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Prestalia: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Prestalia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Prestalia: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Prestalia

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INDICE DELLA SCHEDA

Prestalia: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Prestalia 3,5 mg/2,5 mg compresse [Prestalia 7 mg/5 mg compresse]

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa contiene 2,378 mg di perindopril equivalente a 3,5 mg di perindopril arginina e 3,4675 mg di amlodipina besilato equivalente a 2,5 mg di amlodipina. [Una compressa contiene 4,756 mg di perindopril equivalente a 7 mg di perindopril arginina e 6,935 mg di amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.]

Eccipiente con effetti noti: 31,62 mg di lattosio monoidrato. [Eccipiente con effetti noti: 63,23 mg di lattosio monoidrato.]

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Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compressa di colore bianco, forma rotonda, 5 mm di diametro. [Compressa di colore bianco, forma rotonda, 6 mm di diametro, impressa su un lato con .]

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Prestalia è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Uso orale.

Prestalia 3,5 mg/2,5 mg è indicato per la terapia di prima linea in pazienti con ipertensione arteriosa. La dose iniziale raccomandata di Prestalia è 3,5 mg/2,5 mg una volta al giorno.

Dopo almeno quattro settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7 mg/5 mg una volta al giorno, in pazienti la cui pressione sanguigna non sia adeguatamente controllata con Prestalia 3,5 mg/2,5 mg.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2)

Prestalia è controindicato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Prestalia è di 3,5 mg/2,5 mg a giorni alterni. In pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose di Prestalia 3,5 mg/2,5 mg può essere assunta una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata in pazienti non sufficientemente

controllati. Il consueto follow-up medico include il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2)

La prescrizione di Prestalia a pazienti con compromissione epatica grave deve essere effettuata con cautela.

Anziani (vedere paragrafì 4.4 e 5.2)

L’efficacia e la sicurezza di Prestalia sono state stabilite negli anziani. Il trattamento deve essere iniziato con cautela, in relazione alla funzionalità renale.

Dopo l’inizio del trattamento, la funzionalità renale deve essere monitorata prima di aumentare il dosaggio, in particolare in pazienti di età pari a 75 anni o superiore. Il consueto follow-up medico deve includere il monitoraggio della creatinina e del potassio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Prestalia non sono state stabilite in bambini di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati in merito.

Modo di somministrazione

La compressa di Prestalia deve essere assunta come dose singola, preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità ai principi attivi, agli ACE inibitori, ai derivati delle diidropiridine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

Compromissione renale grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4),

Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE-inibitori,

Angioedema ereditario o idiopatico,

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6),

Ipotensione grave,

Shock, incluso shock cardiogeno,

Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato),

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio,

L’uso concomitante di Prestalia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente (vedere paragrafo 4.5),

Significativa stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale dell’unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Avvertenze speciali Ipersensibilità/Angioedema:

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il trattamento con Prestalia deve essere sospeso immediatamente e un monitoraggio appropriato deve essere iniziato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi in cui l’edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L’angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Nel caso di edema alla lingua, alla glottide o alla laringe, che può provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente instaurata una terapia

di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento delle vie aeree pervie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e duratura risoluzione dei sintomi.

I pazienti con una anamnesi di angioedema non legato all’assunzione di un ACE inibitore potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di Prestalia (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi, questi pazienti non avevano un’anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia o chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione:

I pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione (es. veleno di imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.

Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia:

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riportate in pazienti in trattamento con ACE inibitori. In pazienti con funzione renale nella norma e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. Prestalia deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente con una preesistente funzione renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che, in pochi casi, non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se Prestalia viene usato in questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici della conta leucocitaria e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario:

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non risponderanno a medicinali antiipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’impiego di questo medicinale non è raccomandato.

Gravidanza:

La terapia con Prestalia non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con Prestalia. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Prestalia deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Uso in pazienti con insufficienza renale:

Prestalia è controindicato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Prestalia è di 3,5 mg/2,5 mg a giorni alterni (vedere paragrafo 4.2). Il consueto follow-up medico in questi pazienti include il monitoraggio dei livelli di creatinina e di potassio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile con interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con preesistente compromissione renale.

L’amlodipina può essere impiegata a dosi normali in pazienti con insufficienza renale. Modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale.

L’amlodipina non è dializzabile.

Trapianto di rene:

Non vi è esperienza in merito alla somministrazione di Prestalia in pazienti sottoposti di recente ad un trapianto di rene; il trattamento con Prestalia non è pertanto raccomandato.

Ipertensione renovascolare:

In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE inibitori esiste un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a tale condizione. La perdita di funzionalità renale può verificarsi con solo lievi alterazioni della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa:

Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con Prestalia nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con Prestalia ed essere sottoposti ad un appropriato controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’emivita dell’amlodipina è prolungata ed i valori di AUC sono più elevati.

Uso in pazienti anziani:

L’inizio del trattamento e l’aumento del dosaggio devono essere considerati con cura nei pazienti anziani, in relazione alla funzionalità renale.

La funzionalità renale deve essere monitorata prima dell’aumento del dosaggio. Pertanto il follow-up medico deve includere il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Precauzioni d’impiego

Crisi ipertensive:

La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca:

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

Prestalia deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché l’amlodipina può far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Ipotensione:

Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto

contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in pazienti affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafì 4.5 e 4.8). In pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, la pressione arteriosa, la funzione renale e i livelli sierici di potassio devono essere monitorati strettamente durante il trattamento con Prestalia.

Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare.

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

Stenosi della valvola aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica:

Gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Razza:

Gli ACE inibitori provocano la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Gli ACE inibitori possono essere meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse:

A seguito di somministrazione di Prestalia è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziate di tosse.

Intervento chirurgico/anestesia:

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II conseguente alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento con Prestalia deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperpotassiemia:

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di potassio. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e concomitante uso di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, da solo o in combinazione), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento del potassio plasmatico (es. eparina, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi superiori o uguali a 3 g al giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzionalità renale, possono provocare un aumento significativo del potassio plasmatico. L’iperpotassiemia può indurre gravi aritmie, qualche volta fatali. Se l’uso concomitante di Prestalia e uno dei medicinali sopra menzionati è ritenuto appropriato, tali prodotti devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici:

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con Prestalia (vedere paragrafo 4.5).

Risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio:

La combinazione di Prestalia e risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali che inducono iperpotassiemia:

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di Prestalia con questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3):

Aliskiren:

In pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e della morbilità cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei:

Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici cariche negativamente quali la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, a causa di un aumento del rischio di gravi reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.3). Nel caso in cui tali trattamenti siano richiesti, si deve prendere in considerazione l’uso di un tipo diverso di membrana per dialisi o una diversa classe di medicinale antiipertensivo.

Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4):

Estramustina:

Rischio di eventi avversi aumentati come l’edema angioneurotico (angioedema).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride), potassio (sali):

Iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in presenza di insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo). Gli ACE inibitori non devono essere associati con sostanze iperkaliemizzanti, eccetto in caso di ipopotassiemia.

L’associazione di Prestalia con i farmaci sopra citati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se ciononostante l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca vedere di seguito.

Litio:

Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. La somministrazione di Prestalia in corso di trattamento con litio è non è raccomandata; tuttavia, se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Dantrolene (infusione):

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di Prestalia contenente amlodipina, un bloccante dei canali del calcio, in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

:

Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali):

Studi epidemiologici hanno mostrato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.

Baclofene:

Aumento dell’effetto antiipertensivo. Controllare la pressione arteriosa e, se necessario, adeguare il dosaggio dell’antiipertensivo.

Diuretici non risparmiatori di potassio:

Pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione del volume e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con Prestalia.

Nell’ipertensione arteriosa, nel caso in cui una precedente terapia con un diuretico abbia causato una deplezione salina e/o del volume, è necessario interrompere il diuretico prima di iniziare il trattamento con Prestalia, nel qual caso può essere reintrodotto successivamente un diuretico non risparmiatore di potassio. La funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Prestalia.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone):

Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:

Nel trattamento dell’ insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV con una frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, specialmente se non si osservano le raccomandazioni prescrittive su questa associazione.

Prima di iniziare l’associazione, verificare l’assenza di iperpotassiemia e di compromissione renale. Si raccomanda uno stretto controllo di potassiemia e creatininemia nel primo mese di trattamento, inizialmente una volta a settimana e in seguito mensilmente.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa aspirina a dosi  3 g al giorno

Quando gli ACE inibitori sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antinfiammatoria, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare una diminuzione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di Prestalia e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con una preesistente funzionalità renale ridotta. La combinazione deve essere somministrata con cautela,specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e in seguito periodicamente.

Induttori del CYP3A4:

Non ci sono dati disponibili relativamente all’effetto degli induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante degli induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Prestalia deve essere usato con cautela nei casi di somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4:

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio di Prestalia.

Uso concomitante che richiede attenzione:

Agenti antiipertensivi (quali beta-bloccanti) e vasodilatatori:

La somministrazioneo concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di Prestalia. La somministrazione concomitante nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa e deve pertanto essere preso in considerazione con cautela.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuita attività della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti in co-trattatamento con un ACE inibitore.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici:

La somministrazione concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con Prestalia, può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.

Simpaticomimetici:

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva di Prestalia.

Corticosteroidi, tetracosactide:

Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione di acqua e sale da parte dei corticosteroidi).

Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): Aumentato effetto antiipertensivo ed aumentato rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina:

Può potenziare l’effetto antiipertensivo dell’amlodipina.

Oro:

Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE inibitori, incluso perindopril.

Pompelmo:

La somministrazione di Prestalia con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: Prestalia non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Prestalia è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Prestalia non è raccomandato durante l’allattamento al seno. Si deve quindi decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere il trattamento con Prestalia considerando l’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza:

Relativo al perindopril:

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Relativo all’amlodipina:

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando il disturbo comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Allattamento:

Relativo al perindopril:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di perindopril durante l’allattamento al seno, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Relativo all’amlodipina:

Non è noto se l’amlodipina venga escreta nel latte materno. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere considerata tenendo presente i benefici dell’allattamento per il neonato e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità:

Relativo al perindopril:

Non sono stati rilevati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Relativo all’amlodipina:

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Prestalia sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Perindopril e amlodipina possono alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti manifestano capogiri, cefalea, affaticamento, o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa.

Si raccomanda cautela con Prestalia soprattutto all’inizio del trattamento.

04.8 Effetti indesiderati

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Riepilogo del profilo di sicurezza:

Il profilo di sicurezza di Prestalia è stato valutato in uno studio controllato a 6 mesi che ha coinvolto 1.771 pazienti, 887 dei quali hanno ricevuto Prestalia, in uno studio controllato a 6 settimane che ha coinvolto 837 pazienti, 279 dei quali hanno ricevuto Prestalia, e in uno studio controllato con placebo a 8 settimane che ha coinvolto 1.581 pazienti, 249 dei quali hanno ricevuto Prestalia.

In questi studi clinici, rispetto agli eventi avversi noti dei singoli principi attivi, non è stato osservato nessun nuovo evento avverso significativo correlato alla combinazione.

Le seguenti reazioni avverse sono quelle riportate più frequentemente durante gli studi clinici: vertigini, tosse, edema.

Le reazioni avverse al farmaco precedentemente riportate nel corso degli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing con uno dei singoli componenti di Prestalia (perindopril e amlodipina) sono state elencate nella seguente tabella poiché possono manifestarsi con la combinazione a dose fissa dei due componenti.

Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse:

In corso di trattamento con Prestalia, perindopril o amlodipina somministrati separatamente, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, che sono stati classificati in base alla classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA, secondo la seguente frequenza :

molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza
Prestalia (Perindopril/ Amlodipina) Amlodipina Perindopril
Infezioni ed infestazioni Rinite Non comune Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Non comune*
Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro
Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro
Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro
Anemia emolitica enzima specifica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) Molto raro
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Molto raro Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4) Non comune Non comune*
Iperglicemia Non comune Molto raro
Iponatriemia Non comune*
Ipoglicemia (vedere paragrafì 4.4 e 4.5) Non comune*
Disturbi psichiatrici Cambiamenti dell’umore (inclusa ansia) Non comune Non comune
Insonnia Non comune
Depressione Non comune
Disturbi del sonno Non comune
Stato confusionale Raro Molto raro
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza
Prestalia (Perindopril/ Amlodipina) Amlodipina Perindopril
Patologie del sistema nervoso Capogiri (specialmente all’inizio del trattamento) Comune Comune Comune
Cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) Comune Comune
Sonnolenza (specialmente all’inizio del trattamento) Comune Non comune*
Disgeusia Non comune Comune
Parestesia Non comune Comune
Sincope Non comune Non comune*
Ipoestesia Non comune
Tremore Non comune
Ipertonia Molto raro
Neuropatia periferica Molto raro
Accidenti cerebrovascolari possibilmente secondari ad un’eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro
Patologie extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) Non nota
Patologie dell’occhio Disturbi della visione (inclusa diplopia) Non comune Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Comune
Vertigini Comune
Patologie cardiache Palpitazioni Comune Non comune*
Tachicardia Non comune*
Angina pectoris Molto raro
Infarto miocardico, possibilmente secondario ad un’eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Molto raro
Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Molto raro Molto raro
Patologie vascolari Vampate Comune
Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) Non comune Comune
Vasculite Molto raro Non comune*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Molto raro Comune
Dispnea Non comune Comune
Broncospasmo Non comune
Polmonite eosinofila Molto raro
Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune Comune
Nausea Comune Comune
Vomito Non comune Comune
Dispepsia Non comune Comune
Diarrea Non comune Comune
Costipazione Non comune Comune
Modifiche delle abitudini intestinali Non comune
Secchezza delle fauci Non comune Non comune
Iperplasia gengivale Molto raro
Pancreatite Molto raro Molto raro
Gastrite Molto raro
Patologie epatobiliari Epatite, ittero Molto raro
Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, esantema Non comune Comune
Prurito Non comune Comune
Iperidrosi Non comune Non comune
Alopecia Non comune
Porpora Non comune
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati Frequenza
Prestalia (Perindopril/ Amlodipina) Amlodipina Perindopril
Scolorimento della pelle Non comune
Pemfigo Non comune*
Angioedema di volto, estremità, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4) Molto raro Non comune
Orticaria Molto raro Non comune
Reazione di fotosensibilizzazione Molto raro Non comune*
Eritema multiforme Non comune Molto raro Molto raro
Edema di Quincke Molto raro
Sindrome di Stevens-Johnson Molto raro
Dermatite esfoliativa Molto raro
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Mal di schiena Non comune
Gonfiore articolare (gonfiore alle caviglie) Comune
Crampi muscolari Non comune Comune
Artralgia, mialgia Non comune Non comune*
Patologie renali e urinarie Disturbi della minzione, nicturia, pollachiuria Non comune
Compromissione renale Non comune
Insufficienza renale acuta Molto raro
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Non comune
Ginecomastia Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Comune Comune Non comune*
Affaticamento Non comune Comune
Astenia Non comune Comune
Dolore toracico Non comune Non comune*
Malessere Non comune Non comune*
Dolore Non comune
Esami diagnostici Incremento ponderale, calo ponderale Non comune
Aumento dell’urea ematica Non comune*
Aumento della creatinina sierica Non comune*
Aumento dei livelli di bilirubina sierica Raro
Aumento degli enzimi epatici Molto raro Raro
Diminuzione dei livelli di emoglobina e di ematocrito Molto raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Caduta Non comune*

* Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi rilevati dalle segnalazioni spontanee

Informazioni aggiuntive sulla combinazione perindopril/amlodipina:

Uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane ha dimostrato che l’edema periferico, un effetto indesiderato noto dell’amlodipina, è stato osservato ad un’incidenza inferiore in pazienti che avevano ricevuto la combinazione perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg rispetto a quelli che avevano ricevuto 5 mg amlodipina da sola (1,6% and 4,9% rispettivamente).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio di Prestalia.

Per l’amlodipina, l’esperienza di un sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. E’ stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento: un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo che comprende il monitoraggio frequente della funzionalità cardiaca e respiratoria, l’elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.

Per il perindopril, sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Se disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione di angiotensina II e/o di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori e calcio- antagonisti, codice ATC: C09BB04.

Meccanismo di azione:

Prestalia combina due composti antiipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione sanguigna in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti e il perindopril alla classe di medicinali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antiipertensivo additivo. Effetti farmacodinamici:

Perindopril:

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme ACE). L’enzima di conversione, o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nell’agente vasocostrittore angiotensina II, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo della liberazione di renina) ed una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE-inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (es. tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano

in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.

Amlodipina:

L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia vascolare.

Il meccanismo dell’azione antiipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l’amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione:

l’amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (post- carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del post-carico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno.

Il meccanismo d’azione dell’amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina variante o di Prinzmetal).

Efficacia e sicurezza clinica:

Perindopril/Amlodipina:

In uno studio clinico a disegno fattoriale, a gruppi paralleli, controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco, multicentrico, della durata di 8 settimane, condotto su 1.581 pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la combinazione perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg ha ridotto clinicamente ed in modo statisticamente significativo la pressione sanguigna media sistolica/diastolica (SBP/DBP) di 22,0/13,6 mmHg rispetto a placebo (14,2/9,3 mmHg), perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) e amlodipina 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p < 0,001 per tutti i confronti).

In uno studio clinico con controllo attivo, randomizzato in doppio cieco , multicentrico, della durata di 6 mesi, 1.774 pazienti con ipertensione da lieve a moderata hanno ricevuto perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg, titolate a 7 mg/5 mg e 14 mg/10 mg, poi a 14 mg/10 mg in combinazione con indapamide 1,5 mg, o una strategia terapeutica con valsartan-amlodipina (80 mg valsartan titolato a 160 mg e a valsartan/amlodipina 160 mg/5 mg, poi a valsartan/amlodipine 160 mg/10 mg).

A 3 mesi, la strategia con Prestalia ha mostrato una riduzione media di SBP/DBP clinicamente e statisticamente significativa (25,9/16,9 mmHg) rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina (23,6/15,5 mmHg) (p < 0,001 per tutti i confronti).

La pressione sanguigna è stata controllata nel 56,4% dei pazienti trattati con la strategia con Prestalia rispetto al 49,0% dei pazienti trattati con la strategia con valsartan-amlodipina (p = 0,002), e la percentuale di responder è stata di87,4% rispetto a 81,6%, rispettivamente (p < 0,001).

La superiorità della strategia con Prestalia rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina nella riduzione della pressione sanguigna e nella percentuale di responder è stata osservata dal primo mese e mantenuta ad ogni visita fino a 6 mesi.

Questi risultati sono stati confermati dal monitoraggio automatizzato della pressione sanguigna a 24 ore (ABPM), eseguito in un sottogruppo di 1.029 pazienti. A 3 mesi e 6 mesi, la diminuzione della pressione sanguigna media SBP e DBP oltre le 24 ore è stata maggiore con Prestalia (15,5/9,4 mmHg e 17/10,4 mmHg, rispettivamente) rispetto alla strategia con valsartan-amlodipina (12,7/8,0 mmHg e 14,7/9,2 mmHg, rispettivamente) (p ≤ 0,001).

Nel follow-up a 8 mesi in aperto su 1.554 pazienti, il profilo di sicurezza di Prestalia è risultato essere in linea con i profili di sicurezza di perindopril e amlodipina

In uno studio con controllo attivo, randomizzato in doppio cieco, multicentrico, della durata di 9 mesi

3.270 pazienti con ipertensione da lieve a grave hanno ricevuto perindopril/amlodipina 3,5 mg/2,5 mg, titolata a 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg e poi 14 mg/10 mg, o una strategia irbesartan-idroclorotiazide (irbesartan 150 mg, in seguito irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg e 300 mg/25 mg).

La percentuale di pazienti con pressione arteriosa controllata in modo statisticamente significativo è risultata aumentata con ciascuna dose di trattamento con perindopril/amlodipina ad ogni tempo di valutazione (p < 0,001 fino a 3 mesi, e p ≤ 0,003 fino a 6 mesi).

Dopo 6 mesi di trattamento, la riduzione media della pressione sanguigna è risultata simile nel gruppo perindopril/amlodipina (22,0/10,1 mmHg) e nel gruppo irbesartan-idroclorotiazide (22,5/9,6 mmHg) sia per SBP (p = 0,116) che DBP (p = 0,050).

Le più comuni reazioni avverse negli studi clinici sono state vertigini, tosse ed edema (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici erano in accordo con quelle previste dai profili di sicurezza dei componenti perindopril e amlodipina.

Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da Prestalia non sono significativamente differenti, rispettivamente, dalla velocità ed entità di assorbimento di perindopril e amlodipina dalle singole formulazioni in compresse.

Perindopril:

Assorbimento:

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come suo metabolita attivo, il perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto.

È stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica. Distribuzione:

Il volume di distribuzione è circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione:

Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

Amlodipina:

Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche:

Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

L’assunzione di cibo non altera la biodisponibità di amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione:

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi; il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.

Popolazioni speciali:

Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni):

Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica.

Anziani:

Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando un aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione del medicinale.

L’inizio del trattamento e l’aumento del dosaggio devono essere svolti con cautela in pazienti anziani in relazione alla funzionalità renale.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani. La funzionalità renale deve essere monitorata prima dell’aumento del dosaggio. Pertanto, il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafì 4.2 and 4.4).

Compromissione renale:

In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 ml/min e 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Prestalia è di 3,5 mg/2,5 mg a giorni alterni (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica dell’amlodipina non è influenzata in modo significativo dalla compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta in pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Pertanto, il consueto follow-up medico include il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica:

Deve essere adottata cautela in pazienti con malattie epatiche (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

La clearance di dialisi del perindoprilato è uguale a 70 ml/min. La cinetica del perindopril è modificata in pazienti con cirrosi: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e quindi non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Perindopril/Amlodipina:

Uno studio preclinico di sicurezza ha dimostrato che la combinazione di perindopril e amlodipina è stata ben tollerata nei ratti. I risultati ottenuti dallo studio di tossicità orale a 13 settimane nei ratti sono stati coerenti con quelli di perindopril e amlodipina quando entrambi i principi attivi sono somministrati da soli. Non sono state osservate ulteriori tossicità o aumento della gravità delle tossicità che sono state associate ad entrambi i componenti.

Perindopril:

Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenesi negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

In studi di tossicità della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenesi. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenesi. La fertilità non è stata compromessa nei ratti sia maschi che femmine.

Amlodipina:

Tossicologia riproduttiva:

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità:

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi:

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato,

Cellulosa microcristallina (E460), Silice colloidale anidra (E551), Magnesio stearato (E470B).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

Contenitore per compresse contenente 30 compresse: una volta aperto, Prestalia deve essere utilizzato entro 30 giorni.

Contenitore per compresse contenente 100 compresse: una volta aperto, Prestalia deve essere utilizzato entro 90 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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30 o 100 compresse in contenitore per compresse di polipropilene, munito di un tappo in polietilene a bassa densità contenente un gel essiccante (silice) ed un riduttore di flusso di polietilene a bassa densità. Confezione da 1 contenitore per compresse contenente 30 compresse.

Confezione da 2 contenitori per compresse contenente 30 compresse. Confezione da 3 contenitori per compresse contenente 30 compresse. Confezione da 1 contenitore per compresse contenente 100 compresse. Confezione da 5 contenitori per compresse contenente 100 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Per il RMS (Italia):

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex – Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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043148016 – "3,5 MG/2,5 MG COMPRESSE" 1 CONTENITORE PER COMPRESSE IN PP DA 30 COMPRESSE

043148028 – "3,5 MG/2,5 MG COMPRESSE" 2 CONTENITORI PER COMPRESSE IN PP DA 30 COMPRESSE

043148030 – "3,5 MG/2,5 MG COMPRESSE" 3 CONTENITORI PER COMPRESSE IN PP DA 30 COMPRESSE

043148042 – "3,5 MG/2,5 MG COMPRESSE" 1 CONTENITORE PER COMPRESSE IN PP DA 100 COMPRESSE

043148055 – "3,5 MG/2,5 MG COMPRESSE" 5 CONTENITORI PER COMPRESSE IN PP DA 100 COMPRESSE

043148067 – "7 MG/5 MG COMPRESSE" 1 CONTENITORE PER COMPRESSE IN PP DA 30 COMPRESSE

043148079 – "7 MG/5 MG COMPRESSE" 2 CONTENITORI PER COMPRESSE IN PP DA 30 COMPRESSE

043148081 – "7 MG/5 MG COMPRESSE" 3 CONTENITORI PER COMPRESSE IN PP DA 30 COMPRESSE

043148093 – "7 MG/5 MG COMPRESSE" 1CONTENITORE PER COMPRESSE IN PP DA 100 COMPRESSE

043148105 – "7 MG/5 MG COMPRESSE" 5 CONTENITORI PER COMPRESSE IN PP DA 100 COMPRESSE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10.0 Data di revisione del testo

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17/06/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983