=83) | 122 (n=60) | 121 (n=94) | 154 (n=60) | NA | NA |
| pazienti |
|---|
a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (range: 14-1543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (range: 2,6-588 log10 copie/ml).
b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).
c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).
d Intervallo di confidenza.
e Numero dei pazienti valutabili.
f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della Settimana 96 sono esclusi dall’analisi della Settimana 96. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.
g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0-2, 3, 4 o più) al basale.
NA = non applicabile.
Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]). All’analisi “as-treated”, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state del 55% (40%) e in quello lopinavir+ ritonavir del 56% (46%).
Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata. All’analisi “as-treated”, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state dell’84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell’82% (72%). È importante notare che, al momento delle analisi alla Settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.
Atazanavir + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir + ritonavir.
Popolazione pediatrica
La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424-020, in aperto, condotto su pazienti con età compresa tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.
I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l’uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.
I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni, che hanno ricevuto atazanavir capsule con ritonavir sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm3 (range: 2-800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV-1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range: 3,70- 5,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm3 (range: 100-11570 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV-1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range: 3,28-5,00 log10 copie/ml).
Tabella 7: Risultati di efficacia (pazienti pediatrici da 6 anni a meno di 18 anni di età) alla Settimana 48 (Studio AI424-020)
| Parametri |
Non sottoposti a precedente trattamento atazanavir capsule/ritonavir (300 mg/100 mg QD) n=16 |
Sottoposti a precedente trattamento atazanavir capsule/ritonavir (300 mg/100 mg QD) n=25 |
|---|---|---|
| HIV RNA <50 copie/ml, % a | ||
| Tutti i pazienti | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
| HIV RNA <400 copie/ml, % a | ||
| Tutti i pazienti | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
| CD4 variazione media dal basale, cellule/mm3 | ||
| Tutti i pazienti | 293 (n=14d) | 229 (n=14d) |
| HIV RNA <50 copie/ml in base alle sostituzioni PI selezionate al basale,c % (responder/valutabilid) | ||
| 0-2 | NA | 27 (4/15) |
| 3 | NA | |
| ≥ 4 | NA | 0 (0/3) |
a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
b Numero dei pazienti valutabili.
c Sostituzioni PI maggiori: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; sostituzioni minori PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Include pazienti con dati di resistenza al basale. NA = non applicabile.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono state osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica di atazanavir mostra una disposizione non lineare.
Assorbimento: in pazienti con infezione da HIV (n = 33, studi combinati), dosi multiple di atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno, con cibo, hanno determinato una media geometrica (CV%) per Cmax di atazanavir di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per Cmin di atazanavir e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44.185 (51%) ng•h/ml, rispettivamente.
In pazienti infetti da HIV (n= 13), dosi multiple di atazanavir 400 mg (senza ritonavir) una volta al giorno con il cibo hanno prodotto una media geometrica (CV%) della Cmax di atazanavir pari a 2298 (71) ng/ml, con un tempo di raggiungimento della Cmax pari a circa 2.0 ore. Le medie geometriche (CV%) della Cmin e dell’AUC di atazanavir sono state rispettivamente 120 (109) ng/ml e 14874 (91) ng•h/ml.
Effetti del cibo: la co-somministrazione di atazanavir e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di atazanavir 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore rispetto ad uno stato di digiuno. La co- somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non influenzava l’AUC di atazanavir rispetto a condizioni di digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata del 33% approssimativamente a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di atazanavir con ritonavir sia con un pasto leggero che con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25%, se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, atazanavir deve essere assunto con il cibo.
Distribuzione: atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. Atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1000 ng/ml). In uno studio a dosi multiple su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.
Biotrasformazione: studi nell’uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che atazanavir è metabolizzato in metaboliti ossigenati principalmente dall’isoenzima CYP3A4. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel N-dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori di atazanavir nel plasma.
Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.
Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata si ritrovava, rispettivamente, nelle feci e nell’urina come farmaco immodificato. L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 33, studi combinati) dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con un pasto leggero, l’emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario.
Popolazioni speciali
Danno renale: nei soggetti sani, l’eliminazione renale di atazanavir immodificato è risultata circa il 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir con ritonavir in pazienti con insufficienza renale. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con danno renale grave (n=20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi, in confronto ai pazienti con funzione renale normale, erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo responsabile di tale rischio non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica: atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in soggetti adulti con compromissione epatica da moderata a severa (14 soggetti Child-Pugh Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo una dose singola di 400 mg. L’AUC(0-∞) media è stata del 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti sani.
L’emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentate in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso.
Etnia: un’analisi farmacocinetica di popolazione su campioni da studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti all’ etnia sulla farmacocinetica di atazanavir.
Gravidanza:
I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con atazanavir capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 8.
Tabella 8: Farmacocinetica allo stato stazionario di atazanavir con ritonavir in donne
in gravidanza infette da HIV a stomaco pieno
| atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg | |||
|---|---|---|---|
|
Parametro farmacocinetico |
2° Trimestre (n=9) |
3° Trimestre (n=20) |
Post-partoa (n=36) |
|
Cmax ng/mL Media geometrica (CV %) |
3729,09 (39) |
3291,46 (48) |
5649,10 (31) |
|
AUC ng•h/ml Media geometrica (CV %) |
34.399,1 (37) |
34.251,5 (43) |
60.532,7 (33) |
|
Cmin ng/mlb Media geometrica (CV %) |
663,78 (36) |
668,48 (50) |
1420,64 (47) |
a Le concentrazioni al picco di atazanavir e le AUC sono risultate approssimativamente 26-40% più alte durante il periodo post-parto (4-12 settimane) di quelle storicamente osservate nelle pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir sono state approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto quando confrontate con quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.
b Cmin è la concentrazione 24 ore dopo la dose.
Popolazione pediatrica
C’è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti maggiori tra la concentrazione di picco e la concentrazione minima; comunque, ai dosaggi raccomandati ci si aspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin, Cmax ed AUC) nei pazienti pediatrici sia simile a quella osservata negli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi ad atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare e, solamente nei topi femmina, necrosi di singole cellule epatiche. L’esposizione sistemica ad atazanavir in topi (maschi), ratti e cani, a dosi associate ad alterazioni epatiche, è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l’esposizione ad atazanavir alla dose che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.
Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90).
Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono state osservate solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, a dosi pari a 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione, sono state osservate lesioni
macroscopiche dello stomaco e dell’intestino delle coniglie morte o moribonde. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, a dosi tossiche per la madre atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole. L’esposizione sistemica ad atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
Atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (test della cometa) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.
In studi a lungo termine di cancerogenicità di atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi delle singole cellule ed è considerata non rilevante per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.
Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, il che indica che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula:
Crospovidone Lattosio monoidrato Magnesio stearato
(150 mg e 200 mg)
Involucro della capsula:
Gelatina Indigotina (E132)
Titanio diossido (E171)
(300 mg) Involucro della capsula:
Gelatina
Indigotina (E132)
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ossido di ferro giallo (E172)
Inchiostro di stampa:
Gomma lacca
Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520)
Soluzione di ammonio, concentrata al 28%
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister OPA/Alu/PVC – alluminio.
(150 e 200 mg)
Confezione da 60 e 60 x 1 capsule.
(300 mg) Confezioni da 30, 30 x 1, 60 e 90 capsule.
Flaconi in HDPE bianchi con chiusure in polipropilene a prova di bambino. (150 mg e 200 mg)
Confezione da 60 capsule.
(300 mg) Confezione da 30 e 3 x 30 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
lt;e la manipolazione>
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 – Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
043462011 – "150 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462023 – "150 MG CAPSULE RIGIDE" 60 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462035 – "150 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN FLACONE HDPE
043462047 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462050 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 60 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462062 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN FLACONE HDPE
043462074 – "300 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462086 – "300 MG CAPSULE RIGIDE" 30 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462098 – "300 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462100 – "300 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
043462112 – "300 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN FLACONE HDPE
043462124 – "300 MG CAPSULE RIGIDE" 3 X 30 CAPSULE IN FLACONE HDPE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 aprile 2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-