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Noxafil 300 fl infusione: Scheda Tecnica del Farmaco

Noxafil 300 fl infusione

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Noxafil 300 fl infusione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Noxafil

INDICE DELLA SCHEDA

Noxafil 300 fl infusione: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 300 mg di posaconazolo. Ogni mL contiene 18 mg di posaconazolo.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene 462 mg (20 mmol) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione. Liquido limpido, da incolore a giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Noxafil concentrato per soluzione per infusione è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1):

Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali;

Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B;

Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria ad itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo;

Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali.

La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;

Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Posologia

Noxafil è disponibile anche per la somministrazione orale (Noxafil 100 mg compresse gastroresistenti e 40 mg/mL sospensione orale). Si raccomanda il passaggio alla somministrazione orale non appena le condizioni del paziente lo consentano (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata è indicata nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose raccomandata in base all’indicazione

Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2)
Infezioni fungine invasive (IFI) refrattarie/pazienti con IFI intolleranti alla la linea di trattamentoDose di carico da 300 mg di Noxafil due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base del paziente, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.
Profilassi di infezioni fungine invasiveDose di carico da 300 mg di Noxafil due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. In pazienti con AML o MDS, la profilassi con Noxafil deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm³.

Noxafil deve essere somministrato utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa lenta nell’arco di circa 90 minuti. Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo. Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti (vedere paragrafi 4.8 e 6.6).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 mL/min) si prevede un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa, sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica, (SBECD). In questi pazienti devono essere utilizzate le formulazioni orali di Noxafil salvo il caso in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione. I livelli di creatinina sierica devono essere mantenuti sotto stretto monitoraggio in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione plasmatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Noxafil concentrato per soluzione per infusione nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa di problematiche di sicurezza preclinica (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione. Noxafil deve essere somministrato utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa (ev) lenta nell’arco di circa 90 minuti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo.

Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti per ridurre le probabilità di reazioni in sede di infusione (vedere paragrafo 4.8).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità

Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando Noxafil viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.

Tossicità epatica

Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.

Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Monitoraggio di pazienti con grave compromissione renale

Data la variabilità dell’esposizione, i pazienti con grave compromissione renale devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Monitoraggio della funzionalità epatica

I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Noxafil devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave. La

gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio relativi alla funzionalità epatica (in particolare i test di funzionalità del fegato e la bilirubina). Deve essere presa in considerazione l’interruzione di Noxafil se i segni e i sintomi clinici sono consistenti con lo sviluppo di malattia epatica.

Prolungamento dell’intervallo QTc

Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Noxafil non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Noxafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc

Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca

Bradicardia sinusale

Aritmie sintomatiche preesistenti

Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3).

I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) dopo la somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione sono quattro volte più elevate rispetto a quanto osservato dopo la somministrazione della sospensione orale. Non è possibile escludere un effetto più pronunciato sull’intervallo QTc. Si raccomanda particolare cautela nei casi in cui posaconazolo venga somministrato per via periferica, poiché il tempo di infusione raccomandato di 30 minuti potrebbe aumentare ulteriormente la Cmax.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Midazolam e altre benzodiazepine

A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Tossicità della vincristina

La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).

Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz.

Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).

Esposizione plasmatica

Le concentrazioni plasmatiche susseguenti alla somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per via endovenosa sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con posaconazolo sospensione orale. In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo susseguenti alla somministrazione di posaconazolo possono aumentare con il passare del tempo

(vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza ottenuti a livelli di esposizione più elevati con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione sono al momento limitati.

Eventi tromboembolici

Gli eventi tromboembolici sono stati identificati come un rischio potenziale per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per via endovenosa ma non sono stati osservati negli studi clinici. La tromboflebite è stata osservata negli studi clinici. Si deve usare cautela su qualsiasi segno o sintomo di eventi tromboembolici (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).

Contenuto di sodio

Ogni flaconcino di Noxafil contiene 462 mg (20 mmol) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le seguenti informazioni sono state derivate dai dati ottenuti con posaconazolo sospensione orale o con la iniziale formulazione in compresse. Tutte le interazioni con posaconazolo sospensione orale, fatta eccezione per quelle aventi un effetto sull’assorbimento di posaconazolo (mediante l’alterazione del pH e della motilità gastrica), sono considerate rilevanti anche per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Effetti di altri medicinali su posaconazolo

Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.

Rifabutina

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del

50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fosamprenavir

L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.

Fenitoina

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Effetti di posaconazolo su altri medicinali

Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4)

La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloidi derivati dalla segale cornuta

Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)

Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloidi della vinca

La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.

Rifabutina

In seguito alla somministrazione orale, posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e del 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche pìù sopra per quanto rìguarda glì effettì dì rìfabutìna suì lìvellì plasmatìcì dì posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).

Sirolimus

La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante

la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni

minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.

Ciclosporina

In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.

Tacrolimus

Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.

Inibitori di HIV proteasi

Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media di 1,5 e 2,5 volte (range da

0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4

In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente.

Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.

A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina

metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4).

Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)

Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.

Digossina

La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.

Sulfoniluree

Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.

Fertilità

Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg

(2,8 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa nell’uomo) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (3,4 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa in pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es. capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

04.8 Effetti indesiderati

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I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi condotti con la sospensione orale.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione è stato studiato esclusivamente in pazienti affetti da AML e MDS e in pazienti sottoposti a HSCT con GVHD o a rischio di GVHD. La durata massima dell’esposizione al concentrato per soluzione per infusione è stata inferiore a quella con la sospensione orale. L’esposizione plasmatica ottenuta con la soluzione per infusione è stata più elevata rispetto a quella osservata con la sospensione orale. Non è possibile escludere una maggiore incidenza di reazioni avverse.

Riassunto del profilo di sicurezza

Sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione

Negli studi iniziali condotti su volontari sani, la somministrazione di una dose singola di posaconazolo mediante infusione nell’arco di 30 minuti con catetere venoso periferico è stata associata a un’incidenza del 12 % di reazioni in sede di infusione (incidenza del 4 % per la tromboflebite). Dosi ripetute di posaconazolo somministrate mediante catetere venoso periferico sono state associate a tromboflebite (incidenza del 60 %). Pertanto, negli studi successivi, posaconazolo è stato somministrato mediante catetere venoso centrale. Quando un catetere venoso centrale non era prontamente disponibile, i pazienti potevano ricevere un’infusione singola nell’arco di 30 minuti mediante catetere venoso periferico. Un tempo di infusione periferica superiore ai 30 minuti porta ad una maggiore incidenza di reazioni in sede di infusione e di tromboflebite.

Negli studi clinici la sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è stata valutata in 268 pazienti. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non comparativo di farmacocinetica e di sicurezza su posaconazolo concentrato per soluzione per infusione somministrato come profilassi antifungina (studio 5520). Undici pazienti hanno ricevuto una dose singola da 200 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, 21 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 200 mg per un tempo mediano di 14 giorni e 237 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 300 mg per un tempo mediano di 9 giorni. Non sono disponibili dati sulla sicurezza per un periodo di somministrazione superiore ai 28 giorni. I dati di sicurezza nell’anziano sono limitati.

La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza (>25 %) con insorgenza durante la fase di somministrazione endovenosa di posaconazolo alla dose di 300 mg una volta al giorno è stata la diarrea (32 %).

La reazione avversa più comune (>1 %) che ha portato alla sospensione del trattamento con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione alla dose di 300 mg una volta al giorno è stata l’AML (1 %).

Tabella delle reazioni avverse

All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota.

Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza*

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:neutropenia
Non comune:trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatia, infarto della milza
Raro:sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:reazione allergica
Raro:reazione da ipersensibilità
Patologie endocrine
Raro:insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia
Non comune:iperglicemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune:sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno
Raro:disturbi psicotici, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune:parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia
Non comune:convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia
Raro:accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope
Patologie dell’occhio
Non comune:visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta
Raro:diplopia, scotoma
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro:deficit dell’udito
Patologie cardiache
Non comune:sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia
Raro:torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio
Patologie vascolari
Comune:ipertensione
Non comune:ipotensione, tromboflebite, vasculite
Raro:embolia polmonare, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea
Raro:ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:nausea
Comune:vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale
Non comune:pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca
Raro:emorragia gastrointestinale, ileo
Patologie epatobiliari
Comune:test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comune:danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale
Raro:insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:eruzione cutanea, prurito
Non comune:ulcerazione della bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie
Raro:sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie
Non comune:insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica
Raro:acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:disturbi mestruali
Raro:dolore mammario
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:piressia (febbre), astenia, affaticamento
Non comune:edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, dolore in sede di infusione, flebite in sede di infusione, trombosi in sede di infusione, infiammazione della mucosa
Raro:edema della lingua, edema della faccia
Esami diagnostici
Non comune:alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale

* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il concentrato per soluzione per infusione.

§ Vedere paragrafo 4.4.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie epatobiliari

Nel corso del monitoraggio post-marketing è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1.600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1.200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo.

Codice ATC: J02AC04.

Meccanismo d’azione

Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo.

Microbiologia

Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus sppAspergillus fumigatusA. flavusA. terreusA. nidulansA. nigerA. ustusCandida spp. (Candida albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisC. tropicalisC. dubliniensisC. famataC. inconspicuaC. lipolyticaC. norvegensisC. pseudotropicalisCoccidioides immitisFonsecaea pedrosoi e specie di FusariumRhizomucorMucor Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che il posaconazolo è attivo verso RhizomucorMucor Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.

Resistenza

Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.

Valori di cut-off epidemiologico (ECOFF) per Aspergillus spp.

I valori di ECOFF per posaconazolo, che distinguono la popolazione wild type dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati determinati tramite la metodologia EUCAST.

Valori EUCAST di ECOFF:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Al momento non ci sono dati sufficienti per impostare breakpoint clinici per Aspergillus spp. I valori di ECOFF non sono equivalenti ai breakpoint clinici.

Breakpoint

EUCAST MIC breakpoint per posaconazolo [sensibile (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Al momento non vi sono dati sufficienti per impostare breakpoint clinici per altre specie di Candida.

Associazione con altri agenti antifungini

L’uso di terapie antifungine in associazione non dovrebbe diminuire l’efficacia né del posaconazolo né delle altre terapie; tuttavia, attualmente non vi è evidenza clinica che la terapia di combinazione procuri un beneficio aggiuntivo.

Esperienza clinica

Riassunto dello studio di bridging su posaconazolo concentrato per soluzione per infusione

Lo studio 5520 è stato uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Nello studio 5520 sono stati arruolati un totale di 279 soggetti, 268 dei quali hanno ricevuto almeno una dose di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione. La coorte 0 era concepita per valutare la tollerabilità di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione somministrato mediante una linea centrale.

La popolazione delle coorti 1 e 2 includeva soggetti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa. Nelle coorti 1 e 2 sono stati valutati due differenti gruppi di dosaggio: 200 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (coorte 1) e 300 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (coorte 2).

La popolazione della coorte 3 includeva: 1) pazienti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa, oppure 2) pazienti che erano stati sottoposti ad un HSCT e che stavano ricevendo una terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Queste tipologie di pazienti erano state precedentemente studiate in uno studio pilota controllato su posaconazolo sospensione orale. Sulla base dei risultati di farmacocinetica e di sicurezza delle coorti 1 e 2, tutti i soggetti della coorte 3 sono stati trattati con 300 mg due volte al giorno il giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo.

La popolazione totale aveva un’età media di 51 anni (range = 18-82 anni), era di razza bianca per il 95 %, di etnia predominante diversa da quella ispanica o latina (92 %) e di sesso maschile per il 55 %. Nello studio sono stati trattati 155 (65 %) soggetti affetti da AML o MDS e 82 soggetti (35 %) con HSCT quali malattie primarie al momento dell’accesso allo studio.

Campioni seriati per la farmacocinetica sono stati prelevati il giorno 1 e allo stato stazionario il giorno 14 per tutti i soggetti delle coorti 1 e 2 e il giorno 10 per un sottogruppo di soggetti della coorte 3. Questa analisi seriata di farmacocinetica ha dimostrato che il 94 % dei soggetti trattati con la dose da 300 mg una volta al giorno raggiungeva una Cav allo stato stazionario compresa tra 500 e 2.500 ng/mL [La Cav consisteva nella concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario, calcolata come AUC/intervallo di somministrazione (24 ore)]. Questa esposizione è stata selezionata sulla base di considerazioni di farmacocinetica/farmacodinamica con posaconazolo sospensione orale. I soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno hanno raggiunto una Cav media allo stato stazionario di 1.500 ng/mL.

Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale

Aspergillosi invasiva

Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o in pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %).

Come mostrato nella Tabella 3, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato, randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela.

Tabella 3. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno

Posaconazolo sospensione oraleGruppo di controllo esterno
Risposta complessiva45/107 (42 %)22/86 (26 %)
Successo per specie
Tutte confermate all’analisi micologica
Aspergillus spp34/76 (45 %)19/74(26 %)
A. fumigatus12/29 (41 %)12/34 (35 %)
A. flavus10/19(53 %)3/16 (19 %)
A. terreus4/14 (29 %)2/13 (15 %)
A. niger3/5(60 %)2/7 (29 %)

³ Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute

Fusarium spp.

11 di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder.

Cromoblastomicosi/Micetoma

9 di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp.

Coccidioidomicosi

11 di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni.

Profilassi di Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899)

Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti in pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.

Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo.

In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 4 e 5 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.

Tabella 4. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive

Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Valore P
Percentuale (%) di pazienti con IFI accertate/probabili
Periodo di trattamentob
1899 d 7/304 (2)25/298 (8)0,0009
316 e 7/291 (2)22/288 (8)0,0038
Periodo di tempo prefissatoc
1899 d 14/304 (5)33/298 (11)0,0031
316 d 16/301 (5)27/299 (9)0,0740

FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo che va dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.

c: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo che va dal basale a 111 giorni post-basale.

d: Tutti randomizzati

e: Tutti trattati

Tabella 5. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive

Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa
Percentuale (%) di pazienti con aspergillosi accertata/probabile
Periodo di trattamentob
1899 d 2/304 (1)20/298 (7)
316 e 3/291 (1)17/288 (6)
Periodo di tempo prefissatoc
1899 d 4/304 (1)26/298 (9)
316 d 7/301 (2)21/299 (7)

FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo che va dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.

c: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo che va dal basale a 111 giorni post-basale.

d: Tutti randomizzati

e: Tutti trattati

Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209).

La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413).

Popolazione pediatrica

Non c’è alcuna esperienza pediatrica per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Sedici pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni sono stati trattati con posaconazolo sospensione orale 800 mg al giorno in uno studio per le infezioni fungine invasive. Sulla base dei dati disponibili per 16 di questi pazienti pediatrici, il profilo di sicurezza sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥18 anni.

Inoltre, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale 600 mg al giorno come profilassi di infezioni fungine invasive (Studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età < 18 anni sembra simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti. Sulla base di dati di farmacocinetica ottenuti in 10 di questi pazienti pediatrici, il profilo di farmacocinetica sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni di età.

Valutazione elettrocardiografica

ECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

È stata osservata una correlazione tra l’esposizione totale al medicinale divisa per la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico. Il rapporto critico per i soggetti con infezioni da Aspergillus è risultato ~200. È particolarmente importante cercare di garantire il raggiungimento dei livelli plasmatici massimi nei pazienti con infezione da Aspergillus (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per i regimi di dosaggio raccomandati).

Distribuzione

Dopo la somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione nell’arco di 90 minuti, la concentrazione plasmatica media di picco al termine dell’infusione è stata di

3.280 ng/mL (CV 74 %). Posaconazolo mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione di dose singola e di dosi multiple nell’intervallo di dosaggio terapeutico (200- 300 mg). Posaconazolo ha un volume di distribuzione di 261 l, indicativo di distribuzione extravascolare.

Posaconazolo è altamente legato alle proteine plasmatiche (>98 %), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione

Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante. Dei metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi (CYP450-mediati). Si stima che i metaboliti escreti nelle urine e nelle feci corrispondano al 17 % circa della dose radiomarcata di posaconazolo sospensione orale somministrata.

Eliminazione

Posaconazolo, dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 27 ore e una clearance media di 7,3 l/h. Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo in sospensione orale, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose radiomarcata) con il principale componente che consiteva nel composto originario (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (il composto originario è

<0,2 % della dose radiomarcata). Le concentrazioni plasmatiche di steady-state vengono raggiunte entro il giorno 6 con la dose da 300 mg (una volta al giorno dopo una dose di carico di due volte al giorno al giorno 1).

Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo dopo somministrazione di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione aumentavano in misura maggiore rispetto al modo proporzionale alla dose per dosi comprese tra 50-200 mg; in confronto, aumenti dose- dipendenti sono stati osservati per dosi comprese tra 200-300 mg.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Bambini (<18 anni)

Non vi sono esperienze pediatriche con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Sesso

La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è comparabile in uomini e donne.

Anziani

La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è comparabile in soggetti giovani e anziani. Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani; non è pertanto raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti geriatrici.

Razza

Non si dispone di dati sufficienti sull’impiego di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione in razze diverse.

È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.

Peso

I modelli di farmacocinetica con la formulazione orale in compresse suggeriscono che i pazienti con un peso superiore ai 120 kg possono avere una esposizione al posaconazolo più bassa. Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti in pazienti che pesano più di 120 kg. I pazienti con un basso peso corporeo (<60 kg) sono maggiormente predisposti ad avere concentrazioni plasmatiche più elevate di posaconazolo e devono essere monitorati attentamente per l’insorgenza di eventi avversi.

Compromissione renale

La compromissione renale lieve e moderata (n= 18, Clcr ≥20 mL/min/1,73 m2) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo in seguito alla somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con grave compromissione renale (n= 6, Clcr <20 mL/min/1,73 m2), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [>96 % CV (coefficiente di varianza) ]in confronto ad altri gruppi con danno renale [ <40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non si prevede che la compromissione renale grave abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Data la variabilità dell’esposizione, i pazienti con grave compromissione renale devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafo 4.2).

Raccomandazioni analoghe valgono per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; non è stato tuttavia condotto uno studio specifico con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Compromissione epatica

Dopo una dose singola da 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (6 per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o grave (Child-

Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a ~43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a grave ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica.

Raccomandazioni simili valgono per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; tuttavia non è stato condotto uno studio specifico con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche.

Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per ≥3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato

in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente.

In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo.

Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,9 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo con la somministrazione di 300 mg per infusione endovenosa. L’ecocardiografia non ha fornito evidenze di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,2 volte maggiore di quello raggiunto nella terapia clinica. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mmHg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica rispettivamente 2,2 volte e 8,9 volte maggiori di quelli raggiunti a dosaggi terapeutici nell’uomo.

Nello studio di 1 mese con dosi ripetute condotto sulla scimmia è stata osservata un’incidenza

non dose-correlata di trombosi/embolia polmonare. Il significato clinico di tale riscontro non è noto.

Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo peri- e postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi.

Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per gli esseri umani.

In uno studio non clinico che utilizzava la somministrazione endovenosa di posaconazolo in giovanissimi cuccioli di cane (somministrazione a partire da 2-8 settimane di età) è stato osservato un aumento nell’incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto ai concomitanti animali di controllo. Non sono state rilevate differenze in termini di incidenza dell’ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati dopo il successivo periodo di non trattamento di 5 mesi. Nei cani che presentavano tale riscontro non sono state documentate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo e un riscontro cerebrale simile non è stato osservato in caso di somministrazione di posaconazolo orale a giovani esemplari di cane (età compresa tra 4 giorni e 9 mesi). Il significato clinico di tale riscontro non è noto; pertanto l’utilizzo di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD) Disodio edetato

Acido cloridrico [per la correzione del pH] Idrossido di sodio [per la correzione del pH] Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Noxafil non deve essere diluito con:

Ringer lattato USP
destrosio 5 % o Ringer lattato USP
infusione di bicarbonato di sodio 4,2 %

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

Da un punto di vista microbiologico, una volta miscelato, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione può essere conservata fino a 24 ore in ambiente refrigerato a 2°C–8°C. Questo medicinale è esclusivamente monouso.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero a 2°C–8°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro di tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio contenente 16,7 mL di soluzione.

Confezione: 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione

• Portare il flaconcino di Noxafil refrigerato a temperatura ambiente.

• Trasferire asetticamente 16,7 mL di posaconazolo in una sacca (o flacone) per infusione endovenosa contenente una miscela diluente compatibile (vedere sotto la lista dei diluenti) usando il volume da 150 mL a 283 mL a seconda della concentrazione finale che si deve ottenere (non inferiore a 1 mg/mL e non superiore a 2 mg/mL).

• Somministrare utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa lenta nell’arco di circa 90 minuti. Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo.

• Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale, è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico con un volume necessario ad ottenere una diluizione di circa 2 mg/mL. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti.

Nota: negli studi clinici, l’uso di una stessa vena per infusioni periferiche multiple ha portato allo sviluppo di reazioni in sede di infusione (vedere paragrafo 4.8).

• Noxafil è per uso singolo.

I seguenti medicinali possono essere infusi contemporaneamente utilizzando la stessa linea (o cannula) endovenosa impiegata per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione:

Amicacina solfato
Caspofungin
Ciprofloxacina
Daptomicina
Dobutamina cloridrato
Famotidina
Filgrastim
Gentamicina solfato
Idromorfone cloridrato
Levofloxacina
Lorazepam
Meropenem
Micafungin
Morfina solfato
Noradrenalina bitartrato
Potassio cloruro
Vancomicina cloridrato

Qualsiasi altro prodotto non elencato nella tabella soprastante non deve essere somministrato in concomitanza con Noxafil utilizzando la stessa linea (o cannula) endovenosa.

Prima della somministrazione, Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle. La soluzione di Noxafil varia da incolore a giallo chiaro. Le variazioni di colore all’interno di questa gamma cromatica non alterano la qualità del prodotto.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Noxafil non deve essere diluito con:

Ringer lattato USP
destrosio 5 % o Ringer lattato USP
infusione di bicarbonato di sodio 4,2 %

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli di seguito menzionati:

destrosio 5 % in acqua

cloruro di sodio 0,9 %

cloruro di sodio 0,45 %

destrosio 5 % e cloruro di sodio 0,45 %

destrosio 5 % e cloruro di sodio 0,9 %

destrosio 5 % e 20 mEq di KCl

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/05/320/004 1 flaconcino

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 25 Ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 25 Ottobre 2010

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983