Darunavir Teva 800 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir Teva 800 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir Teva 800 mg: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Darunavir Teva B.V. 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 800 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, di colore rosso, di forma ovale, con linea di incisione su di un lato e con impresso “800”sull’altro lato, con dimensioni di circa 21 mm x 10 mm.

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Darunavir Teva B.V., somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in associazione con altri antiretrovirali.

Darunavir Teva B.V., co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV- 1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Teva B.V.800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici, a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che siano:

naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2);

precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioniassociate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNAinferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Teva B.V. in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di Darunavir Teva B.V. (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere somministrata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Teva B.V., i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico .

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatorefarmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni eraccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir ocon cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

Darunavir Teva B.V.deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinaliantiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Teva B.V., è necessario consultare ilRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.

Altre forme farmaceutiche o dosaggi potrebbero essere più adeguati alla somministrazione nella popolazione pediatrica o in pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse di darunavir.

Pazienti adulti naïve alla ART

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta algiorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunta con il cibo. Darunavir Teva B.V. 800 mg compresse può essere utilizzato per ottenere il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

in pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate aresistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere sezione 4.1) puòessere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg unavolta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Darunavir Teva B.V. 800 mg compresse può essere utilizzato per ottenere il regime da 800 mg una volta al giorno;

in tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se il test genotipico HIV-1 non

èdisponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione aritonavir 100 mg due volte al giorno, assunti con il cibo. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ad altri dosaggi di darunavir in compresse.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno40 kg)

La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una voltaal giorno, da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavirin bambini di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavirin bambinidi età inferiore ai 18 anni.

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavri DRV-RAM* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.1) puòessere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Teva B.V. 800 mg compresse può essere utilizzato per il regime da 800 mg una volta al giorno;

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se non è disponibile il test del

genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto relativi ad altri dosaggi di darunavir in compresse.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Teva B.V. e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma appena possibile la dose prescritta di Darunavir Teva B.V. e cobicistat o ritonavir insieme a del cibo. Nel caso in cui

siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir,l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi il darunavir deve essereutilizzato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica.Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Darunavir non deve pertanto essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre ad un modesto aumento della creatinina sierica e ad una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (ad es. fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipovoxil.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir Teva B.V.non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai15 kg)

Non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia in questa popolazione.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg,porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Dal momento che darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l, la stessa indicazione di darunavir 800 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Per le raccomandazioni sulla dose nei bambini fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto relativi ad altri dosaggi di darunavir in compresse.

Darunavir non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione non è stata stabilita la dose su un numero sufficiente di pazienti.Darunavir non deve essere usato nei bambini con meno di 3 anni di età per motivi di sicurezza.

Gravidanza e periodo successivo al parto

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir durante la gravidanza o nel periodo successivo al parto. Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere darunavir con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Il trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato acausa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Rifampicina e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erbadi San Giovanni (Hypericum perforatum), potenti induttori del CYP3A4.Ci si aspetta che la co-somministrazione riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat,il che può portare aduna perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat, quando non potenziato con ritonavir:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A è controindicato,dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico.

I potenti induttori del CYP3A includono ad es: carbamazepina,fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir sia con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A,il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat).Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici);

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica(antiaritmici/antianginosi);

astemizolo, terfenadina (antiistaminici);

colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (antigotta)(vedere paragrafo 4.5);

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina);

elbasvir/grazoprevir (antivirali ad azione diretta contro il virus dell’epatite C);

cisapride (pro-cinetici gastrointestinali);

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5);

triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5);

sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil(inibitori della PDE-5);

simvastatina e lovastatina (inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5);

ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico e in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2).Prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve pertanto consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influitosignificativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistato di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico èconcentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lospiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in mono-somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una opiù mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da ≥2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B(vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.Deve essere usata cautela in donne in gravidanza trattate contemporaneamente con medicinali che possono ulteriormente ridurre l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età uguale o superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o che sono in trattamento altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), mentre la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica).Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenentedarunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B oC, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, inclusereazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravidisturbi epatici concomitanti. Darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da gravecompromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir liberodarunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di gradolieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.

Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere

paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir e cobicistat vengono somministrati in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei edemartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (IP). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gliIP è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto.È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di fastidio, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave, all’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria verso patogeni opportunisti asintomatici o residui, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).È necessario valutare qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziatocon ritonavir o con cobicistat:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori del CYP3A è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di SanGiovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine ditrasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi può essere necessario ridurre la dose del medicinale somministrato in concomitanza.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir,questi ultimi devono essere somministrati alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ad altri dosaggi di darunavir in compresse (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp) (vedere paragrafi4.3 e 4.5)

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir e altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat(vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che induconol’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una

diminuzionedelle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando aduna perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi

4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire le clearance di darunavir e ritonavir, il che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella seguente tabella delle interazioni (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore)

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal CYP3A e, pertanto, la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in un’esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavirpotenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sonopotenti induttori del CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori del CYP3A (ad es.efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata(vedere tabella delle interazioni seguente).

Per la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione sopra).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori del CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente da CYP3A e/o CYP2D6, o trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo5.2). Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromiCYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo)può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.La co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dalCYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone,repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-p (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia iparametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a ritonavir (vedere paragrafo5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oUGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle interazioni

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Diversi studi di interazione (indicati con ⁴nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co- somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C_24h ↓ 38% dolutegravir C_max ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica.	Darunavir potenziato edolutegravir possono essere usatisenza aggiustamento della dose.
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔ elvitegravir C_min ↔ elvitegravir C_max ↔ darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 17% darunavir C_max ↔	Quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione aelvitegravir, la dose di elvitegravirdeve essere di 150 mg una volta algiorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione ad altri antiretroviraliche richiedono un potenziatore farmacocinetico dal momento che le raccomandazioni posologiche con questa associazione non sono state stabilite. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni posologiche per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co- somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistatnon è raccomandata.
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9% didanosina C_min ND didanosina C_max ↓ 16%	Darunavir potenziato e didanosina può essere utilizzato senza aggiustamenti della

	darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	dose.Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo.
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno.	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir C_min ↑ 37% tenofovir C_max ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir C_min↑ 24% #darunavir C_max ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali).	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir,particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir co-somministrato concobicistat diminuisce la clearancedella creatinina. Fare riferimento alparagrafo 4.4 se la clearance dellacreatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina,lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450,non sono previste interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina o lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz C_min ↑ 17% efavirenz C_max ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C_min↓ 31% #darunavir C_max↓ 15% (↑efavirenz dall’inibizione del CYP3A). (↓darunavir dall’induzione del CYP3A).	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir,questi ultimi devono essere somministrati alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è

		raccomandata(vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37% etravirina C_min ↓ 49% etravirina C_max ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata(vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina 200 mg due volte al giorno.	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina C_min ↑ 47% nevirapina C_max ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici. (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata(vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno.	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina C_min ↑ 178% rilpivirina C_max ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 11% darunavir C_max ↔	Darunavir potenziato e rilpivirina può essere utilizzato senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir†
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔ atazanavir C_min ↑ 52% atazanavir C_max ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir C_min↔ #darunavir C_max↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una voltaal giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione condarunavir/ritonavir 400/100 mg due volteal giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir400/100 mg due volte al giorno vs.darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir 800 mg due volte al giorno.	indinavir AUC ↑ 23% indinavir C_min ↑ 125% indinavir C_max ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir C_min ↑ 44% #darunavir C_max ↑ 11%	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al

	Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir800/100 mg due volte al giorno vs.indinavir/darunavir/ritonavir800/400 /100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir400/100 mg due volte al giorno vs.darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.	giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir C_min ↓ 42% #darunavir C_max ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir C_min ↓ 18% saquinavir C_max ↓ 6% Saquinavir: confronto disaquinavir/ritonavir 1.000/100 mg duevolte al giorno vs.saquinavir/darunavir/ritonavir1.000/ 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir400/100 mg due volte al giorno vs.darunavir/ritonavir 400/100 mg inassociazione con saquinavir 1.000 mg duevolte al giorno.	Non è raccomandato associaresaquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi diritonavir. Darunavir co-somministrato concobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretroviraliche richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir C_min ↑ 23% lopinavir C_max ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir C_min ↓ 51%‡ darunavir C_max ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir C_min ↑ 13% lopinavir C_max ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir C_min ↓ 55% darunavir C_max ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati.	A causa di una diminuzione del⁴⁰% nell’esposizione (AUC) a darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.Pertanto l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo4.3).
CCR⁵ ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc C_min ND maraviroc C_max ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavirerano concordi con i dati storici.	La dose di maraviroc deve essere150 mg due volte al giorno quandoco-somministrato con darunavirpotenziato.
ANTAGONISTI DELRECETTORE ADRENERGICO α¹
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (Inibizione del CYP3A)	La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI

Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanilè mediato dal CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.	L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di al fentanil e richiede il monitoraggio per i rischidi depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Lidocaina (sistemica) Chinidina Ranolazina	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioniplasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D⁶).	Si raccomanda cautela e unmonitoraggio della concentrazioneterapeutica, se disponibile, quandoquesti antiaritmici sonoco-somministrati con darunavirpotenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone,lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg in dose singola.	digossina AUC ↑ 61% digossina C_min ND digossina C_max ↑ 29% (↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp).	Dal momento che la digossina hauna ristretta finestra terapeutica siraccomanda di prescrivere la doseiniziale più bassa possibile didigossina, nei casi in cui debbaessere somministrata a pazienti interapia con darunavir potenziato.Al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto, la digossina deve essere titolataattentamente per ottenere l’effettoterapeutico desiderato.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno.	Claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina C_min ↑ 174% claritromicina C_max ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir C_min↑ 1% #darunavir C_max↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione del CYP3Ae dalla possibile inibizione di P- gp).	È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della claritromicina.
ANTICOAGULANTI
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante(inibizione di CYP3A e/o P-gp).	La co-somministrazione di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandata.
Warfarin	Non studiato. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir	Il rapportointernazionale normalizzato (INR) deve esseremonitorato quando warfarin

	potenziato.	èassociato con darunavir potenziato.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiato. Ci si aspetta che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato conbasse dosi di ritonavir non deveessere usato in associazione conquesti medicinali. L’uso di questi medicinali condarunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno.	carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina C_min ↑ 54% carbamazepina C_max ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 15% darunavir C_max ↔	Non si raccomanda alcun aggiustamentodella dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione didarunavir/ritonavir ecarbamazepina, i pazienti devonoessere monitorati attentamente perpotenziali eventi avversi dacarbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata latitolazione della dose per ottenereuna risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose dicarbamazepina potrebbe doveressere ridotta del 25% fino al 50%in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno. Sertralina ⁵⁰ mg una volta al giorno.	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina C_min ↓ 37% paroxetina C_max ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina C_min ↓ 49% sertralina C_max ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↓ 6% #darunavir C_max ↔	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti trattati con una dose stabilizzata di questi antidepressivi e che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir,darunavir/cobicist at può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D⁶ e/oCYP3A).
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (Inibizione del CYP2D⁶ e/o CYP3A).	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIDIABETICI
Metformina	Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE¹).	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat. (non applicabile per darunavir co- somministrato con ritonavir).
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiato. Ritonavir potrebbe diminuirele concentrazioni plasmatiche divoriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co- somministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450).	Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavirpotenziato, a meno che una valutazione del rapport rischio/beneficio non giustifichil’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo	ketoconazolo AUC ↑ 212%	È necessaria cautela ed è
200 mg due volte al	ketoconazolo C_min ↑ 868%	raccomandato il controllo clinico
giorno.	ketoconazolo C_max ↑ 111%	quando associato a darunavir
	#darunavir AUC ↑ 42%	potenziato.
	#darunavir C_min ↑ 73%	Se è necessaria una co-
	#darunavir C_max ↑ 21%	somministrazione, la dose giornaliera
	(inibizione del CYP3A).	di ketoconazolo non deve superare i
		200 mg.
Fluconazolo Posaconazolo	Non studiato. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio

	plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A).	clinico.
Itraconazolo	Non studiato. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir eitraconazolo. (inibizione del CYP3A).	È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico quando associato a darunavir potenziato. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiato. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC_24h ↑ 33% (basato su un modello di farmacocinetica di popolazione).	Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, ènecessaria cautela nellasomministrazione ed èraccomandato il controllo clinico.
MEDICINALI ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiato. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione del CYP3A e/o glicoproteina-P).	Se è richiesta una terapia condarunavir potenziato, siraccomanda una riduzione deldosaggio della colchicina o unainterruzione del trattamento con lacolchicina nei pazienti con normalefunzione epatica o renale.Per i pazienti con compromissionerenale o epatica la somministrazionedi colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, ⁶ dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore.	artemetere AUC ↓ 16% artemetere C_min ↔ artemetere C_max ↓ 18% diidroartemisina AUC ↓ 18% diidroartemisina C_min ↔ diidroartemisina C_max ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina C_min ↑ 126% lumefantrina C_max ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir C_min ↓ 13% darunavir C_max ↔	L’associazione darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.

ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiato. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A⁴ e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione, aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir a basse dosi, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC ↑ 55% rifabutina C_min ↑ ND rifabutina C_max ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir C_min ↑ 68% darunavir C_max ↑ 39% somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25- O-desacetyl metabolita). Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir(600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera dicirca 10 volte per il metabolita attivo²⁵-0- deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma delle frazioni attive della rifabutina (molecola progenitrice +metabolita 25-0-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato delCYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co- somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	Si raccomanda una riduzione del 75% della dose abituale di rifabutina da 300 mg/die (ad es.rifabutina 150 mg a giorni alterni)e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi, correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir.In caso di problemi di sicurezza,deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/oil monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione adarunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da300 mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata.

ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (inibizione del CYP3A).	Le concentrazioni di questimedicinali possono aumentare incaso di co- somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati aquesti medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici condarunavir potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante dieverolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione didarunavir potenziato con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altrianticoagulanti che non sono soggettia inibizione o induzione di CYP(ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioniplasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione del CYP3A).	La somministrazione concomitantedi darunavir potenziato e quetiapina è controindicata inquanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.L’aumento delle concentrazioni di quetiapinapuò portare al coma.
Perfenazina Risperidone Tioridazina Pimozide Sertindolo	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioniplasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione del CYP3A, CYP2D⁶ e/o P- gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati condarunavir potenziato. La somministrazione concomitantedi darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ß-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioniplasmatiche di questi β- bloccanti. (inibizione del CYP2D⁶).	Si raccomanda il monitoraggioclinico quando darunavir potenziato è co- somministrato combeta-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni	Si raccomanda il controllo clinicodelle terapie e degli eventi avversiquando questi medicinali

Nicardipina Nifedipina Verapamil	plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D⁶)	sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A(inclusi betametasone,budesonid e, fluticasone,mometasone, prednisone,triamcinolon e).	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule, due volte al giorno, è stato co-somministrato con 50 µg di fluticasonepropionato intranasale (4 volte al giorno),per 7 giorni in volontari sani, laconcentrazione plasmatica di fluticasonepropionato aumentava significativamente,mentre i livelli intrinseci di cortisolodiminuivano approssimativamente dell’86% (intervallo di confidenza al 90%:82 – 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindromedi Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale.Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata.Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare in seguito alla co-somministrazione con darunavir potenziato con conseguente diminuzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	La somministrazione concomitantedi darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionate o altri corticosteroidi somministrati per via inalatoria o nasale) può aumentare il rischio che si sviluppino gli effetti sistemici dei corticosteroidi, incluse la Sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La co-somministrazione con corticoseroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale per il paziente sia maggiore del rischio, nel qual caso i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per l’eventuale comparsa degli effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi alternativi che siano meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad es. beclometasone per uso nasale o inalatorio, soprattutto in caso di trattamento a lungo termine.
Desametasone (sistemico)	Non studiato. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiato. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (induzione del CYP3A).	Quando somministrato inconcomitanza con darunavir ebasse dosi di ritonavir, latollerabilità di bosentan nel pazientedeve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bonsentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir	telaprevir AUC ↓ 35%	Non è raccomandata la co-

750 mg ogni 8 ore	telaprevir C_min ↓ 32% telaprevir C_max ↓ 36% darunavir AUC₁₂ ↓ 40% darunavir C_min ↓ 42% darunavir C_max ↓ 40%	somministrazione di darunavirpotenziato e telaprevir.
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno.	boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir C_min ↓ 35% boceprevir C_max ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir C_min ↓ 59% darunavir C_max ↓ 36%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir C_min ↑ 358% simeprevir C_max ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir C_min ↑ 31% darunavir C_max↔ In questo studio di interazione, la dose disimeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiato. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suopotenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450).	Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di SanGiovanni (Hypericum perforatum)(vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.L’esposizione a darunavir (e anchea ritonavir) può aumentaresospendendo l’Erba di SanGiovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-CoA-REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiato. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato. (inibizione del CYP3A).	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia,inclusa la rabdomiolisi. È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato conlovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno.	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina C_min ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina C_max ↑ ≈2 volte #darunavir	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente

		aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina/a>br /> ⁴⁰ mg in dose singola.	pravastatina AUC ↑ 81% pravastatina C_min ND pravastatina C_max ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziatoin un limitato sottoinsieme di soggetti.	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, siraccomanda di iniziare con la dosepiù bassa possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllandocontemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno.	rosuvastatina AUC ↑ 48% rosuvastatina C_max ↑ 144% ║basati su dati pubblicati	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H²
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔	Darunavir potenziato può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H² senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiato. L’esposizione a questiimmunosoppressori sarà aumentata quandoco-somministrati con darunavir potenziato. (inibizione del CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiato. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato.L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti il prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra⁵⁵ mg e 150 mg unavolta al giorno.	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone C_min ↓ 15% R(-) metadone C_max ↓ 24% Darunavir/cobicistat può, invece,aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat).	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con darunavir potenziato.Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È pertanto raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento inalcuni pazienti.

Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C_min ↔ buprenorfina C_max ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C_min ↑ 71% norbuprenorfina C_max ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone C_min ND naloxone C_max ↔	Non è stata stabilita la rilevanzaclinica dell’aumento dei parametrifarmacocinetici dellanorbuprenorfina.Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Etinilestradiolo Noretindrone ³⁵ μg /1 mg una volta al giorno.	etinilestradiolo AUC ↓ 44% etinilestradiolo C_min ↓ 62% etinilestradiolo C_max ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone C_min ↓ 30% noretindrone C_max ↔	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. Le pazienti che utilizzano estrogeni cometerapia ormonale sostitutiva devonoessere controllate per verificare segni di deficienza di estrogeni
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica asildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg disildenafil co- somministrato con darunavir/ritonavir a basse dosi.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo4.3). L’uso concomitante di altri inibitoridella PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil,vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i²⁵ mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in⁷² ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.

Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiato. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare leconcentrazioni plasmatiche di sildenafil otadalafil. (inibizione del CYP3A).	Non è stata stabilita una dose sicuraed efficace di sildenafil per iltrattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).Quindi, la co- somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil,quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedereparagrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafilper il trattamento dell’ipertensionepolmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno.	#darunavir AUC ↔ #darunavir C_min ↔ #darunavir C_max ↔	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zoldipem Midazolam (orale) Triazolam	Non studiato. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questimedicinali. Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato è co- somministrato con midazolam pervia parenterale, deve essere fatto in una Unità di Terapia Intensiva(UTI) o in ambiente che garantisca uno stretto monitoraggio eappropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3)

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro IP dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedi paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir deve essere impiegatoin gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se il darunavir sia escreto nel latte materno.Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato chedarunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabilela capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti sono stati riportati casi di capogiri durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613 soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg, due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggettiè stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta algiorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir600/100 mg, due volte al giorno, nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezionedella nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di lieve intensità. Non sono stati identificati nuovi dati sullasicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media deltrattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg, una volta al giorno, è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïveal trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa.La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportateerano diarrea (28%), nausea (23%), ederuzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito,ipersensibilità (a farmaci), sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e per

categoria di frequenza.Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da

≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post- marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune	Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune Raro	Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Conta eosinofila aumentata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Sindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità (a farmaci)
Patologie endocrine
Non comune	Ipotiroidismo, ormone tireostimolanteematico aumentato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Non comune	Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Gotta, anoressia, appetito ridotto, peso diminuito, peso aumentato, iperglicemia,insulino-resistenza, lipoproteine ad alta densità ridotte, appetito aumentato, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Non comune Raro	Insonnia Depressione, disorientamento, ansia, disturbo del sonno, sogni anormali, incubo, diminuzione della libido Stato confusionale, umore alterato, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Non comune	Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi

Raro	dell’attenzione,compromissione della memoria, sonnolenza Sincope, convulsioni, ageusia, disturbidel ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune Raro	Iperemia congiuntivale, occhio secco Disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigine
Patologie cardiache
Non comune Raro	Infarto del miocardico, angina pectoris, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Infarto miocardico acuto, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune	Ipertensione, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Raro	Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune Comune Non comune Raro	Diarrea Vomito, nausea, dolore addominale, amilasi ematica aumentata,dispepsia, distensione dell’addome, flatulenza Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa,conati di vomito, bocca secca, fastidio addominale, stipsi, lipasi aumentata, eruttazione, disestesia orale Stomatite, ematemesi, cheilite, secchezza delle labbra, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Non comune	Aumento diAlanina aminotransferasi Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, transaminasi aumentate, aspartato aminotrasferasi aumentata, bilirubinaematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamil transferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Non comune	Eruzione cutanea (incluso esantema maculare, maculo-papulare,papulare, eritematoso e pruriginoso), prurito Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria,eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione ungueale

Raro Non nota	Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesione della cute, xeroderma Necrolisi tossica epidermica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune Raro	Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore agli arti, osteoporosi, creatinfosfochinasi ematica aumentata Rigidità muscoloscheletrica, artrite, rigidità articolare
Patologie renali e urinarie
Non comune Raro	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, creatinina ematica aumentata, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia,pollachiuria Clearance renale della creatinina ridotta
Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella
Non comune	Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Non comune Raro	Astenia, affaticamento Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sentire caldo, irritabilità, dolore Brividi, sentirsi strano, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Comune Non comune	Ipersensibilità (a farmaci) Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune Comune	Diarrea, nausea Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza,enzimi

Non comune	pancreatici aumentati Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comune Non comune	Enzimi epatici aumentati Epatite, epatite citolitica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Comune Raro Non nota	Eruzione cutanea (incluso esantema maculare, maculo-papulare,papulare, eritematoso, pruriginoso, eruzione generalizzata e dermatite allergica) Angioedema, prurito, orticaria Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi tossica epidermica , pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Non comune	Mialgia Osteonecrosi*
Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella
Non comune	Ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Non comune	Affaticamento Astenia
Esami diagnostici
Comune	Creatinina ematica aumentata

*queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le primequattro settimane di trattamento e si è risolta con la continuazione della terapia. In caso di sviluppo di reazionicutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che haesaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta algiorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della comparsa di eruzione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza altrattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senzaraltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata alfarmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità)erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmacoerano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Leeruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano digravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportaticon l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzatostadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Lafrequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapiaantiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioniopportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come lamalattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possonoverificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofilici trattati con gli inibitori dellaproteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati disicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche(vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari a almeno 20

kg,infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevutodarunavir in compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altrifarmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a <20 kg

(16partecipanti da 15 kg a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali,che hanno ricevuto darunavir in forma di sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione a altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40

kg,infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir comecompresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione a altri agentiantiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservatonella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione aritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienticoinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche albasale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedereparagrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinaleè importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione riportato al sito www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione concobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosisingole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazionein compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, ènecessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivato per favorire l’eliminazione delprincipio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi,codice ATC:J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1(KD 4.5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIVnelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali matureinfettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi dilaboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettrodi isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC₅₀ che varianoda <0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del rangedi concentrazione che provoca tossicità cellulare,che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 èrisultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere inpresenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni chemostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzionidi amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virusemergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile con l’insorgenza di queste mutazioni sullaproteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisicombinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir

co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più mutazioni associate a resistenza (RAM) a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, sequeste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40.Isolati con FC basale<10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno chesviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sonorimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sonotrattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità aiIP in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS Settimana 192	ODIN Settimana 48		TITAN Settimana 48
	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numero totale	⁵⁵ (16.0%)	⁶⁵ (22.1%)	⁵⁴ (18.2%)	³¹ (10.4%)
difallimenti virologici^a,
n(%)		¹¹ (3.7%)	¹¹ (3.7%)	¹⁶ (5.4%)
Recidive	³⁹ (11.4%)	⁵⁴ (18.4%)	⁴³ (14.5%)	¹⁵ (5.0%)
Soggetti mai	¹⁶ (4.7%)
soppressi
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai IP IP RAM	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita disensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
IP
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

^aalgoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA<400 copie/ml)

bIAS-USA liste

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevanodarunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo dimutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216- 130.

	GS-US-216-130 Settimana 48
	Pazienti naïvedarunavir/cobicistat 800/150 mguna volta al giorno N=295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=18
Numero di soggetti con fallimento virologico^a e dati genotipici con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie	0/8	1/7
(maggiori) ai IP
IP RAMs	2/8	1/7
Numero di soggetti con fallimento virologico^a e dati fenotipici che mostrano resistenza ai IP all’endpoint^c, n/N
HIV IP
darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
saquinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

^aFallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale e ≥ 50 copie/ml allasettimana-8;

rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNAdal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita.

b Liste IAS-USA

cNello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile.

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir,atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che ivirus resistenti alla maggior parte degli IP, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altriinibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio diFase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario didarunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni sucobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat unavolta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato lafarmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313

pazientiadulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hannoricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta algiorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che allo screening del genotipo non presentavano RAM perdarunavir e avevano HIV-1 RNA ≥1.000 copie/ml. Latabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

	GS-US-216-130
Risultati alla settimana 48	Pazienti naïvedarunavir/cobici stat800/150 mg una voltaal giorno + OBR N=295	Pazientiprecedenteme nte trattatidarunavir/cobi cistat800/150 mg una voltaal giorno + OBRN=18	Tutti i pazientidarunavir/cob icistat800/150 mg una voltaal giorno + OBR
HIV-1 RNA <50	245 (83.1%)	⁸ (44.4%)	253 (80.8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale(log₁₀ copie/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
Variazione media della contadi cellule CD⁴+ dal abasale b	+174	+102	+170

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

bImputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir unavolta al giorno in pazienti naïve alla ART

La conferma di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisidei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, impazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volteal giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso comprendente tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta algiorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studioARTEMIS:

ARTEMIS
	Settimana 48^a			Settimana 96^b
Risultati	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346	Differenza trattamento (differenza con 95% IC)	Darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N=346	Differenza trattamento (differenzac on 95% IC)
HIV-1 RNA
< 50 copie/ml^c
Tutti i pazienti	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)^d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)^d
HIV-RNA basale < 100.000	85,8% 194/226)	84,5% (191/226)	1,3% (-5,2; 7,9)^d	80,5% (182/226)	75,2% (170/226)	5,3% (-2,3; 13,0)^d
HIV-RNA basale ≥ 100.000	79,5% (93/117)	66,7% (80/120)	12,8% (1,6; 24,1)^d	76,1% (89/117)	62.5% (75/120)	13.6% (1,9; 25,3)_d


Conta basale	79,4%	70,3%	9,2%	78,7%	64,9%	13,9%
cellule	(112/141)	(104/148)	(-0,8; 19,2)^d	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)^d
CD⁴+< 200
Conta basale cellule CD⁴+ ≥ 200	86.6% (175/202)	84.3% (167/198)	2.3% (-4.6; 9.2)^d	79.2% (160/202)	75.3% (149/198)	4.0% (-4.3; 12.2)^d
Variazione mediana della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l)^e	137	141		171	188

aDati basati sull’analisi alla settimana 48

bDati basati sull’analisi alla settimana 96

cImputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR

dBasato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta

eImputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati comevariazione uguale a 0

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita comepercentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata (con ilmargine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che OnProtocol (OP) nell’analisi alla settimana 48. Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamentonello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nellostudio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir unavolta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazientiprecedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening chenon presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,I84V, L89V) e con

HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci hanno utilizzato un regime ottimizzato dibase (OBR) ≥2 NRTI.

ODIN
Risultati	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza di trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA
< 50 copie/ml^a Con al basale HIV-1	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
RNA (copie/ml)
< 100.000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100.000
Con al basale conta delle cellule CD⁴+	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
(x 10⁶/l)
≥ 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 Con sottotipo HIV-1	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
Tipo B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Tipo AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14.i,0; 12,6)
Tipo C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
Altro	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
Media della variazione della conta di cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

aImputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

bBasati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

cSottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX

dDifferenza di medie

eImputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta algiorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, èstata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) adarunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg in mono-somministrazione giornaliera in pazienti precedentementetrattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate aresistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+<100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti consottotipi di HIV 1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART con età da 12 a <18 anni e peso corporeo di almeno40 kg

DIONE
è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità edefficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamentocon ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1.Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazionea altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della caricavirale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log₁₀rispetto al basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48	Darunavir/ritonavir N=12
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	83,3% (10)

CD⁴+ percentuale di cambiamento rispetto al basale	¹⁴
CD⁴+ variazione media della conta cellulare rispetto al basale^b	221
diminuzione, rispetto al basale, della carica viraleplasmatica ≥ 1.0 log₁₀	100%

aAttribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR.

bAi Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stataattribuita una variazione uguale a 0.

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici precedentemente trattati con ART fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir compresse e 100 mg/ml sospensione orale.

Gravidanza e periodo successivo al parto

Darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in associazione aun regime di base è stato valutato in uno studio clinico che ha coinvolto 34 donne in gravidanza (17 in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel periodo successivo al parto. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo dello studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione da madre a figlio nei bambini nati da 29 donne in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati rilevati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti affetti da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir,sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione adarunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani.L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani,può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienticon infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica equindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A,aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massimaplasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola del solo darunavir da 600 mg è stata di circa il37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno.L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singoladose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno(vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir inpresenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazioneaccompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir eaccompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di88,1

± 59,0 l (Media ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (Media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg duevolte al di.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM)indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir èampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4.Uno studio clinico con darunavir-₁₄C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte dellaradioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta alal principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi didarunavir. Tutti hanno mostrato un’attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavircontro l’HIV del ceppo wild type.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di ¹⁴C-darunavir e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il13,9% della dose somministrata di ¹⁴C-darunavir rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Darunavirimmodificato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamentenelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore quandosomministrato in associazione a ritonavir.

Leclearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza diritonavir a basso dosaggio sono state rispettivamente di 32,8 l/h e di 5,9 l/h.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg,mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeorisultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia condarunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazientipediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a<20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione didarunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazientipediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg,ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta algiorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hannoricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera puòessere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo dialmeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelliplasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedereparagrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazientipediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a<20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavirche era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir

800/100 mguna volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazionedell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizionea darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornalierodi darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo dialmeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni diresistenza associata a darunavir (DRV-RAM*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA<

100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che ilprofilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel rangedi età (da 18 a 75 anni) valutatonei pazienti con infezione da HIV (n=12, età 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti dietà superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir(16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamenterilevante.

Dannorenale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir-₁4C con ritonavir,hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisifarmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non èstato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderatacompromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sullasomministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al di, è statodimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissioneepatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh,n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir liberoerano rispettivamente più alte di circa il 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh). La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essereutilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sullafarmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e periodo successivo al parto

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al periodo succesivo al parto. Comunque, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attiva), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al periodo successivo al parto, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al al periodo successivo al parto.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il periodo successivo al parto.

Farmacocinetica di darunavir totale (Media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=11)^a	Terzo trimestre di gravidanza (n=11)	Periodo successivo al parto (6-12 settimane) (n=11)
C_max, ng/ml	4.601 ± 1.125	5.111 ± 1.517	6.499 ± 2.411
AUC_12h, ng.h/ml	38.950 ± 10.010	43.700 ± 16.400	55.300 ± 27.020
C_min, ng/ml^b	1.980 ± 839.9	2.498 ± 1.193	2.711 ± 2.268

an=10 per AUC

_12h

^bescludendo valori di Cmin al di sotto di LLOQ, n=10 per periodo successivo al parto

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il periodo successivo al parto
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=16)	Terzo trimestre di gravidanza (n=14)	Periodo successivo al parto (6-12 settimane) (n=15)
C_max, ng/ml	4.988 ± 1.551	5.138 ± 1.243	7.445 ± 1.674
AUC_12h, ng.h/ml	61.303 ± 16.232	60.439 ± 14.052	94.529 ± 28.572
C_min, ng/ml^a	1.193 ± 509	1.098 ± 609	1.572 ± 1.108

an=12 per il periodo successivo al parto, n=15 per il secondo trimestre n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il periodo successivo al parto; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di C_max, AUC_12h e C_min erano rispettivamente inferiori del 19% e 17% e superiori del 2%, se comparati con il periodo successivo al parto.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il periodo successivo al parto; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano rispettivamente inferiori del 31%, 35% e 50%, se comparati con il periodo successivo al parto.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici diesposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e neicani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati soloeffetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano ilsistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontratauna diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumentidel tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumentodegli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavirha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incrementodell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con ilsolo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino aesposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza ditossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con iltrattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte)di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli

didosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli,in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir.I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’usonell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoliprima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hannomanifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza deipiccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli allasostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post- svezzamentoè stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani rattiche hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità conconvulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 dietà. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità deglienzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è statoosservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dosesingola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 dietà, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredoenzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essereusato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimanesomministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieridi 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dosedipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine dientrambe le specie.Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione didarunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altraneoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati neiroditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir airatti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormonetiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più altetestate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte (nei topi), 0,7 el volta (nei ratti), rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sonostate osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi lamutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test delmicronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E 460) Silice colloidale anidra (E 551) Copovidone

Crospovidone (E 1202)

Calcio fosfato dibasico anidro (E 341) Magnesio stearato (E 470b)

Rivestimento della compressa:

Polivinile alcool – parzialmente idrolizzato Macrogol

Talco (E 553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Flaconi:

24 mesi

Blister:

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Blister:

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Flaconi:

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni blister in PVC/ACL/PVC-alluminio contenenti 10, 30, 60, 90 o 100 compresse rivestite con film.

Blister perforati a dose unitaria in PVC/ACL/PVC-alluminio contenenti 30×1, 60×1, 90xl o 100xl compresse rivestite con film.

Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE), dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino, con o senza essiccante, contenente 30, 90 (3×30) o 100 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva B.V.

Swensweg 5 – 2031GA Haarlem Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045028014 – "800 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028026 – "800 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028038 – "800 mg compresse rivestite con film" 30 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028040 – "800 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028053 – "800 mg compresse rivestite con film" 60 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028065 – "800 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL

045028077 – "800 mg compresse rivestite con film" 90 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028089 – "800 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028091 – "800 mg compresse rivestite con film" 100 X 1 compresse in blister PVC/AL/PVC/AL 045028103 – "800 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE

045028115 – "800 mg compresse rivestite con film" 30 X 3 compresse in flacone HDPE 045028127 – "800 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in flacone HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 23/10/2018