Fosinopril Idroclorotiazide Mylan
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fosinopril Idroclorotiazide Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 compressa contiene 20 mg di fosinopril sodico e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipiente con effetto noto: 222,1 mg di lattosio monoidrato/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Compresse arancio chiaro, rotonde, piatte, non rivestite da film con un diametro di 9 mm e marcate “FH” su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics è indicato per il trattamento della ipertensione essenziale in pazienti che hanno risposto in modo insufficiente al trattamento con il fosinopril in monoterapia.
La dose fissa può anche sostituire l’associazione di 20 mg di fosinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti stabilizzati con i singoli principi attivi, somministrati nelle stesse proporzioni come cure separate.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
L’associazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale.
È raccomandata una individuale titolazione della dose dei componenti. Se clinicamente appropriato può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.
Adulti
La dose abituale nei pazienti per i quali è indicata la terapia combinata è 1 compressa di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg al giorno.
In pazienti con deplezione di sali e/o di liquidi (ad es. vomito/diarrea, trattamento concomitante con diuretici) che accompagna insufficienza cardiaca o grave ipertensione può presentarsi una eccessiva diminuzione della pressione del sangue.
Compromissione della funzione renale
La dose abituale di fosinopril/idroclorotiazide è raccomandata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance
della creatinina> 30 ml / min, creatinina sierica circa 3 mg/dl o 265 mol/l). Tuttavia, fosinopril/idroclorotiazide non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) poiché i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici.
Popolazione pediatrica
La combinazione di fosinopril e idroclorotiazide non è raccomandata per bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della insufficienza di dati di sicurezza ed efficacia.
Pazienti anziani
Non è necessaria una riduzione della dose in pazienti con funzione epatica e renale clinicamente normale, cosi come non sono state trovate significative differenze nei parametri farmacocinetici o nell’effetto antiipertensivo con rispetto a soggetti più giovani.
Modo di somministrazione
Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera deve essere presa in dose singola al mattino con un po’ di liquido.
Durata del trattamento
Il trattamento con queste compresse può essere continuato senza limiti di tempo a seconda della risposta clinica, se non intervengono effetti indesiderati.
La durata della somministrazione è determinata dal medico curante.
04.3 Controindicazioni
Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg non deve essere utilizzato nei seguenti casi:
ipersensibilità al principio attivo, agli altri ACE-inibitori, all’idroclorotiazide, a qualsiasi altra tiazide o sulfonamide (notare che sono possibili reazioni crociate) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazioni di ipersensibilità possono avvenire con più probabilità in pazienti con un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale
edema angioneurotico associato a un precedente trattamento con un ACE inibitore
edema angioneurotico ereditario o idiopatico
grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min)
grave compromissione epatica (precoma/coma epatico)
pazienti anurici
secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
L’uso concomitante di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Con l’impiego degli ACE-Inibitori, incluso fosinopril sodico, sono stati riportati casi di angioedema. Se l’angioedema si sviluppa con interessamento della lingua, della glottide o della laringe può dar luogo all’ostruzione delle vie aeree e può essere fatale. Richiede pertanto la pronta adozione di idonee misure d’emergenza. Il gonfiore di faccia, mucose della bocca, labbra e estremità si risolve solitamente con l’interruzione della terapia con fosinopril; alcuni casi richiedono una terapia medica. Anche in quei casi in cui è coinvolto solo l’ingrossamento della lingua, senza difficoltà respiratorie, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata, poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.
Molto raramente sono stati riportati casi fatali dovuti ad angioedema associato con edema della laringe o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe possono facilmente presentare ostruzione delle vie respiratorie, specialmente nei pazienti con anamnesi di chirurgia respiratoria. In questi casi deve essere somministrata prontamente una terapia di emergenza. Questa può includere somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta supervisione medica fino a completa e permanente scomparsa dei sintomi.
Gli ACE inibitori causano una maggior incidenza di angioedema nei pazienti di etnia nera piuttosto che in quelli di altre etnie.
I pazienti con anamnesi di angioedema non associato alla somministrazione di un ACE inibitore possono presentare un maggior rischio di sviluppare un angioedema durante l’assunzione di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3).
Ipersensibilità/Angioedema
Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)
I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es., sirolimus,
everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es.,
gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere
paragrafo 4.5).
Reazioni anafilattoidi in pazienti in emodialisi
Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (es. AN69) in trattamento concomitante con un ACE inibitore. In questi pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di tipi diversi di membrane da dialisi o di una differente classe di agenti antiipertensivi.
Raramente, pazienti in trattamento con ACE inibitori durante l’LDL aferesi con destrano solfato, hanno presentato reazioni anafilattoidi con rischio per la vita. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Angioedema intestinale
Nei pazienti in trattamento con ACE-Inibitori è stato riportato raramente angioedema intestinale. Questi pazienti si presentavano con dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era storia di angioedema del viso e i livelli di esterasi C-1 erano normali.
L’angioedema è stato diagnosticato tramite TAC addominale o ultrasuoni, o con la chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE- Inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE-Inibitori che presentino dolore addominale.
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione
In due pazienti in trattamento desensibilizzante al veleno di imenotteri, la contemporanea somministrazione di un altro ACE-Inibitore, l’enalapril, ha provocato reazioni anafilattoidi gravi e sostenute. In questi pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori ma sono ricomparse dopo aver riusato inavvertitamente il medicinale. Perciò, è necessario esercitare cautela nei pazienti trattati con ACE-Inibitori sottoposti a tali procedure di desensibilizzazione.
Neutropenia/agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia . In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore complicante, la neutropenia compare raramente. Agranulocitosi e depressione del midollo osseo si verificano più frequentemente in pazienti con compromissione renale, specialmente se soffrono anche di una malattia collageno-vascolare
come lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo interruzione del trattamento con l’ACE inibitore. Il fosinopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, in pazienti trattati con allopurinolo o procainamide e in pazienti con una associazione di questi fattori complicanti, specialmente se vi è una pregressa insufficienza renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a un trattamento intensivo con antibiotici. Se si usa il fosinopril in pazienti di questo tipo si raccomanda il monitoraggio dei leucociti e i pazienti devono essere istruiti a riferire ogni segno di infezione. Agranulocitosi e depressione del midollo osseo sono state riportate raramente come causa di tiazidi diuretici.
Ipotensione
In pazienti ipertesi senza complicazioni è stata osservata raramente ipotensione sintomatica. In pazienti ipertesi in trattamento con fosinopril sodico è più probabile che si presenti ipotensione se il paziente ha una
una dieta povera di sali, dialisi, diarrea o vomito, o se presenta una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8). La deplezione di liquidi e/o sali deve essere corretta prima di iniziare la terapia con fosinopril/idroclorotiazide. In pazienti con un aumentato rischio di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere strettamente monitorati. Considerazioni simili devono essere applicate a pazienti con ischemia cardiaca o malattie cerebrovascolari nei quali un eccessivo abbassamento della pressione può causare un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare.
In soggetti con scompenso cardiaco congestizio, sia in presenza che in assenza di insufficienza renale, gli ACE-Inibitori possono causare ipotensione eccessiva, talora associata a oliguria, azotemia e raramente insufficienza renale acuta e morte. In questi pazienti la terapia con fosinopril sodico/idroclorotiazide deve essere instaurata sotto attenta sorveglianza medica. I pazienti devono essere seguiti soprattutto nel corso delle prime due settimane di trattamento ed in occasione degli incrementi della dose.
I tiazidici possono potenziare l’azione dei farmaci antipertensivi, e a loro volta possono essere potenziati nell’effetto nel paziente sottoposto a simpaticectomia.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere una infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione. Una reazione ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di ulteriori dosi, che possono abitualmente essere somministrate senza difficoltà, una volta che la pressione è aumentata in seguito a espansione del volume.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o
aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa
l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori,
antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi
4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la
supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale,
degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati
contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Morbidità e mortalità fetale/neonatale
La somministrazione di ACE–inibitori durante la gravidanza può causare danno e perfino morte del feto.
Insufficienza epatica
In pazienti con funzione epatica compromessa si possono avere concentrazioni plasmatiche elevate di fosinopril. Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che esordisce con ittero colestatico o epatite e progredisce verso una necrosi fulminante, talora con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è conosciuto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o marcati incrementi degli enzimi epatici, devono interrompere il trattamento e ricevere un appropriato follow- up medico.
Compromissione della funzione epatica
Fosinopril/idroclorotiazide deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica o patologie epatiche progressive, perché alterazioni minime dell’equilibrio di liquidi ed elettroliti possono portare rapidamente al coma epatico (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con funzione epatica compromessa possono presentare elevate concentrazioni plasmatiche di fosinopril. In uno studio condotti su pazienti con cirrosi alcolica o biliare, la clearance corporea apparente totale del fosinoprilato si è ridotta e l’AUC plasmatica circa raddoppiata.
Compromissione della funzione renale
In caso di compromissione renale, non è necessario un aggiustamento del dosaggio iniziale di fosinopril sodico. Un monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fa parte della normale pratica medica per questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3). L’associazione fosinopril/idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave patologia renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73m2).
Nei pazienti con compromissione della funzione renale possono svilupparsi effetti cumulativi dell’idroclorotiazide e precipitazione dell’azotemia associata all’idroclorotiazide. Quindi, come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone di fosinopril, alterazioni della funzione renale possono insorgere in soggetti sensibili.
In pazienti che hanno avuto un arresto cardiaco, l’ipotensione conseguente
compromissioni della funzione renale. In questa situazione è stato segnalato un collasso renale, usualmente reversibile.
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale in uno o entrambi i reni, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’azoto ureico nel sangue e della creatinina sierica, di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Ciò è particolarmente probabile in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve iniziare sotto attenta supervisione medica.
Poiché il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a questa situazione, il trattamento con diuretici deve essere sospeso e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con fosinopril sodico.
Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente, hanno sviluppato aumenti dell’urea e della creatinina sierica, di solito lievi e transitori, specialmente quando il fosinopril sodico è stato somministrato assieme ai diuretici. Ciò si verifica con maggior probabilità nei pazienti con preesistente compromissione renale. Può essere richiesta una riduzione del dosaggio e/o sospensione del diuretico e/o dell’ACE inibitore.
Disturbi dell’equilibrio elettrolitico
Come per ogni paziente che riceva una terapia diuretica, deve essere effettuata una periodica determinazione degli elettroliti sierici ad opportuni intervalli. Le tiazidi, inclusa la idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio di liquidi ed elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I pazienti devono essere periodicamente osservati per trovare segni di avvertimento di uno squilibrio di liquidi ed elettroliti quali secchezza delle fauci, sete, stanchezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Anche se con l’uso di diuretici tiazidici si può sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con il fosinopril può ridurre l’ipokaliemia da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, che abbiano avuto una forte diuresi, in pazienti che stanno assumendo un inadeguato apporto orale di elettroliti e in pazienti che stanno ricevendo una terapia contemporanea con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). In pazienti edematosi può insorgere iponatriemia da diluizione nei climi caldi. L’effetto netto di fosinopril/idroclorotiazide può essere quello di innalzare, ridurre o lasciare il potassio sierico invariato. La carenza di cloruro è generalmente moderata e di solito non necessita un trattamento. Le tiazidi possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare un’intermittente e leggero incremento del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. In alcuni pazienti sottoposti ad una terapia prolungata con le tiazidi sono stati osservati cambiamenti patologici della ghiandola paratiroidea, con ipercalcemia ed ipofosfatemia. Non sono state osservate complicazioni più severe di iperparatiroidismo (nefrolitiasi, riassorbimento osseo, ed ulcera peptica). La terapia tiazidica deve essere
sospesa prima di effettuare prove di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e che possono provocare ipomagnesiemia.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Nel corso di terapia con diuretici tiazidici, in alcuni pazienti possono insorgere iperuricemia e un attacco acuto di gotta. Nei pazienti diabetici gli effetti della terapia insulinica possono essere alterati dai diuretici tiazidici ed una condizione di diabete latente può divenire manifesta. Aumenti della colesterolemia e della trigliceridemia possono verificarsi nel corso della terapia con alte dosi di diuretici tiazidici.
Tosse
Con l’uso degli ACE inibitori incluso fosinopril è stata segnalata tosse. È una tosse caratteristicamente non produttiva, persistente che si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori va considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/anestesia
In pazienti che sono sottoposti a chirurgia maggiore o anestesia con agenti che producono ipotensione, il fosinopril può bloccare la formazione di angiotensina II che è secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione che si ritiene dovuta a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.
Lupus Eritematoso Sistemico
È stato riportato che i diuretici tiazidici possono causare un aggravamento o un’attivazione di un LES.
Stenosi della valvola aortica e mitrale/ cardiomiopatia ipertrofica
Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), il fosinopril sodico deve essere prescritto con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e con una ostruzione del flusso ventricolare sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.
Popolazione pediatrica
Non sono state ancora stabilite sicurezza ed efficacia nei bambini.
Uso geriatrico
Nei pazienti trattati con fosinopril/idroclorotiazide in studi clinici, il 20% erano di età compresa fra 65 e 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza in questi pazienti e in pazienti più giovani; tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni individui più anziani.
Pazienti che hanno subito un trapianto di rene
Poiché non c’è esperienza in merito all’uso del fosinopril in pazienti che hanno subito da poco un trapianto di rene, in questo gruppo di pazienti la somministrazione del fosinopril non è raccomandata.
Etnia
Come per gli altri ACE inibitori, il fosinopril sodico può essere meno efficace nel diminuire la pressione sanguigna nei pazienti di etnia nera che negli altri, probabilmente a causa di una maggior prevalenza di condizioni di ridotti livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il fosinopril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Tra i pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia sono compresi quelli con compromissione della funzione renale o diabete mellito o quelli che stanno usando diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, cosi come quelli che stanno assumendo altri prodotti medicinali che sono stati associati con elevato potassio sierico (per esempio eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). Se l’uso concomitante dei summenzionati prodotti è considerato necessario, si raccomanda un periodico monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti diabetici
Nei diabetici che sono stati trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Idroclorotiazide
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Nel corso del trattamento con tiazidi si può manifestare un diabete mellito latente.
Sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici aumento dei livelli di colesterolo e di trigliceridi.
In alcuni pazienti la terapia con tiazidi, può indurre rapidamente iperuricemia e/o gotta.
Altro
Reazioni di ipersensibilità possono avvenire in pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale.
Fosinopril sodico/Idroclorotiazide
Rischio di ipokaliemia
L’associazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico non esclude
l’evenienza di ipokaliemia. Deve essere eseguito un monitoraggio regolare del potassio sierico.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Fosinopril sodico
Diuretici
Quando si aggiunge un diuretico alla terapia di un paziente che sta assumendo fosinopril sodico, l’effetto antiipertensivo è solitamente additivo.
Pazienti già in terapia con diuretici, specialmente quelli in cui la terapia è stata istituita recentemente, possono occasionalmente manifestare una riduzione eccessiva della pressione sanguigna quando viene aggiunto fosinopril sodico. La possibilità di ipotensione sintomatica con fosinopril sodico può essere minimizzata interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con fosinopril sodico (vedi paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali associati a un incremento del potassio sierico (es. eparina) (vedi paragrafo 4.4, iperkaliemia)
Anche se negli studi clinici il potassio sierico è rimasto solitamente nei limiti normali, in alcuni pazienti si è verificata iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene, o amiloride), integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio o altri medicinali associati a un incremento del potassio sierico (es. eparina). L’uso dei prodotti sopra citati, può causare un significativo aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con compromissione della funzione renale.
Se durante la terapia con diuretici che favoriscono la perdita di potassio viene somministrato fosinopril sodico, la ipokaliemia indotta da diuretici può migliorare.
Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)
I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)
I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori è stato segnalato un aumento reversibile delle concentrazioni di litio nel siero e della sua tossicità. L’utilizzo di fosinopril sodico con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostra necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compreso acido acetilsalicilico
≥3 g/giorno
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori. I FANS e gli ACE inibitori possono avere un effetto additivo sull’incremento del potassio sierico e possono determinare un deterioramento della funzione renale. Solitamente questi effetti sono reversibili. Raramente si può verificare insufficienza renale, specialmente in pazienti con funzione renale compromessa, come anziani o disidratati.
Altri antiipertensivi
L’associazione con altri antiipertensivi come beta-bloccanti, metildopa, calcio antagonisti, e diuretici può aumentare l’efficacia antiipertensiva.
L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici
L’uso concomitante con ACE inibitori di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può comportare una ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedi paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante, con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno sembra avvenire con più probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale.
Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati
Fosinopril sale sodico può essere utilizzato in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi per patologie cardiache), trombolitici, beta bloccanti e/o nitrati.
Immunosoppressori, citostatici, corticosteroidi sistemici o procainamide, allopurinolo
L’associazione di fosinopril sodico con immunosoppressori e/o medicinali che possono causare leucopenia deve essere evitata.
Alcool
L’alcool favorisce l’effetto ipotensivo del fosinopril sodico.
Antiacidi
Gli antiacidi (es. alluminio idrossido, magnesio idrossido, simeticone) possono compromettere l’assorbimento del fosinopril sodico e cosi la somministrazione dei due medicinali deve essere separata di almeno 2 ore.
Interazioni di laboratorio
Il fosinopril sodico può causare una misurazione falsamente bassa dei livelli di digossina sierica con test basati sul metodo di assorbimento su carbone (Kit RIA Digi-Tab per digossina). Al loro posto possono essere usati altri kit, che utilizzano provette ricoperte con anticorpi. Si raccomanda di sospendere il trattamento con fosinopril sodico alcuni giorni prima di effettuare gli esami delle paratiroidi.
Idroclorotiazide
Alcool, barbiturici, e analgesici stupefacenti
Si può verificare un aumento dell’ipotensione ortostatica.
Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti
L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolar modo l’ipokaliemia.
Ipoglicemizzanti (orali e insuline)
I tiazidi possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue; quindi può essere necessario aggiustare il dosaggio degli antidiabetici (vedi paragrafo 4.4).
Sali di calcio e vitamina D
Quando vengono somministrati insieme ai diuretici tiazidici si può verificare un aumento dei livelli di calcio dovuto a diminuita escrezione.
Glicosidi digitatici
Aumento del rischio di intossicazione da digitalici associato con l’ipokaliemia da tiazidici.
Colestiramina e colestipolo
Possono ritardare o diminuire l’assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici solfonamidici devono essere inoltre assunti almeno 1 ora prima, o 4-6 ore dopo questi medicinali.
Amine pressorie (es. adrenalina)
Probabile una ridotta reazione ai vasopressori ma non in modo da precludere il loro uso a priori.
Agenti citostatici (ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato)
Aumento della tossicità nel midollo osseo (in particolare granulocitopenia) dovuto alla ridotta escrezione renale di queste sostanze citotossiche causata da idroclorotiazide.
Farmaci antigotta (es. allopurinolo, benzbromarone)
Può essere necessario aumentare il dosaggio di questi, dal momento che l’idroclorotiazide tende ad innalzare il livello dell’acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone.
Medicinali associati a torsioni di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione quando l’idroclorotiazide viene co-somministrata con medicinali associati a torsioni di punta, es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsioni di punta.
Farmaci utilizzati durante interventi chirurgici
Gli effetti dei miorilassanti non depolarizzanti pre-anestetici e anestetici utilizzati in chirurgia (per esempio, cloruro tubocurarina e gallamina triiodoetilato) possono essere potenziati dall’idroclorotiazide; possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio. Squilibri dei liquidi e degli elettroliti devono essere monitorati e corretti prima di un intervento chirurgico, se possibile. Deve essere usata cautela nei pazienti che assumono fosinopril/idroclorotiazide e amine pressorie (ad esempio, noradrenalina) che si sottopongono a un intervento chirurgico. Pre- anestetici e agenti anestetici devono essere somministrati a dosaggio ridotto, e, se possibile, la terapia con idroclorotiazide deve essere interrotta una settimana prima di un intervento chirurgico.
Chimica clinica
L’idroclorotiazide può interferire con il test della bentiromide. Le tiazidi possono diminuire i livelli di PBI (iodio legato alle proteine) senza sintomi di disturbi tiroidei.
Altri diuretici e medicinali antipertensivi
La componente tiazidica di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg può potenziare l’azione di altri farmaci antipertensivi, soprattutto i bloccanti gangliari o i recettori adrenergici periferici. L’idroclorotiazide può interagire con la diazoxide; il glucosio nel sangue, i livelli sierici di acido urico e la pressione arteriosa devono essere monitorati.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul
sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).Fosinopril sodico/idroclorotiazide
Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio
Gli ACE inibitori diminuiscono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono aumentare in modo significativo il potassio sierico, in particolar modo in pazienti con compromissione della funzione renale. Se l’uso concomitante è indicato a causa di provata ipokaliemia, devono essere utilizzati con attenzione con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedi paragrafo 4.4).
Durante la concomitante somministrazione di litio e ACE inibitori sono stati evidenziati un aumento reversibile delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può favorire il rischio già aumentato di tossicità del litio con gli ACE inibitori. Quindi l’associazione di fosinopril sodico/idroclorotiazide con litio non è raccomandata e, se l’associazione si dimostra necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Inibitori della sintesi endogena delle prostaglandine
In alcuni pazienti, questi farmaci possono ridurre l’effetto dei diuretici. È stato inoltre riportato che l`indometacina può ridurre gli effetti antiipertensivi di altri ACE inibitori, specialmente in soggetti con ipertensione a renina bassa.
Altri agenti antiinfiammatori non steroidei (per es.: aspirina) possono avere questo stesso effetto.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
ACE-inibitori:
L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad un ACE inibitore durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide:
L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto durante il primo
trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gestazionale o nella preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia.
L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza, salvo che in rare eccezioni quando non possono essere utilizzati altri trattamenti.
Allattamento
Fosinopril sodico:
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di fosinopril sodico durante l’allattamento, Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
Idroclorotiazide:
L’idroclorotiazide è escreta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici ad alte dosi possono inibire la produzione del latte causando intensa diuresi.
L’uso dell’idroclorotiazide durante l’allattamento non è raccomandato. Se l’idroclorotiazide è usata durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute le più basse possibili.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
i Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Durante il trattamento con fosinopril sodico o altri ACE inibitori o idroclorotiazide sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
La frequenza degli effetti indesiderati sottoelencati è definita utilizzando la seguente convenzione:
Molto comune 1/10 Comune 1/100,<1/10
Non comune 1/1.000, <1/100 Raro 1/10.000, <1.000
Molto raro <1/10.000
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse | ||
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune |
Infezione del tratto respiratorio superiore |
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| Non | comune | Rinite | ||
| Raro | Scialoadenite | |||
| Non | nota | Faringite, | ||
| Patologie del sistema | Non | comune | Diminuzione transitoria | |
| emolinfopoietico | dell’emoglobina, | |||
| diminuzione | ||||
| dell’ematocrito | ||||
| Raro | Eosinofilia, depressione | |||
| midollare | ||||
| Non | nota | Linfoadenopatia, | ||
| leucopenia, | ||||
| neutropenia, | ||||
| agranulocitosi, | ||||
| trombocitopenia, | ||||
| anemia (comprese | ||||
| anemia aplastica e | ||||
| anemia emolitica) | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune |
Iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio |
||
| elettrolitico (incluse | ||||
| iponatremia e | ||||
| ipokaliemia), aumento | ||||
| del colesterolo e dei | ||||
| trigliceridi | ||||
| Non | comune | Anoressia, iperkaliemia | ||
| Non | nota | Gotta, | alcalosi | |
| ipocloremica, | alcalosi | |||
| metabolica | ||||
| Disturbi psichiatrici | Non | comune | Confusione | |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Raro |
Irrequietezza, disturbi del sonno, |
|
| Non nota |
Depressione, disturbi della libido |
|
| Patologie dell’occhio | Comune | Mal di testa, vertigini, |
| Non comune |
Disturbi del gusto, tremore |
|
| Raro |
Disfasia, disturbi della memoria, disorientamento |
|
| Non nota |
Sonnolenza, parestesia, ipoestesia, sincope, accidente cerebrovascolare |
|
| Patologie dell’occhio | Non nota |
Disturbi visivi, xantopsia, visione offuscata transitoria |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Dolore alle orecchie |
| Non nota | Tinnito, vertigini | |
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia, palpitazioni |
| Non comune |
Arresto cardiaco, disturbi della conduzione |
|
| Non nota |
Aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio |
|
| Patologie vascolari | Non comune |
Ipertensione, shock, ischemia transitoria |
| Raro |
Emorragie, malattia vascolare periferica |
|
| Non nota |
Ipotensione, ipotensione ortostatica, claudicatio intermittens, vasculite necrotizzante, vampate di calore |
|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Tosse, |
| Non comune |
Dispnea, tracheobronchite, sinusite, |
|
| Raro |
Epistassi, laringite/raucedine, polmonite |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Non nota |
Congestione sinusale, difficoltà respiratoria, polmonite, edema polmonare, broncospasmo |
|
| Patologie gastrointestinali | Comune |
Costipazione, irritazione gastrica |
| Non comune |
Secchezza della bocca, flatulenza |
|
| Raro |
Lesioni orali, lingua gonfia, distensione addominale, disfagia |
|
| Molto raro |
Angioedema intestinale, (sub) ileo |
|
| Non nota |
Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, gastrite, esofagite, pancreatite, disgeusia |
|
| Patologie epatobiliari | Molto raro | Insufficienza epatica |
| Non nota |
Epatite, ittero colestatico |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Dermatite |
| Non comune | Iperidrosi | |
| Raro |
Reazioni simili al lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica |
|
| Non nota |
Angioedema, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, porpora, prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilità, complesso di sintomi* |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune |
Dolore muscoloscheletrico |
| Raro | Artrite | |
| Non nota |
Mialgia, spasmi muscolari, artralgia |
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| Patologie renali e urinarie | Non comune |
Nefrite interstiziale, proteinuria |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Raro |
Disfunzione renale, disturbi prostatici |
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| Molto raro |
Insufficienza renale acuta |
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| Non nota |
Pollachiuria, disuria, insufficienza renale |
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| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Disfunzione sessuale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune |
Affaticamento, debolezza |
| Non comune |
Piressia, edema periferico, morte improvvisa, dolore toracico |
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| Raro |
Debolezza di una estremità |
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| Non nota |
Edema, dolore toracico, astenia |
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| Esami diagnostici | Comune |
Aumento reversibile di sostanze solitamente eliminate con le urine (creatinina, urea). |
| Non nota | Aumento di peso | |
| Raro |
Lieve aumento dell’emoglobina, iponatriemia |
|
| Non nota |
Test di funzionalità epatica anormali (aumento delle transaminasi, della lattato deidrogenasi ematica, della fosfatasi alcalina e bilirubina ematica), elettroliti ematici anormali, acido urico ematico anormale, glucosio ematico anormale, magnesio ematico anormale, colesterolo ematico anormale, trigliceridi ematici anormali, calcio ematico anormale |
* È stato riportato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: si possono verificare febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test positivo agli anticorpi antinucleari (ANA), velocità di eritrosedimentazione elevata (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Negli studi clinici realizzati con fosinopril/idroclorotiazide l’incidenza degli eventi avversi non differiva fra i pazienti anziani (età superiore ai 65 anni) e quelli più giovani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
A seconda della gravità del sovradosaggio possono verificarsi i seguenti sintomi:
ipotensione grave, bradicardia, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, diuresi persistente, diminuzione dello stato di coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, ileo paralitico.
Trattamento
Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Dopo ingestione di una dose eccessiva, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva.
Devono essere monitorati frequentemente gli elettroliti del siero e la creatinina. Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione secondo le procedure stabilite. Se l’ingestione è recente devono essere applicate misure per prevenire l’assorbimento, quali lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato entro 30 minuti dall’assunzione, per velocizzare l’eliminazione. Se si presenta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione anti-shock e deve essergli somministrato velocemente un supplemento di sali e di liquidi. Deve essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina. Può essere preso in considerazione l’utilizzo di un pacemaker.
Il fosinoprilato non può essere rimosso tramite dialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici Codice ATC: C09BA09
Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics è una associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (fosinopril sodico) e un diuretico (idroclorotiazide).
Fosinopril sodico
Meccanismo di azione
Il fosinopril sodico è un estere, profarmaco di un ACE inibitore ad azione prolungata, il fosinoprilato. Dopo somministrazione orale viene rapidamente e completamente metabolizzato a fosinoprilato attivo. Il fosinopril sodico contiene un gruppo fosfinico in grado di legare in modo specifico il sito attivo dell’enzima di conversione dell’angiotensina peptidil dipeptidasi, che impedisce la trasformazione del decapeptide angiotensina I nell’octapeptide angiotensina II. La risultante riduzione dei livelli di angiotensina II causa una diminuzione della vasocostrizione e diminuzione della secrezione di aldosterone, che può indurre un lieve aumento del potassio sierico e una perdita di sodio e di liquidi. Di norma, non ci sono variazioni del flusso ematico renale o della velocità di filtrazione glomerulare.
L’inibizione dell’ACE impedisce anche la degradazione del potente vasodilatatore bradichinina, che contribuisce all’effetto antiipertensivo; il fosinopril sodico presenta un’azione terapeutica nei pazienti ipertesi con bassi livelli di renina.
Effetti farmacodinamici
Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di fosinopril sodico produce un abbassamento della pressione sanguigna, sia in posizione supina sia in piedi, senza incremento significativo del battito cardiaco. Nell’ipertensione, il fosinopril sodico riduce la pressione sanguigna entro 1 ora dalla somministrazione, l’effetto massimo viene osservato entro 3–6 ore. Con la dose giornaliera usuale l’effetto antiipertensivo dura 24 ore. In alcuni pazienti che assumono dosi più basse l’effetto può essere ridotto al termine dell’intervallo tra somministrazioni. Gli effetti ortostatici e la tachicardia sono rari ma possono insorgere in pazienti con deplezione di sali o in ipovolemia (vedi paragrafo 4.4).
In alcuni pazienti, lo sviluppo della riduzione ottimale della pressione richiede 3–4 settimane di terapia. Il fosinopril sodico e i diuretici tiazidici hanno effetti additivi.
Efficacia e sicurezza clinica
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) eVA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato
all’evidenza di danno d’organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione).
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è una benzotiadiazina. Le tiazidi agiscono direttamente sui reni incrementando l’escrezione di sodio cloruro e quindi dell’acqua associata.
Il loro principale sito di azione clinicamente rilevante è la prima parte del tubulo distale. Qui essi inibiscono il cotrasporto Na-Cl elettricamente neutro nella membrana cellulare luminale. L’escrezione di potassio e magnesio aumenta e quella del calcio diminuisce. L’idroclorotiazide causa una lieve escrezione di bicarbonato, e l’escrezione di cloruro supera quella del sodio. Durante il trattamento con idroclorotiazide può svilupparsi acidosi metabolica.
Come altri acidi organici, l’idroclorotiazide viene attivamente escreta nel tubulo prossimale. L’effetto diuretico rimane intatto nelle acidosi metaboliche o nelle alcalosi metaboliche.
I possibili meccanismi dell’azione antiipertensiva dell’idroclorotiazide sembrano essere un cambiamento nell’equilibrio del sodio, una riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, un cambiamento della resistenza dei vasi e una ridotta risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II.
L’escrezione di elettroliti e di acqua indotta dall’idroclorotiazide comincia dopo 2 ore, raggiunge il suo massimo effetto dopo 3–6 ore, e si mantiene per 6–12 ore. L’effetto antiipertensivo si verifica per la prima volta dopo 3–4 giorni e si può mantenere fino a una settimana dopo la fine del trattamento.
Fosinopril sodico /idroclorotiazide
Finora non ci sono studi che analizzano la morbilità e la mortalità cardiovascolare durante l’uso di Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics
20 mg/12,5 mg (associazione fissa di fosinopril e idroclorotiazide). Negli studi epidemiologici, è stato dimostrato che la morbilità e la mortalità cardiovascolare sono ridotte con l’uso a lungo termine di idroclorotiazide.
Fosinopril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20 mg/12,5 mg ha un effetto sia antiipertensivo sia diuretico. Il fosinopril e l’idroclorotiazide possono essere usati da soli e in associazione per il trattamento dell’ipertensione.
Negli studi clinici, l’effetto antiipertensivo del fosinopril e dell’idroclorotiazide è stato sinergico.
La massima riduzione della pressione arteriosa è stata raggiunta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione dell’associazione, mentre l’effetto antiipertensivo è durato oltre 24 ore.
Il fosinopril può ridurre la perdita di potassio associata all’HCT.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Fosinopril sodico
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’entità dell’assorbimento del fosinopril varia dal 30% al 40%. L’assorbimento del fosinopril non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale, tuttavia il tasso di assorbimento può essere ridotto. Nella mucosa gastrointestinale e nel fegato avviene una rapida e completa idrolisi a fosinoprilato attivo.
Il tempo per raggiungere la Cmax è indipendente dalla dose, è raggiunto in circa 3 ore ed è coerente con il picco di inibizione della risposta pressoria dell’angiotensina I 3-6 ore dopo la somministrazione. Dopo dosi singole o ripetute i parametri di farmacocinetica (Cmax e AUC) sono direttamente proporzionali alla dose di fosinopril che è stata assunta.
Distribuzione
Il fosinoprilato è altamente legato alle proteine (>95%), ha un volume di distribuzione relativamente piccolo e un legame trascurabile con i componenti cellulari del sangue.
Biotrasformazione
Un’ora dopo la somministrazione orale di fosinopril sodico, meno del 1% del fosinopril presente nel plasma rimane immodificato; il 75% è presente come fosinoprilato attivo, il 15-20% come fosinoprilato glucuronide (inattivo) e il rimanente (circa 5%) come 4-idrossi metabolita del fosinoprilato (attivo).
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione del fosinopril avviene per via epatica e renale. In pazienti ipertesi con funzione renale ed epatica normale che hanno ricevuto dosi ripetute di fosinopril, il T1/2 effettivo per l’accumulo di fosinoprilato è di circa 11,5 ore. L’eliminazione del fosinopril avviene per via epatica e renale.
Gruppi particolari di pazienti
In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina minore di 80 ml/min), la clearance corporea totale del fosinoprilato è circa la metà di quella osservata in pazienti con funzione renale normale , mentre non si notano cambiamenti sostanziali dell’assorbimento, della biodisponibilità e del legame con le proteine plasmatiche. La clearance del fosinoprilato non varia di pari passo con il grado di insufficienza renale; la riduzione dell’eliminazione renale è compensata dall’aumento dell’eliminazione epato-biliare.
È stato osservato un lieve aumento dei valori di AUC (meno del doppio dei valori normali) in pazienti con alti livelli di insufficienza renale, compresa l’insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <10 ml /min).
In pazienti con insufficienza epatica (alcoolismo o cirrosi biliare), l’idrolisi del fosinopril sodico non è ridotta in modo significativo, sebbene la velocità di idrolisi possa essere ridotta; la clearance totale del fosinoprilato è quasi la metà della clearance osservata in pazienti con funzione epatica normale.
Idroclorotiazide
Biodisponibilità
Dopo somministrazione orale, idroclorotiazide viene assorbita nel tratto gastrointestinale circa per l’80%. La disponibilità sistemica è 71± 15%.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche dell’idroclorotiazide è del 65%, il volume relativo di distribuzione è 0,5-1,1 l/kg.
Metabolismo ed escrezione
L’idroclorotiazide viene escreta in persone sane più del 95% in forma invariata per via epatica.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione è 2,5 ore con funzione renale normale. I livelli plasmatici massimi sono solitamente raggiunti dopo 2-5 ore. È incrementata con funzionalità renale compromessa ed è approssimativamente 20 ore in pazienti con insufficienza renale terminale.
L’effetto diuretico compare entro 1-2 ore. La durata dell’effetto è 10-12 ore in modo dose-dipendente, l’effetto antiipertensivo si mantiene fino a 24 ore.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano un rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali nel campo della farmacologia per la sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Esperimenti su animali hanno dimostrato che gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina hanno un effetto indesiderato nel tardo sviluppo fetale, risultante in morbilità fetale e anormalità congenite , in particolar modo del cranio. sono stati segnalati anche fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Si presume che
queste anormalità nello sviluppo siano causate parzialmente dall’impatto diretto degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e parzialmente dall’ischemia che deriva dall’ipotensione materna, diminuzione della circolazione placentare fetale e dell’apporto di ossigeno/nutrienti al feto (vedere paragrafo 4.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E 172)
Amido pregelatinizzato (mais) Croscarmellosa sodica Glicerolo dibeenato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Contenitori blister AL/AL
Confezioni da 10, 14, 20, 30, 50, 60 e 100 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
compresse – 10 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832058 20 mg/12.5 mg compresse – 14 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832060 20 mg/12.5 mg compresse – 20 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832019 20 mg/12.5 mg compresse – 30 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832021 20 mg/12.5 mg compresse – 50 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832033 20 mg/12.5 mg compresse – 60 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832072
20 mg/12.5 mg compresse – 100 compresse in blister Al/Al AIC n. 037832045
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Determinazione AIC n. 1126 del 15/04/2009 – Supplemento G.U. n.64 del 07/05/2009
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/03/2021