Bicnu 100 mg
Bicnu 100 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bicnu 100 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
BICNU 100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina.
Dopo la ricostituzione e diluizione (vedere paragrafo 6.6), 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina.
Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (che corrisponde a 2.37 g). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere: Polvere giallo chiaro con piccole quantità di granuli secchi o come una massa rigida secca. Solvente: liquido trasparente incolore.
Il pH e l’osmolarità delle soluzioni per infusione pronte all’uso sono:
pH: da 4.0 a 6.8 se diluito con soluzione salina fisiologica o con soluzione di glucosio al 5%. Osmolarità: da 359 a 382 mOsmol/l (se diluita in soluzione iniettabile glucosio 50 mg/ml [5%]) e da 370 a 393 mOsmol/l (se diluita in soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml [0.9%])
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
La carmustina è indicata come terapia palliativa come agente singolo o in terapia di combinazione stabilita con altri agenti chemioterapici approvati nei seguenti casi: Tumori cerebrali: glioblastoma, medulloblastoma, astrocitoma e tumori cerebrali metastatici.
Mieloma multiplo: in combinazione con glucocorticoidi, come prednisone.
Malattia di Hodgkin: come terapia secondaria in combinazione con altri farmaci approvati in pazienti che presentano una recidiva durante il trattamento con la terapia primaria o che non rispondono alla terapia primaria.
Linfomi non-Hodgkin: come terapia secondaria in combinazione con altri farmaci approvati in pazienti che presentano una recidiva durante il trattamento con la terapia primaria o che non rispondono alla terapia primaria.
Tumori del tratto gastrointestinale (GI).
Melanoma maligno se usato in combinazione con altri farmaci antineoplastici.
Condizionamento precedente a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (SCT) in patologie ematologiche maligne (linfoma di Hodgkin/non Hodgkin).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
BICNU deve essere somministrato solo da specialisti con esperienza nel campo della chemioterapia e sotto appropriata supervisione medica.
Posologia
Dosi iniziali
La dose consigliata di Carmustina come unico agente in pazienti mai trattati in precedenza è di 150- 200 mg/m2 per via endovenosa ogni 6 settimane. Tale dose deve essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in infusioni giornaliere di 75-100 mg/m2 in due giorni consecutivi.
Quando Carmustina è utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressivi o in pazienti con deplezione della riserva midollare, le dosi devono essere adeguate al profilo ematologico del paziente come mostrato di seguito.
Monitoraggio e dosi successive
Non si deve somministrare un nuovo ciclo di Carmustina fino a quando gli elementi del sangue circolante non siano tornati a livelli accettabili (piastrine al di sopra di 100.000/mm3, leucociti al di sopra di 4.000/mm3), il che di solito avviene nell’arco di sei settimane. I valori ematici devono essere monitorati frequentemente e non devono essere somministrati cicli ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica tardiva.
Le dosi successive a quella iniziale devono essere adeguate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia sia in terapia di associazione con altri medicinali mielosoppressivi. La tabella in basso è riportata come guida per l’aggiustamento posologico.
Tabella 1
| Nadir dopo la dose precedente | Percentuale della dose precedente da somministrare | |
| Leucociti/mm3 | Piastrine/mm3 | |
| >4.000 | >100.000 | 100% |
| 3.000 – 3.999 | 75.000 – 99.999 | 100% |
| 2.000 – 2.999 | 25.000 – 74.999 | 70% |
| <2.000 | <25.000 | 50% |
Nei casi in cui il nadir dopo la dose iniziale non rientri nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. leucociti >4.000 e piastrine <25.000), deve essere usato il valore con la percentuale più bassa della dose precedente (ad es. con piastrine <25.000 deve essere somministrato al massimo il 50 % della dose precedente).
Regime di condizionamento prima di SCT
La carmustina viene somministrata per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici in pazienti con neoplasie ematologiche precedentemente a SCT a una dose di 300- 600 mg/m2.
Popolazioni speciali
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la dose di carmustina deve essere ridotta in base alla velocità di filtrazione glomerulare.
Anziani
In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere prudente, solitamente partendo dal basso dell’intervallo, considerata la maggiore frequenza nella diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e prendendo in considerazione eventuali malattie concomitanti o terapie con altri medicinali.
Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di una funzionalità renale ridotta, occorre fare attenzione nella scelta della dose, monitorare la funzionalità renale e ridurre la dose all’occorrenza.
Bambini e adolescenti
Carmustina è controindicata nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3) a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso dopo ricostituzione e ulteriore diluizione
Nella ricostituzione della polvere con il solvente fornito deve essere preparata una soluzione aggiungendo altri 27 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Con la ricostituzione e la diluizione, secondo le istruzioni fornite, si ottiene una soluzione madre trasparente, da incolore a giallo chiaro, che deve essere ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per iniezione o di soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per iniezione.
La soluzione ottenuta pronta per l’uso per l’infusione deve essere somministrata immediatamente mediante flebo per via endovenosa per un periodo da una a due ore al riparo dalla luce. L’infusione deve avere una durata non inferiore a un’ora altrimenti provoca bruciore e dolore nell’area di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato durante la somministrazione.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altre nitrosuree o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Grave depressione midollare o mielosoppressione.
Grave danno renale (in stadio terminale).
Bambini e adolescenti Allattamento (fare riferimento al paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
È stata riferita tossicità polmonare caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi con una frequenza fino al 30 %, che può verificarsi nei 3 anni successivi alla terapia. La frequenza delle reazioni avverse sembra essere dose-correlata con dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m2 in quanto associata ad aumentata probabilità di fibrosi polmonare. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di un’affezione respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, irradiazione toracica sequenziale o concomitante e associazione con altri agenti che causano danno polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti studi di funzionalità polmonare al basale e radiografie al torace, oltre a frequenti test di funzionalità polmonare. I pazienti con un basale inferiore al 70 % della capacità vitale forzata (FVC) o alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) previste sono particolarmente a rischio.
Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell’infanzia o nell’adolescenza, sono stati descritti casi di fibrosi polmonare ad insorgenza estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento).
L’uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni è controindicato, vedere paragrafo 4.3.
Occorre inoltre controllare la funzionalità epatica e renale prima del trattamento e monitorarla regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).
È stato riferito un aumento di tossicità polmonare o in regime di condizionamento e SCT per le donne. Finora, tale aumento del rischio è descritto per il trattamento in sé, comprendente regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o busulfan, ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina e etoposide).
È stato dimostrato che una terapia ad alto dosaggio con carmustina (in particolare a 600 mg/m2) precedente a trapianto di cellule staminali ematopoietiche aumenta il rischio e la gravità di incidenza di possibili tossicità polmonari. Pertanto, in pazienti con altri rischi di tossicità polmonare, l’uso di carmustina deve essere soppesato in relazione ai rischi.
Terapia ad alto dosaggio
La terapia ad alto dosaggio con carmustina aumenta il rischio e la gravità di infezioni, tossicità a livello cardiaco, epatico, gastrointestinale e renale, coci come disturbi del sistema nervoso centrale ed alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipofosfatemia).
Comorbilità e stato della malattia in peggioramento
I pazienti con comorbilità e stato della malattia in peggioramento sono a maggior rischio di sviluppare effetti avversi. Questo è particolarmente importante per i pazienti anziani.
Carmustina è cancerogena nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose umana raccomandata in base alla superficie corporea.
Tossicità midollare
La tossicità midollare ritardata e cumulativa è una comune reazione avversa tossica e grave della carmustina. È necessario eseguire frequenti esami emocromocitometrici completi per almeno sei settimane dopo una dose. In caso di diminuzione del numero di piastrine circolanti, di leucociti o di eritrociti a seguito di precedenti chemioterapie o per altre cause, la dose deve essere adeguata, vedere tabella 1, paragrafo 4.2. Oltre a ciò, le funzionalità epatica, renale e polmonare devono essere esaminate e monitorate regolarmente durante la terapia con la carmustina (vedere paragrafo 4.8). Dosi ripetute di Carmustina non devono essere somministrate con frequenza più ravvicinata di sei settimane.
La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dalla somministrazione con recupero di 42-56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi dose-limitanti. L’anemia è comune ma di solito meno pronunciata. La tossicità midollare di carmustina è cumulativa; pertanto si deve considerare un adeguamento del dosaggio sulla base delle conte ematiche al nadir delle dosi precedenti (vedere paragrafo 4.2).
Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo.
Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo (vedere paragrafo 4.6).
Alcol
Questo medicinale contiene un volume in percentuale pari a 0,57 % di etanolo (alcol), ossia fino a 7,68 g per dose, che corrisponde a 11,32 ml di birra o 4,72 ml di vino per dose.
Queste quantità derivano da un esempio calcolato con 320 mg di carmustina (200 mg/m2 per 1,6 m2) disciolta in 9,6 ml (etanolo disidratato sterile) e un volume di 1696 ml (vedere paragrafo 6.6).
Il medicinale è dannoso per soggetti affetti da alcolismo. La somministrazione deve essere valutata attentamente nei gruppi a rischio elevato, tra cui i pazienti con malattie epatiche o epilessia.
La quantità di alcol contenuto in questo medicinale può alterare l’effetto di altri farmaci nonché compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Somministrazione parenterale
La compatibilità intrarteriosa non è stata testata. In caso di involontaria somministrazione intrarteriosa è possibile prevedere gravi danni ai tessuti.
L’iniezione diretta sperimentale di carmustina nell’arteria carotide è stata associata a tossicità oculare.
Durante la somministrazione di carmustina possono verificarsi reazioni nel punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Data la possibilità di stravaso, si raccomanda un attento monitoraggio del punto di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione. Non sono attualmente noti metodi speciali per la gestione dello stravaso.
Il contatto accidentale della soluzione per infusione ricostituita con la pelle ha provocato ustioni e una eccessiva pigmentazione nelle aree interessate.
È stata segnalata tossicità locale dei tessuti molli dovuta a stravaso di carmustina. L’infiltrazione di carmustina può causare gonfiore, dolore, eritema, bruciore e necrosi cutanea.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
In associazione a medicinali chemioterapici deve essere prevista una ridotta attività dei medicinali antiepilettici.
L’uso concomitante di cimetidina provoca un effetto tossico aumentato, ritardato, grave e sospetto di carmustina (dovuto all’inibizione del metabolismo di carmustina) o ad aumento della mielotossicità (per es. leucopenia e neutropenia) Digossina
L’uso concomitante con digossina porta a un effetto ridotto, ritardato, moderato, sospetto di digossina (a causa del ridotto assorbimento della digossina).
L’uso concomitante con melfalan comporta un aumento del rischio di tossicità polmonare. Trombopenia e leucopenia potrebbero manifestarsi laddove il medicinale sia associato ad altri farmaci mielosoppressivi, per es. metotrexato, ciclofosfamide, procarbazina, clormetina (mostarda azotata), fluorouracile, vinblastina, actinomicina (dactinomicina), bleomicina, doxorubicina (adriamicina) o somministrato in pazienti la cui riserva di midollo osseo è esaurita a causa della malattia stessa o della precedente terapia.
Esiste una possibilità di resistenza incrociata con altre sostanze alchilanti, per es. clorometina e ciclofosfamide.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo.
Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo.
Carmustina non deve essere di norma somministrata a pazienti in stato di gravidanza.
Non è stato stabilito se l’uso durante la gravidanza sia sicuro. Pertanto i benefici devono essere attentamente soppesati rispetto al rischio di tossicità. Carmustina è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti quando somministrata in dosi equivalenti alla dose umana. Se Carmustina è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre lo assume, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se carmustina/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
BICNU è controindicato durante l’allattamento e fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Carmustina può compromettere la fertilità maschile. Informare i pazienti di sesso maschile del potenziale rischio di infertilità e consigliare loro di ottenere una consulenza in materia di pianificazione familiare/della fertilità prima della terapia con carmustina.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulle conseguenze del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.
Tuttavia, va considerata la possibilità che la quantità di alcol presente in questi prodotti farmaceutici possa compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La tabella mostra le reazioni avverse che sono state riferite durante il trattamento con questo medicinale, ma che potrebbero non avere necessariamente una relazione causale con lo stesso. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate potrebbero non corrispondere ai tassi registrati nella prassi clinica. Le reazioni avverse sono generalmente incluse nella monografia del prodotto o negli studi cardine se sono state segnalate da più dell’1 % dei pazienti e/o se sono risultate di importanza clinica. Quando sono disponibili studi controllati con placebo, le reazioni avverse sono incluse se l’incidenza è ≥ 5 % nel gruppo di trattamento.
La dose elevata è definita come > 200 mg/m2 Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 1 di seguito sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100 Raro (≥ 1/10 000, < 1/1000)
Molto raro (≥ 1/100 000, < 1/10 000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo | Frequenza | Reazioni avverse |
|
Gli effetti collaterali clinicamente importanti sono riportati in corsivo |
||
| Infezioni ed infestazioni | Non nota | Infezioni opportunistiche (incluse quelle fatali) |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comune |
Leucemia acuta, displasia del midollo osseo dopo un uso prolungato |
| Non nota | Tumori maligni secondari | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia. |
| Molto comune | Mielosoppressione | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota | Reazione allergica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non nota | Disturbi elettrolitici (ipokeliemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia) |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Atassia, capogiro, cefalea. |
| Comune |
Encefalopatia (terapia ad alto dosaggio e dose- limitante) |
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| Non nota |
Dolore muscolare, stato epilettico, crisi convulsiva, crisi convulsiva tonico-clonica (da grande male). |
|
| Patologie dell’occhio | Molto comune |
Tossicità oculare, arrossamento congiuntivale transitorio e visione annebbiata dovuta a emorragie della retina. |
| Raro | Neuroretinite | |
| Patologie cardiache | Molto comune | Ipotensione, causata dall’alcol contenuto nel solvente (terapia ad alto dosaggio) |
| Non nota | Tachicardia, dolore toracico | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Flebite |
| Raro | Malattia veno-occlusiva (terapia ad alto dosaggio) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune |
Tossicità polmonare1, fibrosi interstiziale (con terapia prolungata e dose cumulativa* > 1400 mg/m2) Polmonite (per dosi > 450 mg/m2). |
| Raro | Fibrosi interstiziale (con dosi inferiori). | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune |
Nausea e vomito gravi, potenziale emetogeno > 250 mg/m2 medio-alto; inizia entro 2-4 ore dopo la somministrazione e dura 4-6 ore |
| Comune | Anoressia, stipsi, diarrea, stomatite | |
| Raro | Sanguinamenti gastrointestinali | |
| Non nota | Enterocolite neutropenica | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Epatotossicità, reversibile, ritardata fino a 60 giorni dopo la somministrazione (in terapia ad alto dosaggio e dose-limitante), manifestata da: |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota | Pericolo di stravaso: vescicante |
| Molto comune |
La dermatite con uso topico migliora con una concentrazione ridotta del composto; iperpigmentazione, transitoria, con contatto accidentale con la cute. |
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bilirubina, aumento reversibile
fosfatasi alcalina, aumento reversibile
SGOT, aumento reversibile.
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Classificazione per sistemi e organi secondo |
Frequenza | Reazioni avverse |
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Gli effetti collaterali clinicamente importanti sono riportati in corsivo |
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| Comune |
Alopecia, rossore (a causa del contenuto di alcol nel solvente; maggiore con intervalli di somministrazione <1-2 h), reazione nel sito d’iniezione. |
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| Patologie renali e urinarie | Non nota | Insufficienza renale, azotemia, diminuzione del volume renale |
| Raro | Tossicità renale | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Raro | Ginecomastia. |
| Non nota | Infertilità, teratogenesi | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Sensazione di bruciore al punto di iniezione |
| Molto raro | Tromboflebite | |
1La tossicità polmonare si manifesta anche come polmonite e malattia polmonare interstiziale nell’esperienza dopo l’immissione sul mercato *È stato riferito un aumento del rischio di tossicità polmonare durante il trattamento in regime di condizionamento e HTCP per le donne. Finora tale aumento del rischio è descritto per il trattamento in sé, comprendente regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o Busulfan seguito da ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e Melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina e etoposide).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Mielosoppressione
La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dopo la somministrazione con recupero 42-56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi limitanti la dose. L’anemia è comune ma generalmente meno pronunciata.
Patologie dell’occhio
L’infusione endovenosa rapida può causare sanguinamento congiuntivale entro 2 ore, della durata di circa 4 ore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Fibrosi polmonare (con esito fatale), infiltrazione polmonare
La tossicità polmonare è stata osservata in una quota di pazienti fino al 30 %. Nei casi in cui la tossicità polmonare è iniziata precocemente (nei tre anni successivi al trattamento), sono stati riscontrati casi di infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali. I pazienti erano di età compresa tra i 22 mesi e i 72 anni. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di malattie respiratorie, anomalie radiografiche esistenti, irradiazione sequenziale o concomitante del torace e associazione con altri principi attivi che possono causare danni ai polmoni. L’incidenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulative di 1200-1500 mg/m2 sono state associate a un aumento della probabilità di fibrosi polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti regolarmente esami della funzionalità polmonare (FVC, DLCO). I pazienti che in tali test mostrano un basale <70 % della capacità vitale forzata o della capacità di diffusione del monossido di carbonio previste sono particolarmente a rischio.
Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell’infanzia o nell’adolescenza sono stati descritti casi di fibrosi polmonare estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento).
L’osservazione di follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali infantili ha evidenziato che 8 sono deceduti per fibrosi polmonare. Due di questi otto decessi si sono verificati nei primi 3 anni di trattamento e 6 tra 8 e 13 anni dopo il trattamento. L’età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1-12 anni), l’età mediana dei sopravvissuti a lungo termine in trattamento era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore ai 5 anni al momento del trattamento sono deceduti per fibrosi polmonare; né la dose di carmustina né una dose aggiuntiva di vincristina o radiazioni spinali hanno avuto alcuna influenza sul decesso.
A tutti i rimanenti sopravvissuti disponibili per il follow-up è stata diagnosticata fibrosi polmonare. L’uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
La tossicità polmonare si è manifestata anche nella fase post-immissione in commercio sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale. Si osserva polmonite per dosi > 450 mg/m2 e malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dose cumulativa > 1.400 mg/m2.
Potenziale emetogeno
Il potenziale emetogeno è elevato con dosi > 250 mg/m2 e da alto a moderato con dosi ≤ 250 mg/m2. Nausea e vomito sono gravi e iniziano nell’arco di 2-4 ore dalla somministrazione e si protraggono per 4-6 ore.
Tossicità renale
La tossicità renale è rara, ma si verifica per dosi cumulative < 1.000 mg/m2. Sono state segnalate alterazioni renali con diminuzione del volume dei reni, progressiva azotemia e insufficienza renale dopo dosi cumulative elevate e dopo terapia prolungata con carmustina e nitrosuree correlate. L’insufficienza renale è stata osservata occasionalmente anche dopo basse dosi totali.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Il principale sintomo di intossicazione è la mielosoppressione. Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni avverse gravi: necrosi del fegato, polmonite interstiziale, encefalomielite.
Non è disponibile un antidoto specializzato. Non vi sono sostanze mieloprotettive note. Il trapianto di midollo osseo potrebbe essere una misura efficace.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, agenti alchilanti, nitrosouree. Codice ATC: L01AD01 Meccanismo d’azione
Carmustina (1,3-bis (2-cloroetile)-1-nitrosourea) è un agente antineoplastico non ciclo cellulare specifico di tipo nitrosourea, che esercita un’azione citotossica sui tumori attraverso diversi meccanismi. Come agente alchilante, provoca una reazione di alchilazione in centri reattivi su nucleoproteine, interferendo cosi con la sintesi del DNA e dell’RNA e con la riparazione del DNA. Può formare legami crociati tra due filamenti complementari del DNA (interstrand crosslink), impedendone la replicazione e la trascrizione. Inoltre, carmustina è nota per i residui di lisina carbamilata sulle proteine, che causano l’inattivazione irreversibile degli enzimi compreso il glutatione reduttasi. L’attività carbamoilante di carmustina è generalmente considerata meno significativa dell’attività alchilante nella sua azione sui tumori, ma la carbamoilazione può servire a inibire la riparazione del DNA.
Effetti farmacodinamici
Le attività antineoplastica e tossica di carmustina possono essere dovute ai suoi metaboliti. Carmustina e le nitrosouree associate sono instabili in soluzione acquosa e si trasformano spontaneamente in intermedi reattivi caratterizzati da attività alchilante e carbamoilante. Si ritiene che gli intermedi alchilanti siano responsabili dell’effetto antitumorale di carmustina. Tuttavia, esistono pareri contrastanti sul ruolo degli intermedi carbamoilanti come mediatori degli effetti biologici delle nitrosouree. Da un lato, è stato segnalato che l’attività carbamoilante contribuisce alle proprietà citotossiche dei relativi farmaci originari inibendo gli enzimi di riparazione del DNA. Dall’altro, si è ipotizzato che le specie carbamoilanti possano mediare alcuni degli effetti tossici di carmustina Carmustina attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica a causa della sua natura lipofila. Popolazione pediatrica Carmustina non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
Carmustina somministrata per via endovenosa si deteriora rapidamente: trascorsi 15 minuti non si rileva alcuna sostanza intatta. Grazie alla buona liposolubilità e alla mancanza di ionizzazione al pH fisiologico, carmustina transita con facilità attraverso la barriera ematoencefalica. I livelli di radioattività nel liquido cerebrospinale sono più alti di almeno il 50 % rispetto a quelli rilevati simultaneamente nel plasma.
La cinetica di carmustina negli esseri umani è caratterizzata da un modello a due camere. Al termine di un’infusione per via endovenosa della durata di un’ora, il livello di carmustina-plasma scende in modo bifasico. L’emivita α è 1-4 minuti e l’emivita β è 18-69 minuti.
Biotrasformazione
Si suppone che i metaboliti di carmustina provochino le sue attività antineoplastica e tossica.
Eliminazione
Circa il 60-70 % di una dose totale viene escreta nell’urina nell’arco di 96 ore e circa il 10 % sotto forma di anidride carbonica tramite la respirazione Il destino del rimanente 20-30% è indeterminato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Carmustina è embriotossica e teratogena nei ratti ed embriotossica nei conigli a dosi equivalenti a quella utilizzata negli esseri umani. Carmustina ha influito sulla fertilità dei ratti di sesso maschile a dosi maggiori di quella utilizzata negli esseri umani. La carmustina, a dosaggi clinicamente rilevanti, è risultata cancerogena nei ratti e nei topi con un marcato aumento dell’incidenza di tumori.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere Nessun eccipiente Solvente Etanolo anidro
06.2 Incompatibilità
La soluzione per infusione è instabile in contenitori di polivinilcloruro (PVC). La soluzione di carmustina può essere somministrata solo da flaconi in vetro o contenitori in polipropilene, utilizzando un set per infusione senza PVC.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino integro 3 anni.
Dopo ricostituzione e diluizione
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi di utilizzo del farmaco e le relative condizioni di conservazione prima dell’uso sono lasciate alla responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2-8 °C, purché la ricostituzione/diluizione siano eseguite in condizioni asettiche controllate e convalidate.
La soluzione madre ricostituita ulteriormente diluita con 500 ml di cloruro di sodio per iniezione o glucosio al 5% per iniezione, in contenitori di vetro o polipropilene, è fisicamente e chimicamente stabile per 4 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C, purché al riparo dalla luce. Queste soluzioni sono inoltre stabili per 24 ore in frigorifero (2-8 °C) e per ulteriori 3 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C, purché al riparo dalla luce.
La soluzione deve essere protetta dalla luce fino alla fine della somministrazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C) Conservare il flaconcino e la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e l’ulteriore diluizione de medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Polvere Flaconcino in vetro ambrato di tipo I (30 ml) con tappo di gomma bromobutilica grigio scuro e sigillato con cappuccio in polipropilene.
Solvente Flaconcino in vetro trasparente di tipo I (5 ml) con tappo di gomma bromobutilica grigio e sigillato con cappuccio in polipropilene.
Una confezione contiene un flaconcino con 100 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione e una fiala con 3 ml di solvente.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non contiene conservanti e non è intesa come flaconcino a dose multipla. La ricostituzione e le ulteriori diluizioni devono essere eseguite in condizioni asettiche.
La conservazione della carmustina a 27 °C o temperatura più elevata può portare alla liquefazione della sostanza, poiché la carmustina ha un basso punto di fusione (da 30,5 °C a 32 °C). Un’indicazione della decomposizione è la presenza di una pellicola oleosa sul fondo del flaconcino, visibile quando la fiala viene tenuta in piena luce. In tal caso, il medicinale non deve essere più utilizzato. È possibile che appaiano grumi appuntiti nella fiala non aperta fino alla massa rigida, tuttavia senza alcuna decomposizione della carmustina.
Ricostituzione e diluizione della polvere per concentrato per soluzione per infusione di ciascun flaconcino Sciogliere carmustina (100 mg di polvere) con 3 ml del solvente di etanolo sterile refrigerato fornito nel confezionamento primario (flaconcino in vetro marrone). Carmustina deve sciogliersi completamente nell’etanolo prima che si aggiunga l’acqua sterile per iniezioni. La dissoluzione della polvere può richiedere fino a 2 minuti. Successivamente aggiungere in condizioni asettiche 27 ml di acqua sterile per iniezione alla soluzione alcolica. La soluzione madre 30 ml deve essere miscelata accuratamente.
Ogni ml della soluzione madre ricostituita conterrà 3,3 mg di carmustina in etanolo al 10% e avrà un pH compreso tra 4,0 e 6,8.
La ricostituzione, come da indicazioni, dà come risultato una soluzione giallastra.
La soluzione madre da 30 ml deve essere immediatamente diluita aggiungendo la soluzione madre da 30 ml a 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione oppure a 500 ml di soluzione iniettabile di glucosio al 5%. La soluzione diluita 530 ml (ossia la soluzione pronta all’uso) deve essere miscelata per almeno 10 secondi prima della somministrazione. La somministrazione dell’infusione deve essere eseguita utilizzando un set di infusione in PE privo di PVC.
La soluzione pronta per l’uso deve essere somministrata nell’arco di 1-2 ore, protetta dalla luce. La somministrazione deve essere ultimata entro 3 ora dalla ricostituzione/diluizione del prodotto medicinale.
L’infusione di carmustina in meno di un’ora può provocare dolore intenso e bruciore nel sito dell’iniezione (vedere paragrafo 4.2).
Devono essere rispettate le linee guida per la manipolazione e lo smaltimento sicuro degli agenti antineoplastici.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tillomed Italia S.r.l., viale G. Richard 1, Torre A, 20143 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047811017
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21/10/2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Bicnu – 1 fiale100 mg+fialesolv 5 ml (Carmustina)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: L01AD01 AIC: 047811017 Prezzo: 1159,42 Ditta: Tillomed Italia Srl