Camcevi – Leuprolide: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Camcevi

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Camcevi: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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CAMCEVI 42 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni siringa preriempita con sospensione a rilascio prolungato per iniezione contiene leuprorelina mesilato equivalente a 42 mg di leuprorelina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Siringa preriempita con sospensione viscosa e opalescente di colore da biancastro a giallo chiaro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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CAMCEVI è indicato per il trattamento del cancro della prostata ormono-dipendente avanzato e per il trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente localizzato ad alto rischio e localmente avanzato in associazione a radioterapia.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Pazienti adulti con cancro della prostata

CAMCEVI deve essere somministrato sotto indicazione di un operatore sanitario che disponga di adeguate competenze per il monitoraggio della risposta al trattamento.

CAMCEVI 42 mg viene somministrato mediante iniezione sottocutanea singola ogni sei mesi. La sospensione iniettata forma un depot solido per l’erogazione del medicinale e fornisce un rilascio costante di leuprorelina per un periodo di sei mesi.

Di regola, il trattamento del cancro della prostata avanzato con leuprorelina è a lungo termine e non deve essere interrotto in caso di remissione o miglioramento.

Leuprorelina può essere utilizzata per la terapia neoadiuvante o adiuvante in associazione a radioterapia nel trattamento del cancro della prostata localizzato ad alto rischio e localmente avanzato.

La risposta a leuprorelina deve essere monitorata da parametri clinici e mediante la misurazione dei livelli sierici dell’antigene prostatico specifico (PSA). Studi clinici hanno mostrato un aumento dei livelli di testosterone durante i primi 3 giorni di trattamento nella maggioranza dei pazienti non orchiectomizzati e una successiva diminuzione al di sotto dei livelli di castrazione medica entro 3-4 settimane. Una volta raggiunti, i livelli di castrazione sono stati mantenuti per tutta la durata del trattamento con leuprorelina (<1% aumenti testosterone). In caso di risposta subottimale da parte del paziente, è necessario verificare che i livelli di testosterone sierico abbiano raggiunto o rimangano ai livelli di castrazione.

In pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione non castrati chirurgicamente e trattati con un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), come leuprorelina, e idonei al trattamento con inibitori della biosintesi degli androgeni o inibitori del recettore degli androgeni, il trattamento con un agonista GnRH può essere continuato.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica/renale

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione renale o epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di leuprorelina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere anche paragrafo 4.3). Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

CAMCEVI deve essere preparato e somministrato per via sottocutanea esclusivamente da operatori sanitari aventi familiarità con queste procedure. Per istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

L’iniezione endoarteriosa o endovenosa, rispettivamente, deve essere rigorosamente evitata.

Come per tutti gli altri medicinali somministrati per iniezione sottocutanea, è necessario cambiare periodicamente il sito di iniezione.

 

04.3 Controindicazioni

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CAMCEVI è controindicato nelle donne e nei pazienti pediatrici.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri agonisti del GnRH o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti precedentemente sottoposti a orchiectomia (come per altri agonisti del GnRH, leuprorelina non provoca un’ulteriore riduzione del testosterone sierico in caso di castrazione chirurgica).

Come trattamento unico nei pazienti con cancro della prostata e compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi spinali (vedere anche paragrafo 4.4).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT

In pazienti con anamnesi o fattori di rischio di prolungamento QT e in pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, compreso il potenziale di torsione di punta prima di iniziare il trattamento con leuprorelina. È opportuno considerare di effettuare un monitoraggio periodico di elettrocardiogramma ed elettroliti.

Disturbi cardiovascolari

In associazione all’uso di agonisti del GnRH negli uomini, è stato segnalato un aumento del rischio di sviluppare infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus. Il rischio è considerato basso in base ai rapporti di probabilità riportati e deve essere valutato attentamente assieme ai fattori di rischio cardiovascolare per determinare il trattamento dei pazienti con cancro della prostata. I pazienti trattati con agonisti del GnRH devono essere monitorati per sintomi e segni che suggeriscono lo sviluppo di un disturbo cardiovascolare e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Innalzamento transitorio del testosterone

Leuprorelina, come altri agonisti del GnRH, causa un aumento transitorio delle concentrazioni sieriche di testosterone, diidrotestosterone e fosfatasi acida durante la prima settimana di trattamento. I pazienti possono manifestare un aggravamento della sintomatologia o l’insorgenza di nuovi sintomi, compreso dolore osseo, neuropatia, ematuria o ostruzione dello sbocco vescicale o dell’uretere (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi generalmente si attenuano con il proseguimento della terapia.

L’ulteriore somministrazione di un antiandrogeno appropriato deve essere valutata a partire da 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con leuprorelina e continuando per le prime due o tre settimane di trattamento. Ciò previene le conseguenze di un aumento iniziale di testosterone sierico.

In seguito a castrazione chirurgica, leuprorelina non causa alcuna ulteriore diminuzione dei livelli di testosterone sierico in pazienti maschi.

Densità ossea

Una diminuzione della densità ossea è stata riportata nella letteratura medica negli uomini sottoposti a orchiectomia o a trattamento con agonisti del GnRH (vedere paragrafo 4.8).

La terapia anti-androgenica aumenta significativamente il rischio di fratture dovute all’osteoporosi. Sono disponibili solo dati limitati su tale argomento. Le fratture dovute all’osteoporosi sono state osservate nel 5% dei pazienti dopo 22 mesi di terapia di deprivazione androgenica farmacologica e nel 4% dei pazienti dopo 5-10 anni di trattamento. Il rischio di fratture dovute all’osteoporosi è generalmente più elevato di quello di fratture patologiche.

Oltre alla carenza di testosterone a lungo termine, l’età avanzata, il fumo e il consumo di alcolici, l’obesità e l’attività fisica insufficiente possono avere un effetto sullo sviluppo dell’osteoporosi.

Apoplessia pituitaria

Durante la sorveglianza post-marketing, dopo la somministrazione di agonisti del GnRH sono stati segnalati rari casi di apoplessia pituitaria (una sindrome clinica conseguente all’infarto della ghiandola pituitaria) , che per la maggior parte si sono verificati entro 2 settimane dalla dose iniziale, e alcuni di essi si sono manifestati entro la prima ora. In questi casi, l’apoplessia pituitaria si è manifestata con cefalea improvvisa, vomito, alterazioni della vista, oftalmoplegia, stato mentale alterato e talvolta collasso cardiovascolare. È necessario l’immediato intervento di un medico.

Iperglicemia e diabete

L’iperglicemia e un aumento del rischio di sviluppare il diabete sono stati riportati negli uomini trattati con agonisti del GnRH. L’iperglicemia può segnalare lo sviluppo del diabete mellito o l’aggravamento del controllo glicemico nei pazienti diabetici. È necessario monitorare periodicamente la glicemia e/o l’emoglobina glicosilata (HbA1c) nei pazienti trattati con un agonista GnRH e gestire i pazienti conformemente alla prassi attuale per il trattamento dell’iperglicemia o del diabete.

Convulsioni

Sono stati riportati casi post-marketing di convulsioni in pazienti che assumevano leuprorelina con o senza anamnesi di fattori predisponenti (vedere paragrafo 4.8). Le convulsioni devono essere gestite in accordo con la prassi clinica attuale.

Altri eventi

Casi di ostruzione dell’uretere e di compressione del midollo spinale, che possono contribuire a paralisi con o senza complicazioni fatali, sono stati riportati con gli agonisti del GnRH. In caso di insorgenza di compressione del midollo spinale o compromissione renale, è necessario avviare i trattamenti standard previsti per tali complicanze.

I pazienti con metastasi vertebrali e/o cerebrali e quelli con ostruzione delle vie urinarie devono essere monitorati attentamente durante le prime settimane di trattamento.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state segnalate interazioni di leuprorelina con altri medicinali.

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, pertanto l’uso concomitante di leuprorelina con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o medicinali capaci di indurre torsione di punta, come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici ecc., deve essere valutato attentamente (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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CAMCEVI è controindicato nelle donne.

Sulla base dei risultati sugli animali e del meccanismo di azione, leuprorelina può compromettere la fertilità nei maschi potenzialmente fertili (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I medicinali contenenti leuprorelina alterano lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La somministrazione di questo medicinale può causare stanchezza, capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano queste reazioni avverse, i pazienti devono essere informati di non guidare e non utilizzare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse manifestatesi con i medicinali contenenti leuprorelina sono principalmente soggette all’azione farmacologica specifica di leuprorelina, ovvero aumenti e diminuzioni di alcuni livelli ormonali. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono vampate di calore, nausea, malessere e stanchezza e irritazione locale transitoria in sede di iniezione. Vampate di calore lievi o moderate si verificano in circa il 58% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nel corso di studi clinici con medicinali iniettabili contenenti leuprorelina, in pazienti con cancro della prostata in stadio avanzato. Gli effetti indesiderati sono classificati, in base alla frequenza, come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Effetti indesiderati riportati per medicinali contenenti leuprorelina per iniezione

Infezioni ed infestazioni
comune rinofaringite
non comune infezione delle vie urinarie, infezione cutanea locale
Patologie del sistema
emolinfopoietico
comune variazioni ematologiche, anemia
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
non comune diabete mellito aggravato
Disturbi psichiatrici
non comune sogni anormali, depressione, libido diminuita
Patologie del sistema nervoso
non comune capogiro, cefalea, ipoestesia, insonnia, disturbo del gusto,
disturbo dell’olfatto, vertigine
raro movimenti involontari anormali
Patologie cardiache
non comune prolungamento QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), infarto
miocardico (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari
molto comune vampate di calore
non comune ipertensione, ipotensione
raro sincope, collasso
Patologie
respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune rinorrea, dispnea
non nota malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
comune nausea, diarrea, gastroenterite/colite
non comune stitichezza, bocca secca, dispepsia, vomito
raro flatulenza, eruttazione
Patologie della
cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune ecchimosi, eritema
comune prurito, sudorazioni notturne
non comune vischiosità, sudorazione aumentata
raro alopecia, eruzione cutanea
Patologie del
sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune artralgia, dolore agli arti, mialgia, rigidità, debolezza
non comune dolore dorsale, crampi muscolari
Patologie renali e urinarie
comune scarsa frequenza della minzione, minzione difficoltosa,
disuria, nocturia, oliguria
non comune tenesmo vescicale, ematuria, frequenza urinaria aggravata,
ritenzione urinaria
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della mammella
comune dolorabilità mammaria, atrofia testicolare, dolore
testicolare, infertilità, ipertrofia mammaria, disfunzione erettile, dimensioni ridotte del pene
non comune ginecomastia, impotenza, disturbi testicolari
raro dolore mammario
Patologie
generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
molto comune stanchezza, bruciore in sede di iniezione, parestesia in sede
di iniezione
comune malessere, dolore in sede di iniezione, lividura in sede di
iniezione, dolore pungente in sede di iniezione
non comune prurito in sede di iniezione, indurimento in sede di
iniezione, letargia, dolore, piressia
raro ulcerazione in sede di iniezione
molto raro necrosi in sede di iniezione
Esami diagnostici
comune aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, tempo di
coagulazione prolungato
non comune alanina aminotransferasi aumentata, trigliceridi ematici aumentati, tempo di protrombina prolungato, peso
aumentato

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Altri effetti indesiderati che in genere sono stati riportati in associazione al trattamento con leuprorelina includono edema periferico, embolia polmonare, palpitazioni, mialgia, alterazione della sensibilità cutanea, debolezza muscolare, brividi, eruzione cutanea, amnesia e disturbi visivi. L’atrofia muscolare è stata osservata con l’uso a lungo termine dei medicinali appartenenti a questa classe. L’infarto di adenoma pituitaria preesistente è stato riportato raramente in seguito alla somministrazione di agonisti del GnRH a breve e lunga azione. Sono state rare le segnalazioni di trombocitopenia e leucopenia. Sono state riportate alterazioni della tolleranza al glucosio.

A seguito della somministrazione di analoghi agonisti del GnRH, sono state riportate convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse locali riportate dopo l’iniezione di medicinali contenenti leuprorelina sono simili a quelle associate a medicinali simili iniettati per via sottocutanea. In genere le reazioni avverse localizzate verificatesi dopo l’iniezione sottocutanea sono lievi e possono essere descritte come di breve durata.

Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate raramente dopo la somministrazione di analoghi agonisti del GnRH.

Alterazioni della densità ossea

Una diminuzione della densità ossea è stata riportata nella letteratura medica negli uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con analoghi del GnRH. Si prevede che lunghi periodi di trattamento con leuprorelina possano far riscontrare segni crescenti di osteoporosi. Riguardo all’aumento del rischio di fratture dovute a osteoporosi, vedere il paragrafo 4.4.

Aggravamento di segni e sintomi della malattia

Il trattamento con leuprorelina può causare un aggravamento dei segni e sintomi della malattia durante le prime settimane. In caso di aggravamento di condizioni quali metastasi vertebrali e/o ostruzione urinaria o ematuria, possono verificarsi problemi neurologici, tra cui debolezza e/o parestesia degli arti inferiori o aggravamento dei sintomi urinari.

Esperienza clinica sulla tollerabilità cutanea locale con CAMCEVI

La tollerabilità cutanea locale di CAMCEVI è stata valutata nello studio principale FP01C-13- 001 in base a quattro aspetti: prurito, eritema, bruciore e pizzicore. Dei 137 soggetti che hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di CAMCEVI, la maggioranza ha manifestato irritazione cutanea da assente a lieve in seguito all’iniezione. In generale, gli eventi localizzati riportati sono stati da lievi a moderati e si sono risolti.

Segnalazione delle reazioni averse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Leuprorelina non ha potenziale di abuso ed è improbabile che si verifichi un sovradosaggio intenzionale. Non ci sono segnalazioni di abuso o sovradosaggio nella pratica clinica con leuprorelina, tuttavia in caso di eccessiva esposizione si raccomandano l’osservazione e il trattamento sintomatico di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica:terapia endocrina, analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine; codice ATC: L02AE02 Meccanismo d’azione

Leuprorelina mesilato è un nonapeptide di sintesi, agonista del GnRH presente fisiologicamente che, se somministrato costantemente, inibisce la secrezione di gonadotropine pituitarie e sopprime la steroidogenesi testicolare nei maschi. Questo effetto è reversibile con l’interruzione del trattamento con il medicinale. Tuttavia, l’agonista possiede una potenza maggiore rispetto all’ormone naturale e il tempo di recupero dei livelli di testosterone può variare da paziente a paziente.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di leuprorelina provoca un aumento iniziale dei livelli di circolazione dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH), il che porta a un aumento transitorio dei livelli di steroidi gonadici, testosterone e diidrotestosterone nei maschi. La somministrazione continua di leuprorelina si traduce in una diminuzione dei livelli di LH e FSH. Nei maschi, il testosterone si riduce a livelli inferiori alla soglia di castrazione (≤ 50 ng/dL).

Dopo la prima dose di leuprorelina, le concentrazioni medie di testosterone sierico sono aumentate temporaneamente, per poi scendere al di sotto dei livelli della soglia di castrazione (≤ 50 ng/dL) entro 3-4 settimane, e si sono mantenute al di sotto della soglia di castrazione con una somministrazione del medicinale ogni 6 mesi (Figura 1 sottostante).

Gli studi a lungo termine su leuprorelina hanno mostrato che il proseguimento della terapia mantiene il testosterone al di sotto del livello di castrazione fino a sette anni, e presumibilmente a tempo indeterminato.

Le dimensioni del tumore non sono state misurate direttamente durante il programma di studi clinici, tuttavia si è verificata una risposta positiva indiretta del tumore dimostrabile come una riduzione mediana di PSA con leuprorelina pari al 97%.

In uno studio clinico randomizzato di fase III condotto su 970 pazienti con cancro della prostata localmente avanzato (nella maggior parte pazienti T2c-T4, con alcuni pazienti da T1c a T2b che presentavano coinvolgimento patologico dei linfonodi regionali) dei quali 483 erano stati assegnati al trattamento di soppressione androgenica a breve termine (6 mesi) in combinazione con radioterapia e 487 a terapia a lungo termine (3 anni), un’analisi di non inferiorità ha comparato i trattamenti ormonali adiuvante e concomitante con agonista del GnRH (triptorelina o goserelina) a breve termine e a lungo termine. La mortalità complessiva a 5 anni è stata del 19,0% e del 15,2% rispettivamente nei gruppi a breve termine e a lungo termine. Il rapporto di rischio osservato (HR, hazard ratio) di 1,42 con un IC al 95,71% a una coda superiore di 1,79 o IC al 95,71% a due code di 1,09; 1,85 (p=0,65 per la non inferiorità) dimostra che la combinazione di radioterapia e 6 mesi di terapia di deprivazione androgenica offre una sopravvivenza inferiore rispetto a radioterapia e 3 anni di terapia di deprivazione androgenica. La sopravvivenza globale a 5 anni è stata pari all’84,8% per il trattamento a lungo termine e all’81,0% per il trattamento a breve termine. La qualità complessiva della vita utilizzando QLQ -C30 non mostrava differenze significative tra i due gruppi (p=0,37). I risultati sono dominati dalla popolazione di pazienti con tumori localmente avanzati.

L’evidenza per l’indicazione del cancro della prostata localizzato ad alto rischio si basa su studi pubblicati di radioterapia in associazione ad analoghi del GnRH, compresa leuprorelina. I dati clinici ricavati da cinque studi pubblicati sono stati analizzati (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, e D’Amico et al., JAMA, 2004), hanno mostrato benefici in relazione all’associazione dell’analogo del GnRH con la radioterapia. Negli studi pubblicati non è stato possibile operare una chiara differenziazione nelle popolazioni oggetto dello studio per le indicazioni di cancro della prostata localmente avanzato e cancro della prostata localizzato ad alto rischio.

Dati clinici hanno dimostrato che la radioterapia seguita da 3 anni di terapia di deprivazione androgenica è preferibile rispetto alla radioterapia seguita da 6 mesi di terapia di deprivazione androgenica.

La durata consigliata della terapia di deprivazione androgenica nelle line guida mediche per pazienti T3-T4 trattati con radioterapia è di 2-3 anni.

Esperienza clinica sull’efficacia con CAMCEVI

Lo studio multicentrico di fase 3 in aperto a braccio singolo della durata di 48 settimane di leuprorelina ha incluso 137 pazienti maschi con cancro della prostata localizzato ad alto rischio e localmente avanzato che necessitavano di terapia di deprivazione androgenica. L’efficacia del medicinale (due dosi somministrate a 24 settimane di distanza) è stata valutata in base alla percentuale di soggetti con concentrazioni di testosterone sierico soppresse ai livelli della soglia di castrazione, in base all’effetto sui livelli LH sierici come misura per il controllo del livello di testosterone e in base all’effetto sui livelli PSA sierici.

La percentuale di pazienti con livelli di testosterone sierico al di sotto della soglia di castrazione (≤ 50 ng/dL) al giorno 28 è stata rispettivamente del 98,5% (135 pazienti su 137; intent-to-treat) e del 99,2% (123 soggetti su 124; per protocollo) (Figura 1).

Testosterone sierico (ng/dL)

Figura 1. Concentrazione media del testosterone sierico misurata nel tempo con CAMCEVI (n=124; popolazione per protocollo) <.. image removed ..> Giorni

La linea tratteggiata indica il livello di castrazione (50 ng/dL) di testosterone sierico.

I livelli LH sierici medi si sono significativamente ridotti dopo la prima iniezione e questo effetto è rimasto fino alla fine dello studio (diminuzione vs baseline del 98% [giorno 336]).

Le dimensioni del tumore non sono state direttamente misurate nel corso dello studio, tuttavia si può presumere una risposta positiva indiretta del tumore con leuprorelina dimostrabile come riduzione mediana significativa dei livelli di PSA nel tempo in seguito all’iniezione con il medicinale (mediana di 70 ng/mL al basale diminuita a un minimo mediano di 2,6 ng/mL [popolazione per protocollo] al giorno 168.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente leuprorelina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro della prostata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

In seguito alla prima e alla seconda dose di leuprorelina, è stato osservato un rapido aumento iniziale della concentrazione di leuprorelina sierica, seguito da un rapido abbassamento nei primi 3 giorni dopo la somministrazione: dopo una fase iniziale di “slancio” caratterizzata da concentrazioni medie di leuprorelina sierica di 99,7 e 93,7 ng/mL rispettivamente dopo circa 3,7 e 3,8 ore dalla somministrazione, i livelli medi di leuprorelina sierica si sono mantenuti relativamente constanti in ciascun intervallo posologico di 24 settimane, con un rilascio continuo di leuprorelina entro il terzo giorno dalla somministrazione con concentrazioni sieriche stazionarie (fase di "plateau") nell’intervallo posologico di 24 settimane (circa 6 mesi) (concentrazione media: da 0,37 a 2,97 ng/mL). Non c’è alcuna indicazione di accumulo significativo con somministrazioni ripetute di leuprorelina a intervalli di 24 settimane.

L’aumento acuto iniziale delle concentrazioni di leuprorelina dopo la somministrazione di CAMCEVI è seguito da un rapido abbassamento a livelli allo stato stazionario.

I profili farmacocinetici/farmacodinamici (livello di testosterone sierico) di leuprorelina vs il livello di testosterone sierico osservati dopo l’iniezione iniziale di CAMCEVI (prima dose) e a 24 settimane (seconda dose) è mostrato nella Figura 2 (studio FP01C-13-001; parte II).

Figura 2. Risposta farmacocinetica/farmacodinamica a CAMCEVI Leuprorelina Testosterone

<.. image removed ..> CONCENTRAZIONE (ng/mL)

ORA (giorno)

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario di leuprorelina a seguito di somministrazione per bolo endovenoso in volontari maschi sani è stato di 27 litri. Il legame in- vitro alle proteine plasmatiche umane variava dal 43% al 49%.

Metabolismo

Non è stato condotto alcuno studio sul metabolismo con leuprorelina. Eliminazione In volontari maschi sani, un bolo di 1 mg di leuprorelina somministrato per via endovenosa ha rivelato una clearance sistemica media di 8,34 L/h, con un’emivita di eliminazione terminale di circa 3 ore in base a un modello bicompartimentale.

Non è stato condotto alcuno studio sull’escrezione con leuprorelina.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi preclinici con leuprorelina su entrambi i sessi hanno rivelato effetti sul sistema riproduttivo, che erano previsti dalle proprietà farmacologiche note. Questi effetti hanno dimostrato di essere reversibili dopo l’interruzione del trattamento e un periodo di rigenerazione adeguato. Leuprorelina non ha mostrato effetti teratogeni. È stata osservata embriotossicità/letalità nei conigli, in linea con gli effetti farmacologici della leuprorelina sul sistema riproduttivo.

In linea con gli effetti agonistici GnRH di leuprorelina, sono state osservate iperplasia e adenoma nell’ipofisi anteriore del ratto.

Studi sulla cancerogenicità sono stati condotti nel ratto e nel topo per un periodo di 24 mesi. Nei ratti, è stato osservato un aumento correlato alla dose dell’apoplessia pituitaria a seguito di somministrazione sottocutanea di dosi da 0,6 a 4 mg/kg/die. Tali effetti non sono stati riscontrati nel topo.

Leuprorelina è risultata priva di attività mutagena in una serie di test in-vitro e in-vivo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Poli(D,L-lattide) N-metilpirrolidone

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Una confezione contiene: 1 siringa preriempita (copolimero olefinico ciclico, chiusa da cappuccio grigio elastomerico in bromobutile, stantuffo e impugnatura), 1 ago (calibro 18, 5/8 pollici) e 1 copriago di protezione Point-Lok.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Prima della somministrazione di CAMCEVI, seguire le istruzioni riportate per garantire una corretta preparazione del medicinale.

Importante: prima di utilizzare CAMCEVI, lasciare che il medicinale raggiunga la temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C). Si raccomanda l’uso di guanti durante la somministrazione.

CAMCEVI contiene:

un blister con:

una siringa sterile preriempita

un ago sterile

un copriago di protezione Point-Lok (non sterile).

Siringa preriempita assemblata, con Point-Lok:

Corpo

<.. image removed ..> Impugnatura

Tappo terminale Stantuffo

Point-Lok

Ago e cappuccio Prodotto

Passaggio 1 – Preparazione del medicinale

<.. image removed ..> Attendere che il medicinale raggiunga la temperatura ambiente e ispezionarne il contenuto

Estrarre CAMCEVI dal frigorifero.

Prima di utilizzare CAMCEVI, lasciare che il medicinale raggiunga la temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C). Questa operazione richiederà circa 15-20 minuti.

Utilizzando una superficie piatta, pulita e asciutta, aprire la scatola ed estrarre dal blister la siringa preriempita di CAMCEVI (A) e l’ago coperto dal cappuccio (B). Esaminare tutti i contenuti della confezione. Non utilizzare se un qualsiasi componente è danneggiato.

Posizionare il copriago di protezione Point-Lok fornito con CAMCEVI su una superficie piatta e stabile.

Verificare la data di scadenza riportata sulla siringa. Non utilizzare se la data di scadenza è stata superata.

Ispezionare visivamente il medicinale prima dell’uso. La siringa preriempita dovrebbe contenere una sospensione viscosa e opalescente di colore da bianco sporco a giallo chiaro. Non utilizzare se sono presenti corpi estranei all’interno del corpo della siringa.

Passaggio 2 – Assemblaggio della siringa

Rimuovere il cappuccio grigio dalla siringa (A).

Svitare e rimuovere il tappo trasparente dalla parte inferiore dell’ago (B).

Inserire l’ago (B) all’estremità della siringa (A) spingendo e ruotando fino a quando non è saldamente collegato. Non ruotare eccessivamente l’ago o staccare la filettatura per evitare possibili rotture e la fuoriuscita del medicinale. Gettare la siringa preriempita di CAMCEVI se si verifica una rottura in seguito a una rotazione eccessiva.

Inserire l’ago

<.. image removed ..> Passaggio 3 – Somministrazione

<.. image removed ..><.. image removed ..> Preparare il sito di iniezione

Somministrare il farmaco

Scegliere un sito di iniezione sulla zona addominale superiore o centrale che presenti sufficiente tessuto sottocutaneo morbido o flaccido e non utilizzato di recente. È necessario cambiare il sito di iniezione periodicamente.

Pulire il sito di iniezione con un tampone imbevuto di alcol. NON effettuare l’iniezione in aree con tessuto sottocutaneo muscoloso o fibroso oppure in punti che possono essere sfregati o compressi (ad es. con una cintura o indumenti).

Rimuovere il tappo blu dall’ago (B). Afferrare la pelle e formare una plica cutanea con le dita in corrispondenza del sito di iniezione. Inserire l’ago con un’angolazione di 90°, quindi rilasciare la plica cutanea.

Iniettare l’intero contenuto della siringa con un movimento lento ma continuo, quindi estrarre l’ago rispettando la stessa angolazione di 90° utilizzata per l’inserimento.

Le iniezioni endoarteriose o endovenose devono essere

rigorosamente evitate.

Passaggio 4 – Smaltimento dell’ago e della siringa preriempita

Non estrarre l’ago dalla siringa. Utilizzare il dispositivo Point-Lok fornito per prevenire le ferite da puntura d’ago.

Subito dopo l’uso, inserire delicatamente l’ago esposto nell’apertura del dispositivo Point-Lok sulla parte superiore.

Spingere l’ago all’interno dell’apertura superiore fino a quando non sarà saldamente inserito all’interno del dispositivo Point-Lok. Questa operazione sigillerà la punta dell’ago e bloccherà l’ago saldamente all’interno del dispositivo.

Dopo l’uso gettare la siringa usata assieme al copriago in un contenitore idoneo per lo smaltimento di oggetti taglienti.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Protezione dell’ago

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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona, Spagna

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/22/1647/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Date della prima autorizzazione:

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/08/2022