Perindopril Amlodipina EG
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Perindopril Amlodipina EG: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 8 mg/10 mg compresse
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 8 mg/5 mg compresse
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 4 mg/10 mg compresse
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 4 mg/5 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilammina pari a 3,3 mg di perindopril e 5 mg di amlodipina pari a 6,9 mg di amlodipina besilato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,277 mg di sodio. |
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Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilammina pari a 3,3 mg di perindopril e 10 mg di amlodipina pari a 13,9 mg di amlodipina besilato. |
Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,554 mg di sodio. |
Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilammina pari a 6,7 mg di perindopril e 5 mg di amlodipina pari a 6,9 mg di amlodipina besilato. |
Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,554 mg di sodio. |
Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilammina pari a 6,7 mg di perindopril e 10 mg di amlodipina pari a 13,9 mg di amlodipina besilato. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa contiene 0,554 mg di sodio. |
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 4 mg/5 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, ovali, biconvesse, 5 mm x 9 mm, con 4|5 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. | |||||
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Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 4 mg/10 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rettangolari, biconvesse, 8 mm x 8 mm, con 4|10 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. | |||||
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 8 mg/5 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, triangolari, biconvesse, con lato da 9 mm e con 8|5 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. | |||||
Perindopril e Amlodipina Eurogenerici 8 mg/10 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rotonde, biconvesse, con diametro di 9 mm e con 8|10 impresso su di un lato e lisce sull’altro lato. |
Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Effetti indesiderati | Frequenza | |
Amlodipina | Perindopril | ||
Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro |
Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | |
Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito | Molto raro | ||
Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | Molto raro | Non comune |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | Molto raro | |
Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). | Non nota | ||
Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune | |
Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) | Non comune | Non comune | |
Depressione | Non comune | ||
Disturbi del sonno | Non comune | ||
Stato confusionale | Raro | Molto raro | |
Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza (soprattutto all’inizio del trattamento) | Comune | |
Capogiri (soprattutto all’inizio del trattamento) | Comune | Comune | |
Cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) | Comune | Comune | |
Disgeusia | Non comune | Comune | |
Tremore | Non comune | ||
Ipoestesia | Non comune | ||
Parestesia | Non comune | Comune | |
Sincope | Non comune | ||
Ipertonia | Molto raro | ||
Neuropatia periferica | Molto raro | ||
Vertigini | Comune | ||
Patologie dell’occhio | Disturbi della vista (inclusa diplopia) | Non comune | Comune |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Non comune | Comune |
Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune | |
Angina pectoris | Molto raro | ||
Infarto del miocardio, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto | Molto raro | Molto raro |
rischio (vedere paragrafo 4.4) | |||
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Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Molto raro | Molto raro | |
Patologie vascolari | Vampate | Comune | |
Ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione) | Non comune | Comune | |
Ictus, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
Vasculite | Molto raro | Non nota | |
Fenomeno di Raynaud | Non nota | ||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Non comune | Comune |
Rinite | Non comune | Molto raro | |
Tosse | Molto raro | Comune | |
Broncospasmo | Non comune | ||
Polmonite eosinofila | Molto raro | ||
Patologie gastrointestinali | Iperplasia gengivale | Molto raro | |
Dolore addominale, nausea. | Comune | Comune | |
Vomito | Non comune | Comune | |
Dispepsia | Non comune | Comune | |
Abitudini intestinali alterate | Non comune | ||
Bocca secca | Non comune | Non comune | |
Diarrea, stipsi | Non comune | Comune | |
Pancreatite | Molto raro | Molto raro | |
Gastrite | Molto raro | ||
Patologie epatobiliari | Epatite, ittero | Molto raro | |
Epatite, citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
Aumento degli enzimi epatici (nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi) |
Molto raro | ||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Edema di Quincke. | Molto raro | |
Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Non comune | |
Eritema multiforme | Molto raro | Molto raro | |
Alopecia | Non comune | ||
Porpora | Non comune | ||
Alterazione del colore della pelle | Non comune | ||
Iperidrosi | Non comune | Non comune | |
Prurito | Non comune | Comune | |
Eruzione cutanea, esantema | Non comune | Comune | |
Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | ||
Aggravamento di una psoriasi | Raro | ||
Dermatite esfoliativa | Molto raro | ||
Fotosensibilità | Molto raro | ||
Necrolisi epidermica tossica | Non nota | ||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Gonfiore alle caviglie | Comune | |
Artralgia, mialgia | Non comune | ||
Crampi muscolari | Non comune | Comune | |
Dolore alla schiena | Non comune | ||
Patologie renali ed urinarie | Disturbi della minzione, nicturia, aumentata frequenza urinaria | Non comune | |
Danno renale | Non comune | ||
Insufficienza renale acuta. | Molto raro | ||
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | Non comune | Non comune |
Ginecomastia | Non comune | ||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla |
Edema | Comune | |
Affaticamento | Comune |
sede di somministrazione | Dolore al torace | Non comune |
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Astenia | Non comune | Comune |
Dolore | Non comune | |
Malessere | Non comune | |
Esami diagnostici | Aumento ponderale, diminuzione ponderale | Non comune |
Aumento della bilirubina sierica e degli enzimi epatici | Raro | |
Aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica, iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4) |
Non nota |
Informazioni aggiuntive relative all’amlodipina
Sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
04.9 Sovradosaggio
Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di amlodipina/perindopril nell’uomo. Per l’amlodipina, l’esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.
Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.
Trattamento: l’ipotensione clinicamente significativa dovuta all’amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, attenzione al volume fluido circolante e all’eliminazione dell’urina.
Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio.
In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina.
Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.
Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio di perindopril negli esseri umani. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.
In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina; ACE-inibitori e calcioantagonisti, codice ATC: C09BB04.
Perindopril
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresi un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). È probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti collaterali (p.e. tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività dell’ACE in vitro.
Ipertensione:
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in clinostatismo che in ortostatismo.
Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.
Il picco dell’effetto antiipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound. Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
È stato clinicamente dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media:lume delle piccole arterie.
Pazienti con coronaropatia stabile:
Lo studio EUROPA era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nell’arco di 4 anni.
Dodicimila duecento diciotto (12.218) pazienti al di sopra dei 18 anni sono stati randomizzati a 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 10 mg di perindopril arginina) (n=6.110) o a placebo (n=6.108).
La popolazione dello studio era affetta da coronaropatia senza tuttavia mostrare segni clinici di insufficienza cardiaca. Nel complesso, il 90% dei pazienti riferiva all’anamnesi un infarto miocardico e/o pregressa rivascolarizzazione coronaria. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio in aggiunta alla terapia convenzionale, costituita, tra le altre cose, da inibitori piastrinici, agenti ipolipidici e betabloccanti.
Il principale criterio per misurare l’efficacia era l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha dimostrato una significativa riduzione assoluta dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95%IC [9,4; 28,6] – p<0,001).
Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% pari a una RRR del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p<0,001)
nell’endpoint primario.
Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE- inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Amlodipina
L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto al diretto effetto spasmolitico sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l’amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione:
L’amlodipina determina dilatazione arteriolare periferica riducendo cosi la resistenza periferica totale (post- carico) contro cui il cuore pompa. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del post- carico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno.
Il meccanismo d’azione dell’amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).
Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.
Nei pazienti con angina, una somministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, e il tempo necessario al sottolivellamento di 1 mm del segmento ST, e riduce sia la frequenza degli attacchi di angina sia il consumo di compresse di nitroglicerina.
L’amlodipina non è stata associata ad eventi metabolici avversi né a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici, ed è idonea all’uso nei pazienti con asma, diabete e gotta.
Pazienti con coronaropatia (CAD):
È stata valutata l’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da coronaropatia (CAD) in uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con
placebo su 1997 pazienti: lo studio CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – Confronto tra amlodipina ed enalapril nel ridurre gli eventi trombotici). Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1. Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da CAD.
Tabella 1. Incidenza degli outcome clinici significativi dello studio CAMELOT |
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Tasso di eventi cardiovascolari, N. (%) |
Amlodipina vs. placebo |
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Esiti | Amlodipina | Placebo | Enalapril | Tasso di rischio (95% IC) | Valore p |
Endpoint primario | |||||
Eventi cardiovascolari | 110 (16.6) | 151 (23.1) | 136 (20.2) | 0.69 | .003 |
indesiderati | (0.54-0.88) | ||||
Singoli componenti | |||||
Rivascolarizzazione | 78 (11.8) | 103 (15.7) | 95 (14.1) | 0.73 | .03 |
coronarica | (0.54-0.98) | ||||
Ospedalizzazione per angina | 51 (7.7) | 84 (12.8) | 86 (12.8) | 0.58 | .002 |
(0.41-0.82) | |||||
Infarto del miocardio non | 14 (2.1) | 19 (2.9) | 11 (1.6) | 0.73 | .37 |
fatale | (0.37-1.46) | ||||
Ictus o TIA | 6 (0.9) | 12 (1.8) | 8 (1.2) | 0.50 | .15 |
(0.19-1.32) | |||||
Morte cardiovascolare | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 5 (0.7) | 2.46 | .27 |
(0.48-12.7) | |||||
Ospedalizzazione per | 3 (0.5) | 5 (0.8) | 4 (0.6) | 0.59 | .46 |
insufficienza cardiaca | (0.14-2.47) | ||||
congestizia (ICC) | |||||
Arresto cardiaco resuscitato | 0 | 4 (0.6) | 1 (0.1) | NA | .04 |
Arteriopatia periferica di | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 8 (1.2) | 2.6 | .24 |
nuova insorgenza | (0.50-13.4) |
Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia, IC, intervallo di confidenza; MI, infarto del miocardio, TIA, attacco ischemico transitorio.
Uso in pazienti con insufficienza cardiaca:
Studi emodinamici e studi clinici controllati sulla tolleranza all’esercizio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II–IV NYHA hanno dimostrato che l’amlodipina non aggrava le loro condizioni cliniche per quanto riguarda la tolleranza all’esercizio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra e la sintomatologia clinica.
Uno studio clinico controllato con placebo (PRAISE), disegnato per valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe III-IV NYHA in trattamento con digossina, diuretici e ACE-inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non aumenta il rischio di mortalità o il rischio di mortalità e morbilità, considerate congiuntamente, in pazienti con insufficienza cardiaca.
In uno studio di follow up a lungo termine controllato con placebo (PRAISE 2) su amlodipina condotto in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV NYHA senza sintomi clinici o riscontri obiettivi che suggerissero la presenza di malattia ischemica, in terapia con dosi fisse di ACE-inibitori, digitale e diuretici, l’impiego di amlodipina non ha avuto effetti sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione, l’amlodipina è stata associata ad un aumento di casi di edema polmonare.
Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT):
Lo studio di morbi-mortalità randomizzato in doppio cieco, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/d (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/d nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una
media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di malattia cardiaca coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus > 6 mesi prima dell’arruolamento o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).
L’obiettivo primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi è stata una differenza significativa per quanto riguarda l’obiettivo primario tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 (95% IC [0,90-1,07] p=0,65). Tra gli obiettivi secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone, RR 0,96 (95% IC [0,89 1,02] p=0,20).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina dall’associazione fissa di amlodipina e perindopril non sono significativamente diverse, rispettivamente, dalla velocità ed entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da compresse in formulazione individuale.
Perindopril
Per via orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è pari a 1 ora.
Perindopril è un pro farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il flusso ematico come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e dunque la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto.
È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica. Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/Kg. Il legame con le proteine di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore e raggiunge lo stato stazionario entro 4 giorni.
L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.2). Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio.
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.
Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia la quantità di perindoprilato formata non è ridotta e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amlodipina
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.
La biodisponibilità dell’amlodipina non viene influenzata dalla concomitante assunzione di cibo.
L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno. L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta nelle urine, il 10% come amlodipina immodificata.
Uso negli anziani: il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a ridursi con conseguenti aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per i pazienti nella fascia di età presa in esame.
Uso in pazienti con ridotta funzionalità epatica: sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minore clearance di amlodipina, che risulta in un’emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Perindopril
In studi di tossicità cronica orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
In studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.
In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità. Amlodipina
Tossicità riproduttiva
Studi di riproduzione nel ratto e nel topo hanno dimostrato ritardo nel parto, prolungamento del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/kg.
Compromissione della fertilità
Non c’è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata di 10 mg nell’uomo su base mg/m²). In un altro studio sul ratto in cui i ratti maschi venivano trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili con la dose nell’uomo basata su mg/kg, sono stati riscontrati livelli plasmatici ridotti di ormoni follicolo-stimolanti e testosterone cosi come riduzioni nella densità di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
I ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di potenziale cancerogeno. La dose più elevata (per i topi, simile, e per i ratti due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m²) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti.
Studi di mutagenicità non hanno rivelato effetti legati al farmaco a livello del gene o del cromosoma.
*Basata su un paziente con 50 kg di peso.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Glicerolo dibeenato
Calcio fosfato dibasico, anidro. Trealosio diidrato
Cellulosa microcristallina Ossido di magnesio leggero Crospovidone
Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Confezione blister (Al/Al): 2 anni. Flacone in HDPE: 2 anni.
Flacone in HDPE dopo la prima apertura: 3 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Confezione blister (Al/Al): Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale da luce e umidità.
Flacone in HDPE: Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale da luce e umidità.
Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, fare riferimento al paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Alluminio/Alluminio (Al/Al).
Contenitore per compresse (HDPE) sigillato con pellicola e chiuso con tappo a vite in PP.
Confezioni:
Blister: 10, 30, 60, 90 compresse. Contenitore compresse: 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
045307016 – "4 mg/5 mg compresse" 10 compresse in blister Al/Al 045307028 – "4 mg/5 mg compresse" 30 compresse in blister Al/Al 045307030 – "4 mg/5 mg compresse" 60 compresse in blister Al/Al 045307042 – "4 mg/5 mg compresse" 90 compresse in blister Al/Al 045307055 – "4 mg/5 mg compresse" 100 compresse in contenitore Hdpe 045307067 – "4 mg/10 mg compresse" 10 compresse in blister Al/Al 045307079 – "4 mg/10 mg compresse" 30 compresse in blister Al/Al 045307081 – "4 mg/10 mg compresse" 60 compresse in blister Al/Al 045307093 – "4 mg/10 mg compresse" 90 compresse in blister Al/Al 045307105 – "4 mg/10 mg compresse" 100 compresse in contenitore Hdpe 045307117 – "8 mg/5 mg compresse" 10 compresse in blister Al/Al 045307129 – "8 mg/5 mg compresse" 30 compresse in blister Al/Al 045307131 – "8 mg/5 mg compresse" 60 compresse in blister Al/Al 045307143 – "8 mg/5 mg compresse" 90 compresse in blister Al/Al 045307156 – "8 mg/5 mg compresse" 100 compresse in contenitore Hdpe 045307168 – "8 mg/10 mg compresse" 10 compresse in blister Al/Al 045307170 – "8 mg/10 mg compresse" 30 compresse in blister Al/Al 045307182 – "8 mg/10 mg compresse" 60 compresse in blister Al/Al 045307194 – "8 mg/10 mg compresse" 90 compresse in blister Al/Al 045307206 – "8 mg/10 mg compresse" 100 compresse in contenitore Hdpe
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
23 Gennaio 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-