Rivaroxaban Medana 15: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Rivaroxaban Medana 15

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rivaroxaban Medana 15: ultimo aggiornamento pagina: 05/03/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Rivaroxaban Medana 15 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban. Eccipienti con effetti noti: lattosio, rosso allura AC, giallo tramonto FCF.

Ogni compressa rivestita con film contiene 31,63 mg di lattosio monoidrato, 0,0741 mg di rosso allura AC e 0,0519 mg di giallo tramonto FCF (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa (diametro 6,1±0,2 mm), con il numero "15" impresso su un lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili.)

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica

La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Rivaroxaban Medana deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Rivaroxaban Medana immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione abituale di una singola compressa. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è di 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno, per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP causate da fattori di rischio transitori importanti (per es. un recente intervento chirurgico o trauma). Una terapia di durata maggiore va invece considerata nei pazienti con TVP o EP provocate, ma non correlate a fattori di rischio transitori importanti, TVP o EP non provocate, o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivanti.

Quando è necessaria una profilassi di lunga durata delle recidive di TVP ed EP (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti in cui il rischio di TVP o EP recidivante è valutato come alto, come quelli con comorbidità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Medana 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Medana da 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate, dopo un’attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo temporale	Schema posologico	Dose giornaliera totale
Trattamento e prevenzione della TVP e della EP recidivante	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno	30 mg
	Giorni 22 e successivi	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione della TVP e della EP recidivante	Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP	10 mg una volta al giorno oppure 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

Per agevolare il cambio di dosaggio da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione da 4 settimane di Rivaroxaban Medana per il trattamento iniziale di TVP/EP.

Se il paziente si dimentica una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorni 1- 21), dovrà assumere Rivaroxaban Medana immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera complessiva di 30 mg di Rivaroxaban Medana. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente dovrà proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione di una compressa giornaliera, il paziente dovrà assumere Rivaroxaban Medana immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione di una compressa al giorno raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Medana

Nei pazienti sottoposti a trattamento per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, si deve interrompere il trattamento con AVK e iniziare la terapia con Rivaroxaban Medana quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤3,0.

Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP, l’EP e nella prevenzione delle recidive, quando l’INR è ≤ 2,5 il trattamento con AVK va interrotto per iniziare la terapia con Rivaroxaban Medana.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Medana, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Medana i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Medana e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Medana agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Rivaroxaban Medana agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante è necessario assicurare un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Medana può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Medana agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l’INR è ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard; successivamente sarà invece basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Medana e AVK, l’INR deve essere determinato dopo almeno 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Medana, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Medana, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che sono trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Medana

Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Medana da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Medana agli anticoagulanti parenterali

Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando sarebbe dovuta essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Medana.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa.

Pertanto Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela in questa specifica categoria di pazienti. L’uso è sconsigliato in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane.

Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno va presa in considerazione solo se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata mai studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).

Quando la dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno, non sono necessari aggiustamenti della dose rispetto alla dose raccomandata.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Rivaroxaban Medana è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione anziana

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Genere

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state valutate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto l’uso di Rivaroxaban Medana non è raccomandato nei pazienti con età inferiore a 18 anni.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Il trattamento con Rivaroxaban Medana può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione.

Per la cardioversione guidata da Ecografia Trans-Esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Rivaroxaban Medana deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima d’iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che Rivaroxaban Medana sia stato assunto come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese, tenendo in considerazione le raccomandazioni delle linee guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, che richiedono un anticoagulante orale e vengono sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent, c’è un’esperienza limitata con una dose ridotta di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno (o 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per pazienti con insufficienza renale moderata [clearance della creatinina 30-49 mL/min]) in aggiunta ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Modo di somministrazione Uso orale.

Le compresse di Rivaroxaban Medana da 15 mg devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Medana può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mela immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Medana, è necessario assumere immediatamente del cibo.

Una volta frantumata, la compressa di Rivaroxaban Medana può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d’acqua tramite sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua. La somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Medana deve essere immediatamente seguita dalla nutrizione enterale (vedere paragrafo 5.2).

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative in atto.

Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di emorragia intensa. Queste possono includere ulcerazioni gastrointestinali recenti o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, traumatismo cerebrale o spinale recente, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico recenti, emorragia intracranica recente, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari importanti a livello intraspinale o intracerebrale.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, etc.), tranne nel caso specifico di un cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le UFH sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e a rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante, per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Medana devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali sintomi di emorragia. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Medana deve essere sospesa in caso di emorragia grave (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante effettuare controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto opportuno.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, presentano un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attenta osservazione per rilevare segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia, dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Ogni riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio regolare dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione al rivaroxaban può aiutare a prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono salire in misura significativa (in media di 1,6 volte); ciò può aumentare il rischio emorragico.

Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso è sconsigliato in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Rivaroxaban Medana dev’essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale in trattamento con altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’uso di Rivaroxaban Medana è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): questo può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico

Al pari di altri antitrombotici, il rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti

ipertensione arteriosa grave non controllata

altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) retinopatia vascolare

bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare

Pazienti con protesi valvolari

Il rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte del rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Medana in questi pazienti è sconsigliato.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui il rivaroxaban, non sono raccomandati in pazienti con storia pregressa di trombosi e diagnosi di sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti, rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent Sono disponibili dati clinici derivanti da uno studio interventistico, con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati di efficacia in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con ictus/attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) pregressi.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare Rivaroxaban Medana non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o di puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente per quanto riguarda segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra i benefici attesi ed i rischi nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica riguardo l’uso di rivaroxaban 15 mg in queste situazioni.

Al fine di ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, va considerato il profilo farmacocinetico del rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare, quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere in ciascun paziente un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali, deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). Dopo la rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima di poter somministrare la dose successiva di rivaroxaban.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione del rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Medana 15 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.

Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.

Il trattamento con Rivaroxaban Medana deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche

Durante la sorveglianza post-marketing, sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano dimostrare un rischio maggiore di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: nella maggior parte dei casi la reazione insorge entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es. diffusa, intensa e/o vescicolare) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti

Rivaroxaban Medana contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Rivaroxaban Medana contiene rosso allura AC e giallo tramonto FCF. Può causare reazioni allergiche.

1.1 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Inibitori di CYP3A4 e P-gp

La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6/2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7/1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: questi fatti possono causare un aumento del rischio emorragico nel paziente. Pertanto l’uso di Rivaroxaban Medana è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente per via sistemica con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o con inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi in grado di inibire in misura significativa solo una delle vie metaboliche del rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino meno le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte del C_max. Probabilmente l’interazione con la claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C_max media di rivaroxaban. Probabilmente l’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei soggetti con insufficienza renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media del rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con insufficienza renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C_max media. Probabilmente l’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con il rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo la somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola), è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa, in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha mostrato di modificare la farmacocinetica del rivaroxaban.

A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/antiaggreganti piastrinici

Dopo la somministrazione congiunta di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative, in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.

Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha dimostrato nessuna interazione farmacocinetica con il rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante nella durata dell’emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI

Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti potrebbero essere maggiormente esposti a rischio di emorragie in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Quando questi farmaci sono utilizzati contemporaneamente al trattamento con rivaroxaban, è stato osservato un aumento in percentuale di emorragie clinicamente rilevanti più o meno gravi, in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

La transizione dal warfarin, antagonista della vitamina K, (INR compreso tra 2,0 e 3,0) al rivaroxaban (20 mg) o dal rivaroxaban (20 mg) al warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, poiché non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno successivo all’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto del rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici del warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché in tale momento il test è influenzato in misura minima dal rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione congiunta di rivaroxaban e di rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha causato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4, ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga tenuto attentamente sotto osservazione per individuare eventuali segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie congiunte

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato del P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore delle pompe protoniche). Il rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto, per via del meccanismo d’azione del rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

La sicurezza e l‘efficacia del rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state accertate. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che il rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Medana è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban nelle donne che allattano non sono state accertate. I dati ricavati dagli studi su animali indicano che il rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto Rivaroxaban Medana è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. Da uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Rivaroxaban Medana ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono state riportate (vedere paragrafo 4.8) reazioni avverse come sincope (frequenza non comune) e capogiri (frequenza comune).

I pazienti che presentano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza del rivaroxaban è stata determinata in tredici studi di fase III che hanno coinvolto 53.103 pazienti esposti al rivaroxaban (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio	6.097	10 mg	39 giorni

Prevenzione del tromboembolismo venoso in soggetti malati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive	6.790	Giorno 1–21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA	10.225	Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	18.244	5 mg congiuntamente ad ASA o 10 mg da solo	47 mesi

*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

Le reazioni avverse segnalate più comunemente (Tabella 2) nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state le emorragie (vedere anche paragrafo 4.4. e, più avanti, “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuale degli eventi sanguinamento e anemia in pazienti esposti al rivaroxaban negli studi di fase III completati:

Indicazione	Sanguinamenti di qualsiasi tipo	Anemia
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio	6,8% dei pazienti	5,9% dei pazienti
Prevenzione del tromboembolismo venoso in soggetti malati	12,6% dei pazienti	2,1% dei pazienti
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive	23% dei pazienti	1,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni-paziente	2,5 per 100 anni-paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA	22 per 100 anni-paziente	1,4 per 100 anni-paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con	6,7 per 100 anni-paziente	0,15 per 100 anni- paziente**

CAD/PAD

* Sono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici di tutti gli studi con rivaroxaban.

** Nello studio COMPASS l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi Elenco tabellare delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban sono sintetizzate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti degli studi clinici di fase III o durante l’uso post- marketing*

Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non noto
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio)	Trombocitosi (incl. aumento della conta piastrinica)A, Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico		Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell’occhio
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale)
Patologie cardiache
		Tachicardia
Patologie vascolari
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi
Patologie gastrointestinali

Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA	Bocca secca
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi	Compromissione epatica, Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalinaA e della GGTA	Ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT), Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellulare)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea	Orticaria		Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alle estremitàA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartimentale secondaria all’emorragia
Patologie renali e urinarie
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), insufficienza renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un’emorragia in grado di causare ipoperfusione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticamento e	Sensazione di indisposizione (incl. malessere)	Edema localizzatoA

astenia)
Esami diagnostici
	Aumento della LDHA, della lipasiA, dell’amilasiA
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA		Pseudoaneurisma vascolareC

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni.

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo).

Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, i dati dello studio COMPASS non sono stati inclusi nel calcolo della frequenza in questa tabella.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Medana può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”). Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante effettuare controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto opportuno. Il rischio emorragico può essere maggiore in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris.

Con il rivaroxaban sono state segnalate alcune note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante, occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco al Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovra-terapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.

È disponibile uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico del rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban, può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurne l’assorbimento.

Gestione dell’emorragia

Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Il rivaroxaban ha un’emivita compresa tra le 5 e le 13 ore circa (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Se necessario, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se l’emorragia non viene controllata con le misure descritte, si deve considerare la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico del rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (CCP), il concentrato di complesso protrombinico attivato (CCP attivato) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata relativa all’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. Anche questa raccomandazione si basa su dati pre-clinici limitati. Il ri- dosaggio del fattore VIIa ricombinante andrebbe considerato, oltre ad adattarne la titolazione sulla base del miglioramento dell’emorragia.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di emorragie intense si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si ritiene che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante del rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’utilizzo di acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’utilizzo di acido aminocaproico e aprotinina. Non esistono né un fondamento scientifico di un possibile beneficio, né si hanno esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che il rivaroxaban sia dializzabile.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01 Meccanismo d’azione

Il rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Il rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato dal rivaroxaban in misura dose- dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r pari a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.

Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8-16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18-30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s.

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1-4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con insufficienza renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16-36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s e nei pazienti con moderata insufficienza renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s.

In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di CCP, un CCP a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un CCP a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il CCP a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il CCP a 4 fattori. Al contrario, un CCP a 3 fattori ha avuto l’effetto complessivo di antagonizzare in misura maggiore e più rapida le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al CCP a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).

Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest risultano aumentati in misura dose- dipendente; tuttavia non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban.

Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Il programma clinico del rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrame l’efficacia nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nello studio pivotal in doppio cieco ROCKET AF, 14.264 pazienti sono stati assegnati al rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 mL/min) oppure al warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento è stato di 19 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di 41 mesi.

Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% è stato trattato con antiaritmici di classe III, compreso l’amiodarone.

Il rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin per l’endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione “per-protocol” in trattamento, l’ictus o l’embolia sistemica sono stati osservati in 188 pazienti (1,71% per anno) che assumevano rivaroxaban e in 241 pazienti (2,16% per anno) che assumevano warfarin (HR 0,79; IC 95%, 0,66-0,96; p<0,001 per non-inferiorità). Fra tutti i pazienti randomizzati, analizzati secondo l’approccio “intention-to-treat” (ITT), gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti (2,12% per anno) trattati con rivaroxaban e in 306 pazienti (2,42% per anno) trattati con warfarin (HR 0,88; IC 95%, 0,74- 1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità).

Nella Tabella 4 sono riportati i risultati per gli endpoint secondari testati in ordine gerarchico nell’ITT. Nei pazienti trattati con warfarin i valori di INR sono stati compresi nell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% delle volte (mediana 58%; intervallo interquartile da 43 a 71). L’effetto del rivaroxaban non differiva in funzione del livello di TTR del centro (Time in Target INR Range da 2,0 a 3,0) nei quartili di uguali dimensioni (p=0,74 per interazione). All’interno del quartile più alto in base al centro, il rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) del rivaroxaban rispetto al warfarin è stato 0,74 (IC 95%, da 0,49 a 1,12).

I tassi di incidenza per il principale endpoint di sicurezza (eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) sono stati simili nei due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5).

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studio	Analisi di efficacia ITT in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
Dosaggio	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno in pazienti con insufficienza renale moderata) Eventi per 100 anni/pz.	Warfarin titolato per un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico da 2,0 a 3,0) Eventi per 100 anni/pz.	HR (IC 95%) p-value, test per superiorità
Ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74-1,03) 0,117
Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC e morte vascolare	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84-1,05) 0,265
Ictus, embolia sistemica non a carico del SNC, morte vascolare e infarto del miocardio	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83-1,03) 0,158
Ictus	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
Embolia sistemica non a carico del SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42-1,32) 0,308
Infarto del miocardio	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72-1,16) 0,464

Tabella 5: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione in studio	Pazienti con fibrillazione atriale non valvolarea)
Dose durante il trattamento	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al	Warfarin titolato per un INR target di 2,5 (intervallo terapeutico	HR (IC 95%) p-value

	giorno in pazienti con moderata insufficienza renale) Eventi per 100 anni/pz.	da 2,0 a 3,0) Eventi per 100 anni/pz.
Eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti	1.475 (14,91)	1.449 (14,52)	1,03 (0,96-1,11) 0,442
Eventi emorragici importanti	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90-1,20) 0,576
Morte per emorragia*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31-0,79) 0,003
Emorragia in organo critico*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53-0,91) 0,007
Emorragia intracranica*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47-0,93) 0,019
Calo dell’emoglobina*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03-1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di concentrati eritrocitari o sangue intero*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01-1,55) 0,044
Eventi emorragici non maggiori clinicamente rilevanti	1.185 (11,80)	1.151 (11,37)	1,04 (0,96-1,13) 0,345
Tutte le cause di mortalità	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70-1,02) 0,073

Popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento

Nominalmente significativo

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio (XANTUS) di coorte prospettico, a singolo braccio, post-autorizzativo, non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. Sono stati arruolati 6.785 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, per la prevenzione nella pratica clinica dell’ictus e dell’embolismo sistemico non riferito al sistema nervoso centrale (SNC). Il valore medio sia per il CHADS2 che per l’HAS-BLED nello studio XANTUS è stato 2, mentre nello studio ROCKET AF i valori medi per CHADS2 e HAS-BLED sono stati rispettivamente 3,5 e 2,8. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 2,1 su 100 anni-paziente. Emorragie fatali sono state riportate in 0,2 su 100 anni-paziente ed emorragie intracraniche in 0,4 su 100 anni-paziente. Ictus o embolismo sistemico non-SNC sono stati rilevati in 0,8 su 100 anni-paziente.

Le osservazioni effettuate nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Uno studio esplorativo prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con valutazione in cieco dell’endpoint (X-VERT) è stato condotto su 1.504 pazienti (nuovi o già in trattamento con terapia anticoagulante orale) con fibrillazione atriale non valvolare e cardioversione programmata. Lo scopo dello studio è stato di confrontare rivaroxaban con AVK a dose aggiustata (randomizzazione 2:1) per la prevenzione di eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pre-trattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pre-trattamento).

L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare) si è verificato in 5 (0,5%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0%) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95% 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i gruppi in trattamento con rivaroxaban e AVK nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent Uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto con lo scopo di confrontare due regimi di trattamento con rivaroxaban ed uno con AVK in 2.124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia aterosclerotica primaria. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per una terapia complessiva di 12 mesi. Pazienti con pregresso ictus/TIA sono stati esclusi.

Il Gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno per pazienti con clearance della creatinina 30-49 mL/min) più un inibitore del P2Y12. Il Gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia anti-aggregante, ad esempio clopidogrel 75 mg [o un inibitore del P2Y12 alternativo] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1, 6 o 12 mesi, seguiti da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per pazienti con clearance della creatinina 30-49 mL/min) una volta al giorno più ASA a basse dosi. Il Gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12 mesi seguiti da una dose aggiustata di AVK più ASA a basse dosi.

L’endpoint primario di sicurezza, eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti, si è verificato rispettivamente in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) soggetti nei gruppi 1, 2 e 3 (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001 e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001, rispettivamente). L’endpoint secondario (composito degli eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, IM o ictus) si è verificato in 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) soggetti nel gruppo 1, 2 e 3 rispettivamente. Ognuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una riduzione significativa degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti rispetto al regime con AVK, in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent.

L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era quello di valutare la sicurezza. Dati di efficacia (inclusi eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma clinico è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia del rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive.

Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati, controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice) ed è stata inoltre condotta un’analisi pooled predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica del ricercatore.

Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Lo studio Einstein PE ha considerato, per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, 4.832 pazienti con EP acuta. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica del ricercatore.

Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE, il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K, fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata, in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso di 6-12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP, che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante, sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni).

Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.

L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test di superiorità). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 (IC 95%: 0,47-0,95), valore nominale di p=0,027) a favore del rivaroxaban. I valori di INR sono stati all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo, per una durata media di trattamento di 189 giorni e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non è emersa una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza del TEV recidivante (P= 0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, l’HR del rivaroxaban rispetto al warfarin è stato 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).

I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici più o meno gravi, ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi emorragici importanti) sono stati simili nei due gruppi di trattamento.

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione in studio	3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi N=1.731	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=1.718

TEV recidivante sintomatica*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
PE sintomatica recidivante	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)	0
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Eventi emorragici più o meno gravi ma clinicamente rilevanti	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Eventi emorragici importanti	14 (0,8%)	20 (1,2%)

Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno

Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p <0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorità) Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 7) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia: p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749–1,684). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici importanti) è stato riportato con un HR di 0,849 (IC 95%: 0,633 – 1,139; valore nominale di p= 0,275). I valori INR sono stati all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo con una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, e 65% del tempo nei gruppi con durata di trattamento prevista di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non è emersa una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza del TEV recidivante (p= 0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, l’HR del rivaroxaban rispetto al warfarin è stato 0,642 (IC 95%, 0,277- 1,484).

I tassi d’incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici più o meno gravi, ma clinicamente rilevanti) sono stati leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban: 10,3% (249/2412) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK: 11,4% (274/2405). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici importanti) è stata più bassa nel gruppo trattato con rivaroxaban: 1,1% (26/2412) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK: 2,2% (52/2405) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789).

Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

Popolazione in studio	4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=2.419	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=2.413
TEV recidivante sintomatica*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
PE sintomatica recidivante	23 (1,0%)	20 (0,8%)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7%)	17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0	2 (<0,1%)

EP fatale/morte in cui l’EP non	11	7
può essere esclusa	(0,5%)	(0,3%)
Eventi emorragici più o meno	249	274
gravi ma clinicamente rilevanti	(10,3%)	(11,4%)
Eventi emorragici importanti	26	52
	(1,1%)	(2,2%)

Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno

Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

p < 0,0026 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749–1,684)

È stata condotta un’analisi pooled predefinita sugli endpoint degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza nell’analisi pooled degli studi di fase III Einstein DVT e Einstein PE

Popolazione in studio	8.281 pazienti con TVP sintomatica acuta o EP
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=4.150	Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=4.131
TEV recidivante sintomatica*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
PE sintomatica recidivante	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8%)	45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Eventi emorragici più o meno gravi clinicamente rilevanti	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Eventi emorragici importanti	40 (1,0%)	72 (1,7%)

Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno

Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0.0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186) Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici importanti) nell’analisi aggregata ha registrato un HR di 0,771 (IC 95%: 0,614–0,967), valore nominale di p=0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9), rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici importanti) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, rispetto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione in studio	1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento	Rivaroxabana)6 o 12 mesi	Placebo 6 o 12 mesi

	N=602	N=594
TEV recidivante sintomatica*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
PE sintomatica recidivante	2 (0,3%)	13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)	31 (5,2%)
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Eventi emorragici importanti	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Emorragia non intenso, ma clinicamente rilevante	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno

* p <0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 10), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 10: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione in studio	3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dosaggio	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N=1.107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N=1.127	ASA 100 mg una volta al giorno N=1.131
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni	353 [190-362] giorni	350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatica	17	13	50
	(1,5%)*	(1,2%)**	(4,4%)
PE sintomatica recidivante	6	6	19
	(0,5%)	(0,5%)	(1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9	8	30
	(0,8%)	(0,7%)	(2,7%)
EP fatale/morte in cui l’EP non può	2	0	2
essere esclusa	(0,2%)	(0,0%)	(0,2%)
TEV recidivante sintomatico, IM, ictus o	19	18	56
embolia sistemica non-SNC	(1,7%)	(1,6%)	(5,0%)
Eventi emorragici importanti	6	5	3
	(0,5%)	(0,4%)	(0,3%)
Emorragia non intensa, ma clinicamente	30	22	20
rilevante	(2,7)	(2,0)	(1,8)
TEV recidivante sintomatico o emorragia	23	17	53
maggiore (beneficio clinico netto)	(2,1%)	(1,5%)++	(4,7%)

* p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,34 (0,20–0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominale) ++ Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominale) Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con come obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, emorragie intense e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare nella pratica clinica la sicurezza a lungo termine del rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care”. I rapporti di emorragie intense, TEV recidivante e morte per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano delle differenze nelle caratteristiche basali tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. È stata utilizzata l’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score al fine di ridurre le differenze basali, sebbene fattori confondenti possano, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio nel confronto tra rivaroxaban e terapia standard of care, corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morte per qualsiasi causa, sono stati rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40–1,50), 0,91 (IC 95% 0,54– 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24–1,07).

Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio

In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da un ricercatore indipendente, con aggiudicazione in cieco degli endpoint, il rivaroxaban è stato confrontato con il warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2.0-3.0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Emorragie intense si sono verificate in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Il rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (C_max) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale del rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80%-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo.

L’assunzione con il cibo non influisce su AUC o C_max del rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg.

A causa di un assorbimento ridotto, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% in condizioni di digiuno. L’assunzione delle compresse di rivaroxaban da 20 mg con il cibo ha fatto registrare un aumento del 39% dell’AUC media rispetto all’assunzione della compressa a digiuno; ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata. Le compresse di rivaroxaban da 15 mg e da 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica del rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno, assunti a digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate, il rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate.

La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento del rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Quando il rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale, è stata segnalata una riduzione del 29% e del 56% di AUC e C_max rispetto alla compressa. L’esposizione si riduce ulteriormente quando il rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento del rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.

Rispetto alla compressa intera, la biodisponibilità (AUC and C_max) è paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata, mescolata con purea di mela o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido. In considerazione del profilo farmacocinetico del rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92%-95%; la componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente terzo della dose somministrata di rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva.

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, il rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).

Il rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, il rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali medie di 5–9 ore in soggetti giovani e di 11–13 ore in soggetti anziani.

Popolazioni particolari

Genere

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica, tra pazienti di sesso maschile e pazienti di sesso femminile.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Categorie di peso diverse

I valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Differenze interetniche

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi rispetto alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media del rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale del rivaroxaban, analogamente ai pazienti con moderata insufficienza renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.

L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili al rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.

Rivaroxaban Medana è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

È stato riscontrato un aumento dell’esposizione al rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato dal calcolo della clearance della creatinina. Nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; analogamente il PT è risultato aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min.

A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che il rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min. Rivoraxaban Medana deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV), la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) a 2-4 ore e a 24 ore circa dall’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) è stata rispettivamente di 215 (22-535) e 32 (6-239) mcg/l.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5–30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. Lo slope differiva considerevolmente, a seconda dei diversi reagenti PT usati. Quando è stato usato PT Neoplastin, il PT basale è stato di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi FC/FD in fase II e III sono stati comparabili ai dati accertati nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, carcinogenicità potenziale e tossicità giovanile.

Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica del rivaroxaban. Nei ratti sono stati osservati valori plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

Negli stessi animali non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi condotti su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata alla modalità d’azione farmacologica del rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale sul ratto, a dosi tossiche per la madre è stata osservata una riduzione della vitalità della prole.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa: Sodio laurilsolfato Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Ipromellosa Magnesio stearato Pellicola di rivestimento (Opadry II Pink 33G240016): Ipromellosa Biossido di titanio (E171) Lattosio monoidrato Macrogol 3000 Triacetina Rosso Allura AC, Lacca Alluminio (E129) Giallo Tramonto FCF, Lacca Alluminio (E110) Indigo Carmine, Lacca Alluminio (E132)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister trasparenti in PVC/PVDC/alluminio, confezionati in scatole da 10, 14, 28, 42, 98 o 100 compresse rivestite con film.

I blister in PVC/PVDC/alluminio contengono 42 compresse di Rivaroxaban Medana 15 mg rivestite con film e 7 compresse di Rivaroxaban Medana 20 mg rivestite con film (confezione di inizio trattamento).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Questo medicinale non richiede particolari modalità di smaltimento.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Medana Pharma SA 10 Władysława Łokietka Str. 98-200 Sieradz Polonia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

046408086 – "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408098 – "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408100 – "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408112 – "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408124 – "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 046408136 – "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/02/2022

 

---