Sunitinib Mylan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sunitinib Mylan: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Sunitinib Mylan 12,5 mg capsule rigide Sunitinib Mylan 25 mg capsule rigide Sunitinib Mylan 37,5 mg capsule rigide Sunitinib Mylan 50 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Sunitinib Mylan 12,5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 12,5 mg di sunitinib.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula contiene 0,42 mg di sodio.

Sunitinib Mylan 25 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 25 mg di sunitinib.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula contiene 0,84 mg di sodio.

Sunitinib Mylan 37,5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 37,5 mg di sunitinib.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula contiene 1,26 mg di sodio.

Sunitinib Mylan 50 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 50 mg di sunitinib.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula contiene 1,68 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsula rigida (capsula).

Sunitinib Mylan 12,5 mg capsule rigide (capsule)

Capsule di gelatina di misura 4 con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “12,5 mg” sul corpo e contenenti granuli di colore giallo/arancione.

Sunitinib Mylan 25 mg capsule rigide (capsule)

Capsule di gelatina di misura 3 con il cappuccio color caramello e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “25 mg” sul corpo e contenenti granuli di colore giallo/arancione.

Sunitinib Mylan 37,5 mg capsule rigide (capsule)

Capsule di gelatina di misura 2 con il cappuccio e il corpo di colore giallo, contrassegnate con inchiostro nero dalla scritta “37,5 mg” sul corpo e contenenti granuli di colore giallo/arancione.

Sunitinib Mylan 50 mg capsule rigide (capsule)

Capsule di gelatina di misura 1 con il cappuccio e il corpo color caramello, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta “50 mg” sul corpo e contenenti granuli di colore giallo/arancione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)

Sunitinib Mylan è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) maligno non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.

Carcinoma a cellule renali metastatico (MRCC)

Sunitinib Mylan è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti.

Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)

Sunitinib Mylan è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia con sunitinib deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di agenti antitumorali.

Posologia

Per il GIST ed il MRCC, la dose raccomandata di Sunitinib Mylan è 50 mg da assumere per via orale una volta al giorno per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (Schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane.

Per il pNET, la dose raccomandata di Sunitinib Mylan è 37,5 mg da assumere per via orale una volta al giorno, senza un periodo di riposo programmato.

Aggiustamenti della dose

Sicurezza e tollerabilità

Per il GIST ed il MRCC possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 75 mg né deve essere ridotta al di sotto di 25 mg.

Per il pNET possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose massima somministrata nello studio di fase 3 sui pNET è stata di 50 mg al giorno.

Possono essere necessarie sospensioni nell’assunzione di alcune dosi in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.

Inibitori/induttori del CYP3A4

La co-somministrazione di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di sunitinib con incrementi da 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o fino a 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.

La co-somministrazione di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di sunitinib ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno per il GIST e il MRCC o al dosaggio minimo di 25 mg al giorno per

il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità.

Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di sunitinib in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani

Circa un terzo dei pazienti arruolati negli studi clinici che hanno ricevuto sunitinib aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti più giovani e più anziani.

Compromissione epatica

Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio iniziale quando sunitinib viene somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). L’impiego di sunitinib in soggetti con compromissione epatica severa (stadio Child-Pugh C) non è stato studiato e pertanto il suo uso nei pazienti con compromissione epatica severa non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose inziale quando sunitinib è somministrato ai pazienti con compromissione renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza ed alla tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Sunitinib Mylan è per somministrazione orale. Può essere assunto con o senza cibo.

Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

La co-somministrazione con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Disturbi della cute e dei tessuti

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib può verificarsi la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, vesciche, o eruzione cutanea del palmo delle mani o della pianta dei piedi.

Le reazioni sopra riportate non erano cumulative, sono risultate generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione di sunitinib. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM), casi riconducibili alla Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e alla necrolisi

epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In presenza di segni o sintomi di SJS, NET o EM (per es. eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di NET viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la risoluzione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse; alcuni di questi pazienti hanno anche ricevuto trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici (vedere paragrafo 4.8).

Emorragia e sanguinamenti causati da tumori

Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, delle vie urinarie e cerebrali (vedere paragrafo 4.8).

La valutazione di routine degli episodi di sanguinamento deve includere una conta ematica completa ed un esame obiettivo.

L’epistassi è stata la reazione avversa emorragica più comune, essendo stata segnalata in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali.

Sono stati segnalati eventi di emorragia di tumore, talvolta associati a necrosi tumorale; alcuni di questi eventi emorragici sono stati fatali.

L’emorragia di tumore può verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, può presentarsi sotto forma di emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Casi di emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e sono stati segnalati anche nella fase di sorveglianza post marketing del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib per il MRCC, GIST e il tumore del polmone. Sunitinib non è approvato per l’uso in pazienti con tumore del polmone.

I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es., warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo.

Disturbi gastrointestinali

Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di esofagite (vedere paragrafo 4.8).

Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.

Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, sono state riportate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib.

Ipertensione

È stata segnalata ipertensione in associazione al trattamento con sunitinib, compresa ipertensione grave (> 200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica). I pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione che non è controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l’ipertensione è adeguatamente controllata (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi ematologici

Riduzioni della conta assoluta dei neutrofili e della conta piastrinica sono state osservate in associazione al trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). I suddetti eventi non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l’interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di Fase 3 è stato fatale, ma durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche.

È stato osservato che l’anemia può verificarsi sia nella fase iniziale sia in quella tardiva del trattamento con

sunitinib.

La conta ematica completa deve essere eseguita all’inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).

Patologie cardiache

Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore del normale, miocardite, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati in pazienti trattati con sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati non è stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia indotta dal sunitinib, a parte l’effetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano tali eventi in anamnesi (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti la somministrazione di sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto- coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, o embolia polmonare, sono stati esclusi da tutti gli studi clinici con sunitinib. Non è noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata a sunitinib.

Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del medicinale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di ICC durante il trattamento con sunitinib, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o malattia coronarica. Quando il paziente è in trattamento con sunitinib, devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nei pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere comunque presa in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale.

In presenza di manifestazioni cliniche di ICC, si raccomanda l’interruzione del trattamento con sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale.

Prolungamento dell’intervallo QT

Sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QT e Torsioni di punta in pazienti esposti a sunitinib. Il prolungamento dell’intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari, incluse le Torsioni di punta.

Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano prolungare l’intervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La co- somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata per il possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8).

Eventi tromboembolici venosi

In pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento, incluse trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafo 4.8). Nel corso della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di embolia polmonare con esito fatale.

Eventi tromboembolici arteriosi

Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi più frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in aggiunta alla neoplasia preesistente e ad un’età pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione, diabete mellito e precedente evento tromboembolico.

Aneurismi e dissezioni aortiche

Sono stati segnalati casi di aneurisma e/o dissezione aortiche (inclusi eventi con esito fatale). Prima di iniziare la terapia con sunitinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (MAT)

Se si verificano anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre deve essere presa in considerazione la diagnosi di MAT, inclusa la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome emolitico-uremica (SEU), che qualche volta ha determinato insufficienza renale o esito fatale. Nei pazienti che sviluppano MAT la terapia con sunitinib deve essere interrotta ed è richiesto un trattamento tempestivo. Dopo l’interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della MAT (vedere paragrafo 4.8).

Disfunzione tiroidea

Si raccomanda a tutti i pazienti di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib si deve effettuare un controllo di routine della funzionalità tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre, durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad analisi di laboratorio della funzionalità tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard.

È stato osservato che l’ipotiroidismo può verificarsi all’inizio o alla fine del trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite

Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dell’attività della lipasi e dell’amilasi sierica. Gli incrementi dell’attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale. Se sono presenti sintomi di pancreatite, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una adeguata terapia di supporto.

Epatotossicità

L’epatotossicità è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte con esito fatale, sono stati osservati in meno del 1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. Prima di iniziare il trattamento, durante ogni ciclo di terapia e quando clinicamente indicato è necessario monitorare i test di funzionalità epatica (alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate (vedere paragrafo 4.8).

Funzionalità renale

Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con sunitinib includevano, in aggiunta al carcinoma a cellule renalipreesistente, età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.

La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico.

Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l’analisi delle urine al

basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.

Fistole

Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione del processo di cicatrizzazione delle ferite

Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib.

Non sono stati condotti formali studi clinici sull’effetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. L’esperienza clinica riguardo la tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dall’intervento.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con Sunitinib Mylan. La maggioranza dei casi è stata segnalata in pazienti che avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, con i quali l’ONJ è un rischio identificato. Pertanto, deve essere prestata attenzione quando Sunitinib Mylan e i bifosfonati per via endovenosa sono somministrati contemporaneamente o in modo sequenziale.

Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con Sunitinib Mylan, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica ed appropriate cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).

Ipersensibilità/angioedema

Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard (vedere paragrafo 4.8).

Convulsioni

Negli studi clinici con sunitinib e nella sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d’allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell’ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dell’evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Casi di sindrome da lisi tumorale (SLT), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli studi clinici e sono stati segnalati durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per la sindrome da lisi tumorale (SLT) includono un elevato carico tumorale, l’insufficienza renale cronica preesistente, l’oliguria, la disidratazione, l’ipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato; per questi pazienti deve essere presa in considerazione l’idratazione profilattica.

Infezioni

Sono stati segnalati casi di infezioni gravi, con o senza neutropenia, inclusi alcuni con esito fatale. Sono stati segnalati casi con frequenza non comune, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa quella del perineo (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere

tempestivamente avviato un trattamento adeguato.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere temporaneamente interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei medicinali per il diabete allo scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, vale a dire essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib

Effetto degli inibitori del CYP3A4

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di concentrazione massima C_max e area sotto la curva AUC_0-, rispettivamente del 49% e del 51%.

La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (per es., ritonavir

,
itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib.

L’associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4.

Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di Sunitinib Mylan ad un minimo di 37,5 mg/die per il tumore stromale gastrointestinale (GIST) e il carcinoma a cellule renali metastatico (MRCC) o 25 mg/die per il tumore neuro ectodermico primitivo (pNET), sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Effetto degli inibitori della proteina di resistenza del tumore della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

I dati clinici disponibili sull’interazione tra sunitinib e gli inibitori della BCRP sono limitati e non è possibile escludere la possibilità di un’interazione tra sunitinib e altri inibitori della BCRP (vedere paragrafo 5.2).

Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib

Effetto degli induttori del CYP3A4

Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C_max e AUC_0-

, rispettivamente del 23% e del 46%.

La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (per es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l’Erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L’associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo, con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di Sunitinib Mylan può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci e di evitare una gravidanza durante il trattamento con sunitinib.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con sunitinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). Sunitinib Mylan non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se sunitinib è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con sunitinib, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo siano escreti nel latte materno. Poiché i principi attivi sono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con sunitinib.

Fertilità

I dati preclinici, suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possono essere compromesse dal trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sunitinib Mylan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più gravi reazioni avverse correlate al trattamento con sunitinib, alcune fatali, sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (per es, emorragie delle vie respiratorie, gastrointestinali, correlate al tumore, delle vie urinarie, e cerebrali). Le più comuni reazioni avverse di qualsiasi grado (riportate dai pazienti negli studi clinici registrativi per l’RCC, il GIST ed il pNET) comprendevano riduzione dell’appetito, disturbi del gusto, ipertensione, affaticamento, disturbi gastrointestinali (per es., diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Tali sintomi possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. L’ipotiroidismo può insorgere durante il trattamento. I disturbi ematologici (per es., neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono risultati tra le più comuni reazioni avverse al farmaco.

Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4 o nel paragrafo 4.8 e considerati possibilmente correlati a sunitinib includono insufficienza multipla d’organo, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate dai pazienti con GIST, MRCC e pNET in un set di dati raggruppati di 7.115 pazienti sono elencate di seguito, e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Reazioni avverse segnalate negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni		Infezioni virali^a Infezioni	Fascite necrotizzante*
		respiratorie^b,Ascessi^c,	Infezioni batteriche^g
		Infezioni fungine^d
		Infezioni delle vie
		urinarie
		Infezioni della cute^e
		Sepsi^f,*
Patologie del	Neutropenia	Linfopenia	Pancitopenia	Microangiopatia
sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia Anemia			trombotica^h,*
	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità	Angioedema
Patologie endocrine	Ipotiroidismo		Ipertiroidismo	Tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetitoⁱ	Disidratazione Ipoglicemia		Sindrome da lisi tumorale*
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Depressione
Patologie del	Capogiro	Neuropatia periferica	Emorragia cerebrale*	Sindrome da
sistema nervoso	Cefalea	Parestesia	Accidente	encefalopatia
	Alterazione del	Ipoestesia	cerebrovascolare*	posteriore
	gusto^j	Iperestesia	Attacco ischemico transitorio	reversibile*
Patologie dell’occhio		Edema periorbitale Edema della palpebra Lacrimazione aumentata
Patologie cardiache		Ischemia miocardica^k,* Frazione di eiezione ridotta^l	Insufficienza cardiaca congestizia Infarto miocardico^m,* Insufficienza	Insufficienza ventricolare sinistra* Torsione di punta
			cardiaca*
			Cardiomiopatia*
			Versamento
			pericardico
			Intervallo QT
			dell’elettrocardio-
			gramma prolungato
Patologie vascolari	Ipertensione	Trombosi venosa	Emorragia del		Aneuris
		profonda	tumore*		mi e
		Vampate di calore			dissezion
		Rossore			i
					aortiche*
Patologie	Dispnea	Embolia polmonare*	Emorragia
respiratorie,	Epistassi	Versamento pleurico*	polmonare*
toraciche e	Tosse	Emottisi	Insufficienza
mediastiniche		Dispnea da sforzo	respiratoria*
		Dolore orofaringeoⁿ
		Congestione nasale
		Secchezza nasale

Patologie gastrointestinali	Stomatite^o Dolore addominale^p Vomito Diarrea Dispepsia Nausea Stipsi	Malattia da reflusso gastroesofageo Disfagia Emorragia gastrointestinale* Esofagite* Distensione dell’addome Fastidio addominale	Perforazione gastrointestinale^q,* Pancreatite Fistola anale Colite^r
		Emorragia rettale
		Sanguinamento
		gengivale
		Ulcerazione della bocca
		Proctalgia
		Cheilite
		Emorroidi
		Glossodinia
		Dolore orale
		Bocca secca
		Flatulenza
		Fastidio orale
		Eruttazione

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Patologie epatobiliari			Insufficienza epatica* Colecistite^s,* Funzione epatica anormale	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alterazione del colore della cute^t Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Eruzione cutanea^u Alterazione del colore dei capelli Cute secca	Esfoliazione cutanea Reazioni cutaneev Eczema Vescicole Eritema Alopecia Acne Prurito Iperpigmentazione della cute Lesioni della cute Ipercheratosi Dermatite w		Eritema multiforme* Sindrome di Stevens- Johnson* Pioderma gangrenoso Necrolisi epidermica tossica*
Patologie del	Dolore agli arti	Dolore	Osteonecrosi della	Rabdomiolisi*
sistema	Artralgia	muscoloscheletrico	mandibola/mascella	Miopatia
muscoloscheletrico	Dolore dorsale	Spasmi muscolari	Fistola*
e del tessuto		Mialgia
connettivo		Debolezza muscolare
Patologie renali e		Insufficienza renale*	Emorragia delle vie	Sindrome
urinarie		Insufficienza renale	urinarie	nefrosica
		acuta*
		Cromaturia
		Proteinuria
Patologie	Infiammazione	Dolore al torace	Compromissione del
sistemiche	della mucosa	Dolore	processo di
e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento^x Edema^y Piressia	Sindrome influenzale Brividi	cicatrizzazione

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune
Esami diagnostici	Peso diminuito	Creatinfosfochinasi
	Conta dei leucociti	ematica aumentata
	diminuita	Ormone
	Lipasi aumentata	tireostimolante
	Conta delle piastrine	ematico aumentato
	diminuita
	Emoglobina ridotta
	Amilasi aumentata^z
	Aspartato aminotrasferasi
	aumentata
	Alanina aminotrasferasi
	aumentata
	Creatinina ematica
	aumentata
	Pressione arteriosa
	aumentata
	Acido urico ematico
	aumentato

* Comprende eventi fatali

I seguenti termini sono stati raggruppati:

a Nasofaringite ed herpes orale

b Bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite e infezione delle vie respiratorie

c Ascesso, ascesso di un arto, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso del fegato, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale

d Candidiasi esofagea e candidiasi orale

e Cellulite e infezione cutanea

f Sepsi e shock settico

g Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite

h Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica

i Appetito ridotto e anoressia

j Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto

k Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dell’arteria coronaria, ischemia miocardica

l Riduzione/anomalia della frazione d’eiezione

m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico, infarto miocardico silente

n Dolore orofaringeo e faringolaringeo

o Stomatite e stomatite aftosa

p Dolore addominale, dolore addominale inferiore e superiore

q Perforazione gastrointestinale e intestinale

r Colite e colite ischemica

s Colecistite e colecistite alitiasica

t Cute gialla, alterazione del colore della cute e disturbi della pigmentazione

u Dermatite psoriasiforme, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa

v Reazione della cute e patologia della cute

w Patologia delle unghie e alterazione del colore delle unghie

x Affaticamento ed astenia

y Edema facciale, edema ed edema periferico

z Amilasi e aumento dell’amilasi

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni

Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), inclusi casi con esito fatale. Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante, talvolta fatali, che potevano interessare anche la zona del perineo (vedere anche paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Una riduzione della conta assoluta dei neutrofili di Grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nel 13% e 2,4% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET. Una riduzione della conta piastrinica di Grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nell’8,2% e 1,1% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nell’3,7% e 1,2% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET (vedere paragrafo 4.4).

Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 17% dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sul GIST. I pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e in trattamento con sunitinib hanno riportato eventi di sanguinamento nel 39% dei casi rispetto all’11% di pazienti trattati con IFN-. Diciassette (4,5%) pazienti in trattamento con sunitinib rispetto a 5 (1,7%) pazienti in trattamento con IFN- hanno riportato episodi di sanguinamento di Grado 3 o superiore. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib per MRCC refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. Episodi di sanguinamento, esclusa l’epistassi, si sono verificati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 9,85% dei pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 sull’indicazione pNET (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici un’emorragia del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Disturbi del sistema immunitario

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Patologie endocrine

L’ipotiroidismo è stato segnalato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) in trattamento con sunitinib nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine; in 61 pazienti (16%) in trattamento con sunitinib e in tre pazienti (<1%) del braccio di trattamento con IFN- nello studio condotto in pazienti MRCC mai precedentemente trattati.

Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L’ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti dello studio GIST che assumevano sunitinib rispetto all’1% del gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sui pNET, l’ipotiroidismo è stato segnalato in 6 pazienti (7,2%) in trattamento con sunitinib e in un paziente (1,2%) trattato con placebo.

La funzionalità tiroidea è stata monitorata prospetticamente in due studi in pazienti affette da tumore della mammella; Sunitinib non è approvato nel trattamento del tumore della mammella. In uno studio, l’ipotiroidismo è stato segnalato in 15 pazienti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (2,9%) trattati con la terapia standard. L’aumento del TSH ematico è stato segnalato in 1 paziente (0,9%) trattato con sunitinib e in nessun paziente trattato con la terapia standard. L’ipertiroidismo non è stato segnalato in nessuno dei pazienti trattati con sunitinib ed è stato segnalato in 1 paziente (1,0%) che ha ricevuto la terapia standard. Nell’altro studio, l’ipotiroidismo è stato segnalato in un totale di 31 pazienti (13%) trattati con sunitinib e in 2 pazienti (0,8%) trattati con capecitabina. L’aumento del TSH ematico è stato segnalato in 12 pazienti (5,0%) trattati con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina.

L’ipertiroidismo è stato segnalato in 4 pazienti (1,7%) trattati con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina. La diminuzione del TSH ematico è stata segnalata in 3 pazienti (1,3%) trattati con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina. L’aumento di T4 è stato segnalato in 2 pazienti (0,8%) trattati con sunitinib e in 1 paziente (0,4%) trattato con capecitabina. L’aumento di T3 è stato

segnalato in 1 paziente (0,8%) trattato con sunitinib e in nessun paziente trattato con capecitabina. Tutti gli eventi correlati alla tiroide che sono stati segnalati erano di Grado 1-2 (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

È stata segnalata una maggiore incidenza di eventi ipoglicemici in pazienti con pNET rispetto ai pazienti con MRCC e GIST. Tuttavia, la maggior parte di tali eventi avversi osservati negli studi clinici non sono stati considerati correlati al trattamento in studio (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing, vi è stato un numero limitato di segnalazioni (<1%), alcune fatali, di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche di RPLS. Sono stati osservati casi di convulsioni in pazienti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali (vedere paragrafo 4.4).

Patologie cardiache

Negli studi clinici, si sono verificate riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)  20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con sunitinib e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con sunitinib ed il 15% di quelli trattati con IFN- presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata una ICC.

Nei pazienti con GIST gli episodi di “insufficienza cardiaca”, “insufficienza cardiaca congestizia” o “insufficienza ventricolare sinistra” sono stati segnalati nell’1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotal di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nell’1% dei pazienti di entrambi i bracci dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del braccio IFN- e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Nello studio di fase 3 sul pNET, un paziente (1%) che aveva assunto sunitinib ha avuto un’insufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento.

Patologie vascolari

Ipertensione

L’ipertensione è stata una reazione avversa molto comune segnalata negli studi clinici. Il dosaggio di sunitinib è stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei pazienti nei quali si è verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib è stato interrotto in modo permanente. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al 3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dell’1% di quelli del gruppo IFN-. Nello studio di fase 3 sul pNET, l’ipertensione è stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli trattati con placebo.

Eventi tromboembolici venosi

In circa l’1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e RCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.

Nel corso di uno studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; 5 dei 7 pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di Grado 3 e 2 di Grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.

Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per l’indicazione MRCC e mai precedentemente trattati e 4 pazienti (2%) dei 2 studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano un’embolia polmonare, 1 di Grado 2 e 8 di Grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, 1 con Grado 1, 2 con Grado 2, 4 con Grado 3 ed 1 con Grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, è stata interrotta la dose.

Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-, 6 (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, 1 paziente (<1%) ha riportato TVP di Grado 3 e 5 pazienti (1%) embolie polmonari, tutte di Grado 4.

Eventi tromboembolici venosi sono stati segnalati per 1 (1,2%) paziente nel braccio con sunitinib e 5 (6,1%) pazienti nel braccio con placebo nello studio di fase 3 sul pNET. Due di questi pazienti trattati con placebo hanno riportato trombosi venosa profonda (TVP), uno di Grado 2 e uno di Grado 3.

Negli studi registrativi su GIST, MRCC e pNET non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e nell’1,2% circa dei pazienti con MRCC, trattati con sunitinib negli studi di Fase 3. Nessun caso di embolia polmonare è stato osservato nei pazienti con pNET trattati con sunitinib nello studio di Fase 3. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati rari casi con esito fatale.

I pazienti che presentavano un’embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Nei pazienti in trattamento con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari (per esempio dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, in circa il 26,7% di quelli con MRCC e nel 12% dei pazienti con pNET.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con sunitinib negli studi clinici hanno riportato eventi polmonari.

Disturbi gastrointestinali

La pancreatite è stata osservata con una frequenza non comune (<1%) in pazienti in trattamento con sunitinib per il GIST o MRCC. Nessun evento di pancreatite correlata al trattamento è stato segnalato nello studio di fase 3 sui pNET (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio di Fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo.

Patologie epatobiliari

È stata segnalata disfunzione epatica e può includere anormalità dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo l’interruzione di sunitinib (vedere anche paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati ad insufficienza renale acuta. I pazienti che presentano segni o sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in

alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con Sunitinib Mylan, molti dei quali si sono verificati in pazienti che avevano fattori di rischio riconosciuti per l’ONJ, in particolare l’esposizione ai bifosfonati per via endovenosa e/o storia di malattie odontoiatriche che richiedevano interventi dentali di tipo invasivo (vedere anche paragrafo 4.4).

Esami diagnostici

I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate nell’uomo, indicano che sunitinib può inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es. prolungamento dell’intervallo QT).

Aumenti dell’intervallo QTc a più di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nell’1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche è stato osservato che sunitinib prolunga l’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia).

Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato valutato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib ha avuto un effetto sull’intervallo QTc (definito quale variazione media aggiustata per il placebo >10 msec, con un limite superiore dell’IC 90% >15 msec) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, ed a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale. Nessun paziente ha riportato un valore QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull’intervallo QTcF sia stato osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di correzione al basale nell’arco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non è chiaro.

Utilizzando valutazioni ECG comprensive seriali corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o intent- to-treat (ITT) è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc ritenuto “grave” (quindi uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]).

A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la variazione media massima dell’intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec). La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun paziente ha riportato un effetto sull’intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE) (vedere paragrafo 4.4).

Sicurezza a lungo termine nel MRCC

La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con MRCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti nel setting di trattamento di prima linea, refrattario a bevacizumab e refrattario alle citochine, in 5.739 pazienti, dei quali 807 (14%) trattati per periodi da ≥ 2 anni fino a 6 anni. Negli 807 pazienti sottoposti a trattamento con sunitinib a lungo termine, la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si è verificata inizialmente nei primi 6 mesi-1 anno e successivamente si è stabilizzata o si è manifestata con frequenza ridotta, ad eccezione dell’ipotiroidismo, che nel tempo è aumentato gradualmente, con nuovi casi che si sono manifestati nell’arco dei 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è sembrato essere associato a nuovi tipi di TRAE.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di sunitinib è derivato da uno studio di Fase 1 di dose-escalation, da uno studio in aperto di Fase 2, da uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 e da pubblicazioni come descritto di seguito.

Uno studio di Fase 1 di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale è stato condotto su 35 pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (età: 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (età: 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali aveva una diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno avuto reazioni avverse al medicinale; la maggior parte di queste reazioni è stata grave (Grado di tossicità ≥ 3) e ha incluso tossicità cardiaca. Le reazioni avverse al medicinale più comuni sono state tossicità gastrointestinale (GI), neutropenia, affaticamento e aumento dei livelli di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache al farmaco è sembrato essere più alto nei pazienti pediatrici precedentemente esposti a irradiazioni cardiache o antracicline rispetto ai pazienti pediatrici non precedentemente esposti. In questi pazienti pediatrici non precedentemente esposti ad antracicline o irradiazioni cardiache è stata identificata la dose massima tollerata (MTD) (vedere paragrafo 5.1).

È stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (età: 3-

16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (età: 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) recidivante/progressivo/refrattario o ependimoma. Non ci sono state reazioni avverse di Grado 5 in nessuno dei due gruppi. I più comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento sono stati riduzione della conta dei neutrofili (6 [20,7%] pazienti) ed emorragia intracranica (3 [10,3%] pazienti).

È stato condotto uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 in 6 pazienti pediatrici (età: 13-16 anni) con GIST in stadio avanzato non operabile. Le reazioni avverse al medicinale più comuni sono state diarrea, nausea, riduzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia e cefalea in 3 (50,0%) pazienti ciascuno, con severità principalmente di Grado 1 o 2. Quattro pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). In questo studio non sono stati riportati eventi avversi gravi (SAE) o reazioni avverse al medicinale di Grado 5. Sia nello studio clinico sia nelle pubblicazioni il profilo di sicurezza è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con Sunitinib Mylan ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l’eliminazione del principio attivo non assorbito può essere effettuata attraverso l’emesi o la lavanda gastrica. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio; in alcuni di tali casi le reazioni avverse verificatesi erano compatibili con il profilo di sicurezza noto di sunitinib.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, Codice ATC: L01XE04

Meccanismo d’azione

Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nella neoangiogenesi e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase

, del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia clinica di sunitinib sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso), nel trattamento di pazienti con MRCC e nel trattamento di pazienti con pNET non operabile.

L’efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore (Time to Tumour Progression, TTP) e l’aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST, sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla percentuale di risposta obiettiva (ORR) rispettivamente nei pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e nei pazienti con MRCC refrattari ad una terapia con citochine, e sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti con pNET.

Tumori stromali del tratto gastrointestinale

Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con 50 mg secondo lo Schema posologico raccomandato di 4 settimane con il medicinale e due settimane di sospensione del medicinale (Schema 4/2).

In questo studio, il TTP mediano è stato di 34,0 settimane (IC 95%: 22,0; 46,0).

È stato condotto uno studio di Fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con sunitinib in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di sunitinib o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un’altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib e 105 placebo). L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento dell’analisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con sunitinib è stato di 28,9 settimane (IC 95% : 21,3; 34,1) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (IC 95% : 16,0; 32,1) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane ottenuto con il placebo (IC 95% : 4,4; 10,1, p<0,001), quando valutato dallo sperimentatore, e di 6,4 settimane (IC 95%

: 4,4; 10,0) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente. La differenza in sopravvivenza globale (OS) è stata statisticamente a favore di sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (IC 95%: 0,290; 0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio sunitinib.

Dopo l’analisi ad interim sull’efficacia e la sicurezza, su raccomandazione del Data and Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente, è stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio placebo è stato proposto di passare al trattamento in aperto con sunitinib.

Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, inclusi 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.

L’analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati ottenuti al momento dell’analisi ad interim, come illustrato nella Tabella 2.

Tabella 2 – Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT) sui GIST

	Trattamento in doppio cieco^a
	Mediana (IC 95%)			Hazard ratio		Gruppo placebo cross-over trattamento^b
Endpoint	Sunitinib		Placebo	(IC 95%)	p-value	Gruppo placebo cross-over trattamento^b
Primario
TTP (settimane)
Ad interim	27,3 32,1)	(16,0;	6,4 (4,4; 10,0)	0,329 (0,233; 0,466)	<0,001
Finale	26,6 32,1)	(16,0;	6,4 (4,4; 10,0 )	0,339 (0,244; 0,472)	<0,001	10,4 (4,3; 22,0)
Secondario
PFS (settimane) ^c
Ad interim	24,1 (11,1; 28,3)		6,0 (4,4; 9,9)	0,333 (0,238; 0,467)	<0,001
Finale	22,9 28,0)	(10,9;	6,0 (4,4; 9,7)	0,347 (0,253; 0,475)	<0,001
ORR (%)^d
Ad interim	6,8 (3,7; 11,1)		⁰ (-)	NA	0,006
Finale	6,6 (3,8; 10,5)		⁰ (-)	NA	0,004	10,1 (5,0; 17,8)
OS (settimane)^e
Ad interim	–		0,491 (da 0,290 a 0,831)	0,007
Finale	72,7 83,0)	(61,3;	64,9 (45,7; 96,0)	0,876 (0,679; 1,129)	0,306

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; ITT=intent-to-treat; NA=Non applicabile; ORR= tasso di risposta obiettiva; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; TTP= tempo di progressione del tumore.

I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato

I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al Sunitinib Mylan dopo l’apertura del cieco dello studio. Il valore basale è stato ristabilito al momento del cross-over e le analisi di efficacia si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore

I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali

I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del 95% e La mediana non è stata raggiunta perché i dati non erano ancora maturi.

La OS mediana nella popolazione ITT è stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, IC 95% : 0,679 – 1,129, p=0,306), rispettivamente nel braccio di trattamento sunitinib e nel braccio placebo. In questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente passati al trattamento in aperto con sunitinib.

Carcinoma a cellule renali metastatico in pazienti mai precedentemente trattati

È stato condotto uno studio di Fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale, per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN- in pazienti con MRCC mai precedentemente trattati. Settecentocinquanta (750) pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane, ogni ciclo costituito da una somministrazione per via orale di 50 mg al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane senza assumere il medicinale (Schema 4/2), oppure con IFN-α somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni di unità (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e alla dose di 9 MU dalla terza settimana in poi, secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni settimana.

La durata mediana del trattamento è stata di 11,1 mesi (range: 0,4–46,1) per il trattamento con sunitinib

4,1 mesi (range: 0,1–45,6) per il trattamento con IFN-α. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel 6,9% dei pazienti trattati con IFN-α. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-α. Le interruzioni del trattamento si sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib ed in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-α. Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib ed in 98 pazienti (27%) trattati con IFN-α. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. L’endpoint primario di efficacia è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Un’analisi ad interim pianificata ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per SUNITINIB MYLAN rispetto a IFN-α. In questo studio, la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib è stata di 47,3 settimane, rispetto a 22,0 settimane per il gruppo trattato con IFN-α; l’HR è stato di 0,415 (IC 95%: 0,320; 0,539, p <0,001). Altri endpoint hanno incluso la ORR, la OS e la tollerabilità. La valutazione radiologica è stata interrotta dopo il raggiungimento dell’endpoint primario. Nell’analisi finale, la ORR determinata in base alla valutazione dello sperimentatore è stata del 46% (IC 95%: 41%; 51%) per il braccio sunitinib e del 12,0% (IC 95%: 9%; 16%) per il braccio IFN-α (p<0,001).

Il trattamento con sunitinib è stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento con IFN-α. La OS mediana è stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (IC 95%: 100,1; 142,9 settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-α (IC 95%: 77,7; 117,0 settimane) con una hazard ratio di 0,821 (IC 95%: 0,673; 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).

La PFS globale e la OS, osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla valutazione da parte di un laboratorio radiologico centralizzato, sono riassunte nella Tabella 3.

Tabella 3 – Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT) in mRCC mai trattati prima

Riassunto della sopravvivenza libera da progressione	Sunitinib (N=375)	IFN- (N=375)
Soggetto in cui la malattia non è progredita o soggetto non deceduto [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
Soggetto in cui la malattia è progredita o soggetto deceduto [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (settimane)
Quartile (IC 95%)
25%	22,7 (18,0; 34,0)	10,0 (7,3; 10,3)
50%	48,3 (46,4; 58,3)	22,1 (17,1; 24,0)
75%	84,3 (72,9; 95,1)	58,1 (45,6; 82,1)
Analisi non stratificata
Hazard ratio (sunitinib verso IFN-)	0,5268
IC 95% per l’hazard ratio	(0,4316; 0,6430)
p-value^a	<0,0001
Riassunto della sopravvivenza globale (OS)
Soggetti per i quali non è noto il decesso [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Soggetti deceduti [n (%)]	190 (50,7)	200 (53,3)
OS (settimane)
Quartile (IC 95%)
25%	56,6 (48,7; 68,4)	41,7 (32,6; 51,6)
50%	114,6 (100,1; 142,9)	94,9 (77,7; 117,0)
75%	ND (ND; ND)	ND (ND; ND)
Analisi non stratificata
Hazard ratio (sunitinib verso IFN-)	0,8209
IC 95% per l’hazard ratio	(0,6730; 1,0013)
p-value^a	0,0510

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; INF-α=interferon-alfa; ITT=intent-to-treat; N=numero di pazienti; NA=non applicabile; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione.

a Dato proveniente da un test log-rank a due code.

Carcinoma a cellule renali metastatico refrattario alle citochine

Uno studio di Fase 2 è stato condotto con sunitinib in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-. Sessantatre (63) pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (Schema di trattamento 4/2). L’endpoint primario di efficacia è stato la ORR secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (IC 95%: 24,7%; 49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (IC 95%: 24,0; 46,4).

Uno studio di conferma in aperto, a braccio singolo, multicentrico, per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei (106) pazienti hanno ricevuto almeno una dose di sunitinib da 50 mg secondo lo Schema 4/2.

L’endpoint primario di efficacia di questo studio era la ORR. Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la OS.

In questo studio la ORR è stata del 35,8% (IC 95%: 26,8%; 47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.

Tumori neuroendocrini pancreatici

Uno studio di supporto di Fase 2, multicentrico, in aperto ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sunitinib in monoterapia a dosaggi giornalieri di 50 mg secondo lo Schema 4/2 in pazienti con pNET non operabile. In una coorte di 66 pazienti con tumore delle cellule delle isole pancreatiche l’endpoint primario di risposta è stato del 17%.

È stato condotto uno studio pivotal di Fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo di sunitinib in monoterapia in pazienti con pNET non operabile.

I pazienti, che dovevano avere avuto progressione di malattia documentata, basata sul RECIST, nei 12 mesi precedenti, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 37,5 mg di sunitinib una volta al giorno senza un periodo programmato di sospensione (N = 86) o placebo (N = 85).

L’obiettivo primario era la valutazione della PFS nei pazienti che assumevano sunitinib rispetto a quelli che ricevevano placebo. Altri endpoint includevanola OS, la ORR, i risultati riportati dai pazienti (PRO- Patient-reported Outcomes) e la sicurezza.

Dal punto di vista delle caratteristiche demografiche, i gruppi di pazienti trattati con sunitinib e placebo erano comparabili. Inoltre, il 49% dei pazienti trattati con sunitinib e il 52% dei pazienti che avevano ricevuto placebo avevano tumori non funzionanti e il 92% dei pazienti in entrambi i bracci aveva metastasi al fegato.

Nello studio era consentito l’utilizzo di analoghi della somatostatina.

Il 66% dei pazienti trattati con sunitinib e il 72% dei pazienti trattati con placebo erano stati precedentemente trattati con una terapia sistemica. Inoltre, il 24% dei pazienti del gruppo sunitinib e il 22% dei pazienti del gruppo placebo aveva ricevuto analoghi della somatostatina.

È stato osservato un vantaggio clinicamente significativo della PFS secondo la valutazione dello sperimentatore del sunitinib in confronto al placebo. La PFS mediana è stata di 11,4 mesi nel braccio sunitinib rispetto a 5,5 mesi nel braccio trattato con placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95%: 0,263; 0,662), p = 0,0001]; risultati simili sono stati osservati quando le valutazioni della risposta tumorale, basate sull’applicazione del RECIST alle misurazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori, sono state

usate per determinare la progressione di malattia come mostrato nella Tabella 4. Un hazard ratio a favore di sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati in base alle caratteristiche basali, inclusa l’analisi per numero di precedenti terapie sistemiche. In totale 29 pazienti del braccio sunitinib e 24 del gruppo placebo non avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche; in questi pazienti l’hazard ratio per la PFS è stata 0,365 (IC 95%: 0,156; 0,857), p=0,0156. Analogamente, tra i 57 pazienti del braccio sunitinib (di cui 28 con 1 precedente terapia sistemica e 29 con 2 o più terapie sistemiche) ed i 61 pazienti del braccio placebo (di cui 25 con 1 precedente terapia sistemica e 36 con 2 o più terapie sistemiche) l’hazard ratio per la PFS è stata 0,456 (IC 95%: 0,264; 0,787), p=0,0036.

È stata effettuata una analisi di sensibilità della PFS quando la PFS era basata sulle misurazioni del tumore effettuate dallo sperimentatore e quando tutti i soggetti censorizzati per ragioni diverse dal termine dello studio, erano considerati come eventi di PFS. Questa analisi ha fornito una stima conservativa dell’effetto del trattamento di sunitinib ed ha confermato l’analisi primaria, dimostrando un’hazard ratio di 0,507 (IC 95%: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Lo studio pivotal nel NET pancreatico è stato terminato prematuramente in base alla raccomandazione di un comitato indipendente di valutazione del medicinale, e l’endpoint primario era basato sulla valutazione dello sperimentatore: entrambe le condizioni possono aver influito sulla stima dell’effetto del trattamento.

Per escludere il bias nella valutazione della PFS effettuata dagli sperimentatori, è stata condotta una revisione centrale indipendente, in cieco della diagnostica per immagini; tale revisione ha supportato la valutazione degli sperimentatori, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4 – Risultati di efficacia dello studio di fase 3 sui pNET

Parametro di efficacia	Sunitinib Mylan	Placebo (N=85)	Hazard Ratio (IC 95%)	p-value
Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione degli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)]	11,4 (7,4; 19,8)	5,5 (3,6; 7,4)	0,418 (0,263; 0,662)	0,0001^a
Sopravvivenza libera da progressione secondo valutazione della risposta del tumore ottenuta applicando il RECIST alle valutazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)]	12,6 (7,4; 16,9)	5,4 (3,5; 6,0)	0,401 (0,252; 0,640)	0,000066^a
Sopravvivenza libera da progressione secondo la revisione centrale indipendente in cieco delle valutazioni del tumore [mediana, mesi (IC 95%)]	12,6 (11,1; 20,6)	5,8 (3,8; 7,2)	0,315 (0,181; 0,546)	0,000015^a
Sopravvivenza globale [follow-up a 5 anni] [mediana, mesi (IC 95%)]	38,6 (25,6; 56,4)	29,1 (16,4; 36,8)	0,730 (0,504; 1,057)	0,0940 ^a
Percentuale di risposta obiettiva [%, (IC 95%)]	9,3 (3,2; 15,4)	⁰	NA	0,0066^b

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; NA=non applicabile; pNET=tumore neuroendocrino pancreatico; RECIST= criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi.

a log-rank test a due code non stratificato

b Fisher’s Exact test

Figura 1 – Grafico di Kaplan-Meier della PFS nello studio di fase 3 sui pNET

Proba

bilità di sopra vvive nza libera da progre ssione (%)

)100

Placebo (N=85) Median

Sunitinib (N=86) Mediana 11,4 mesi

^yi_bl i^t

⁹⁰

b^o

^r80

Pa_vil

v _ur 70

eFr

n_o

_i50

– – – –

Placebo (N=85) Median 5.5 months

a 5,5 mesi

e_gr 40

oPr

Hazard Ratio = 0,42 IC 95% (0,26 – 0,66)

Hazard Ratio = 0.42 95% CI (0.26 – 0.66)

10 p = 0.0001

p = 0,0001

ero di soggetti a rischio

0 3 6

9 12 15 18 21

Tempo (mesi)

N	Number of subjects at risk
		Sunitinib	⁸⁶	⁵²	³⁴	²⁰	¹⁵	⁴	²
		Placebo	⁸⁵	⁴²	²⁰	⁹	²	²	²

Time (Months)

Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; PFS= sopravvivenza libera da progressione; pNET=tumore neuroendocrino pancreatico.

Il dato di OS non era maturo alla chiusura dello studio [20,6 mesi (IC 95%: 20,6; NR) per il braccio trattato con sunitinib rispetto a NR (IC 95%: 15,5; NR) per il braccio che ha ricevuto placebo, hazard ratio: 0,409 (IC 95%: 0,187; 0,894), p-value= 0,0204]. Ci sono stati 9 decessi nel braccio trattato con sunitinib e 21 decessi nel braccio che ha ricevuto placebo.

Nei casi di progressione della malattia, veniva aperto il cieco e ai pazienti che avevano assunto placebo era offerta la possibilità di essere arruolati in uno studio di estensione in aperto con sunitinib. A causa della precoce chiusura dello studio, ai pazienti rimanenti era stato aperto il cieco ed era stato offerto loro l’accesso ad uno studio di estensione in aperto con sunitinib. In totale 59 pazienti su 85 (69,4%) del braccio placebo sono passati a sunitinib in aperto dopo la progressione della malattia o l’apertura del cieco alla chiusura dello studio. La sopravvivenza globale (OS) osservata dopo 5 anni di follow-up nello studio di estensione ha mostrato un hazard ratio di 0,730 (IC 95%: 0,504; 1,057).

I risultati del Questionario sulla Qualità della Vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30) ha mostrato che la qualità globale di vita correlata allo stato di salute e i cinque ambiti funzionali (fisico, di ruolo, cognitivo, emozionale e sociale) erano conservati nei pazienti in trattamento con sunitinib se confrontati a quelli che avevano ricevuto placebo, con scarsi eventi avversi sintomatici.

Uno studio di Fase 4 multinazionale, multicentrico, a braccio singolo, in aperto per valutare l’efficacia e la sicurezza di sunitinib è stato condotto in pazienti con pNET ben differenziato, in progressione, non operabile, avanzato/metastatico.

Centosei (106) pazienti (61 nella coorte di pazienti mai precedentemente trattati e 45 nella coorte di pazienti che avevano ricevuto linee di trattamento precedenti) hanno ricevuto sunitinib 37,5 mg una volta al giorno per via orale con un dosaggio giornaliero e continuativo (CDD).

La PFS mediana valutata dallo sperimentatore è stata di 13,2 mesi, sia nella popolazione totale (IC 95%: 10,9; 16,7) sia nella coorte di pazienti mai precedentemente trattati (IC 95%: 7,4; 16,8).

Popolazione pediatrica

L’esperienza sull’uso di sunitinib nei pazienti pediatrici è limitata (vedere paragrafo 4.2).

Uno studio di fase I di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale è stato condotto su 35 pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (età: 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (età: 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale. Cardiotossicità dose-limitante è stata osservata nella prima parte dello studio, che è stato quindi modificato per escludere i pazienti precedentemente esposti a terapie potenzialmente cardiotossiche (comprese antracicline) o irradiazioni cardiache. Nella seconda parte dello studio, che comprendeva pazienti sottoposti in precedenza a terapia antitumorale ma senza fattori di rischio per tossicità cardiaca, sunitinib è stato generalmente ben

tollerato e clinicamente gestibile alla dose di 15 mg/m² al giorno (MTD) con uno Schema 4/2. Nessuno dei soggetti ha ottenuto una risposta completa o parziale. In 6 pazienti (17%) è stata osservata malattia stabile.

Un paziente con GIST è stato arruolato al livello di dose di 15 mg/m² senza evidenza di benefici. Le reazioni avverse al medicinale osservate sono state complessivamente simili a quelle degli adulti (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (età: 3-

16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (età: 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) o ependimoma. Lo studio è stato chiuso al momento dell’analisi ad interim pianificata a causa della mancanza di controllo della malattia. La PFS mediana è stata di 2,3 mesi nel gruppo HGG e di 2,7 mesi nel gruppo ependimoma. La OS complessiva mediana è stata di 5,1 mesi nel gruppo HGG e 12,3 mesi nel gruppo ependimoma. I più comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento riportati nei pazienti in entrambi i gruppi combinati sono stati

la riduzione della conta dei neutrofili (6 pazienti [20,7%]) e l’emorragia intracranica (3 pazienti [10,3%]) (vedere paragrafo 4.8).

Evidenze da uno studio di Fase 1/2 di sunitinib somministrato per via orale condotto in 6 pazienti pediatrici con GIST di età compresa tra 13 anni e 16 anni che hanno ricevuto sunitinib secondo uno Schema 4/2, a dosi comprese tra 15 mg/m² al giorno e 30 mg/m² al giorno, e i dati pubblicati disponibili (20 pazienti pediatrici o

giovani adulti con GIST) hanno indicato che il trattamento con sunitinib ha portato alla stabilizzazione della

malattia in 18 pazienti su 26 (69,2%), dopo fallimento del trattamento con imatinib o intolleranza (16 pazienti con malattia stabile su 21), o de novo/dopo intervento chirurgico (2 pazienti con malattia stabile su 5). Nello studio di Fase 1/2, sono state osservate malattia stabile e progressione della malattia in 3 pazienti su 6 ciascuno (1 paziente ha ricevuto imatinib neo-adiuvante e 1 paziente ha ricevuto imatinib adiuvante, rispettivamente). Nello stesso studio, 4 pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). Inoltre, nelle pubblicazioni sono riportate le seguenti reazioni avverse al medicinale di Grado 3 in 5 pazienti: affaticamento (2), reazioni avverse al medicinale di tipo gastrointestinali (inclusa diarrea) (2), reazioni avverse al medicinale di tipo ematologiche (inclusa anemia) (2), colecistite (1), ipertiroidismo (1) e mucosite (1).

È stata condotta un’analisi farmacocinetica (PK) e farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di popolazione per estrapolare la farmacocinetica e gli endpoint primari di sicurezza e di efficacia per sunitinib in pazienti pediatrici con GIST (età: 6-17 anni). Questa analisi si basava sui dati raccolti da adulti con GIST o tumori solidi e da pazienti pediatrici con tumori solidi. Le analisi basate su modelli hanno mostrato che l’età più giovane e la corporatura inferiore non sembravano influenzare negativamente le risposte in termini di sicurezza ed efficacia all’esposizione plasmatica a sunitinib. Il rapporto beneficio/rischio di sunitinib non sembrava essere influenzato negativamente dall’età più giovane o dalla corporatura inferiore ed era principalmente determinato dalla sua esposizione plasmatica.

L’EMA ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente sunitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi renali o della pelvi renale (con l’esclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2).

L’EMA ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente sunitinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (con l’esclusione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma) (vedere paragrafo 4.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica (PK) di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La PK è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.

Nell’ambito dei regimi posologici di 25-100 mg, l’area sotto la curva (AUC) e la C_max aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3- 4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo rappresenta il 23%-37% dell’esposizione totale al medicinale. Non si osservano variazioni significative della PK di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di sunitinib, le C_maxsi osservano generalmente entro 6-12 ore di tempo

(T_max) dall’assunzione del medicinale.

Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib. Distribuzione

Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro è stato rispettivamente del 95% e 90%, senza un’apparente dipendenza dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione (V_d) di sunitinib è risultato ampio, 2.230 L, ed indica la distribuzione nei tessuti.

Interazioni metaboliche

I valori di Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del citocromo P450 (CYP) esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno

indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano indurre in misura clinicamente rilevante il metabolismo di altri principi attivi che possono essere metabolizzati da questi enzimi.

Biotrasformazione

Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l’isoforma del CYP che produce il suo principale metabolita attivo, desetil sunitinib, che a sua volta è ulteriormente metabolizzato dallo stesso isoenzima.

La co-somministrazione di sunitinib con induttori o inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché i livelli plasmatici di sunitinib possono essere alterati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Eliminazione

L’escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l’eliminazione renale del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di 34-62 L/h. Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.

Somministrazione concomitante con medicinali inibitori della BCRP

In vitro, sunitinib è un substrato della BCRP, una pompa di efflusso. Nello studio A6181038 la somministrazione concomitante di gefitinib, un inibitore della BCRP, non ha determinato un effetto clinicamente rilevante su C_maxe AUC di sunitinib o del medicinale totale (sunitinib + metabolita) (vedere paragrafo 4.5). Durante questo studio multicentrico, in aperto, di fase 1/2 sono state analizzate la sicurezza/tollerabilità, la dose massima tollerata e l’attività antitumorale di sunitinib in combinazione con gefitinib in soggetti con MRCC. Come obiettivo secondario dello studio è stata valutata la farmacocinetica di gefitinib (250 mg al giorno) e di sunitinib (37,5 mg [Coorte 1, n=4] o 50 mg [Coorte 2, n=7] al giorno, secondo lo schema di 4 settimane consecutive di assunzione seguite da 2 settimane di sospensione) quando co-somministrati. Le variazioni dei parametri PK di sunitinib non erano clinicamente significative e non indicavano alcuna interazione farmaco-farmaco; tuttavia, considerando il numero di soggetti relativamente basso (ovvero, N=7+4) e una moderata-ampia variabilità interpaziente nei parametri PK, i risultati sull’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco derivanti da questo studio devono essere interpretati con cautela.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Sunitinib

non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (stadio Child-Pugh C).

Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST >2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se questi valori erano >5,0 x ULN a causa di metastasi epatiche.

Compromissione renale

Le analisi di farmacocinetica di popolazione (PK) hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina (CLcr) nell’ambito del range preso in esame (42- 347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono state simili in soggetti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) e nei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr

> 80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati attraverso emodialisi in soggetti con insufficienza renale cronica preterminale (end-stage renal disease o ESRD), le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del 47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Peso, performance status

Le analisi di farmacocinetica di popolazione (PK) indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Sesso di appartenenza

I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F) del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti della dose iniziale.

Popolazione pediatrica

L’esperienza sull’uso di sunitinib nei pazienti pediatrici è limitata (vedere paragrafo 4.2). Sono state completate le analisi farmacocinetiche di popolazione di una serie di dati raggruppati relativi a pazienti adulti con GIST e tumori solidi e a pazienti pediatrici con tumori solidi. Le analisi delle covariate tramite modelli utilizzando il metodo stepwise sono state utilizzate per valutare l’effetto dell’età e della corporatura (peso corporeo totale o area della superficie corporea), oltre ad altre covariate, su parametri farmacocinetici importanti di sunitinib e del suo metabolita attivo. Tra le covariate correlate all’età e alla corporatura testate, l’età era una covariata significativa sulla clearance apparente di sunitinib (più giovane era l’età del paziente pediatrico, più bassa era la clearance apparente). Analogamente, l’area della superficie corporea era una covariata significativa sulla clearance apparente del metabolita attivo (inferiore era l’area della superficie corporea, più bassa era la clearance apparente).

Inoltre, in base ad un’analisi integrata PK di popolazione con dati raggruppati dai 3 studi pediatrici (2 studi su tumori solidi pediatrici e 1 studio su GIST pediatrico; età: 6-11 anni e 12-17 anni), l’area di superficie corporea (Body Surface Area o BSA) basale è risultata una covariata significativa sulla clearance apparente di sunitinib e del suo metabolita attivo. Sulla base di questa analisi, si prevede che una dose di circa 20 mg/m²/die nei pazienti pediatrici, con valori di BSA compresi tra 1,10 e 1,87 m², produca esposizioni plasmatiche a sunitinib e al suo metabolita attivo comparabili (tra il 75 e il 125% dell’AUC) a quelle dei pazienti adulti con GIST trattati alla dose di sunitinib di 50 mg/die con uno Schema 4/2 (AUC 1.233 ng.hr/ml). Negli studi pediatrici, la dose iniziale di sunitinib era di 15 mg/m² (in base alla dose massima tollerata (MTD) identificata nello studio di fase 1 di dose-escalation, vedere paragrafo 5.1), che nei pazienti pediatrici con GIST è aumentata a 22,5 mg/m² e successivamente a 30 mg/m² (senza superare la dose totale di 50 mg/die) sulla base della sicurezza/tollerabilità dei singoli pazienti. Inoltre, secondo la letteratura pubblicata sui pazienti pediatrici con GIST, la dose iniziale calcolata era compresa tra 16,6 mg/m ² e 36 mg/m², portata a dosi fino a 40,4 mg/m² (senza superare la dose totale di 50 mg/die).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie); le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi

seguita da fibrosi nei ratti); il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi); il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole); le ghiandole salivari (ipertrofia acinare); le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento); l’utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso di altri studi hanno incluso: un prolungamento dell’intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell’ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell’utero (atrofia dell’endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all’azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane.

Genotossicità

Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l’uso dell’attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti del sangue periferico umano in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti del sangue periferico umano in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.

Carcinogenicità

Nello studio di 1 mese per trovare l’intervallo di dosi (0, 10, 25, 75, o 200 mg/kg/die) in cui i topi transgenici rasH2 sono stati nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente ed in maniera continuativa (CDD) la dose somministrata, alle dosi più alte (200 mg/kg/die) sono stati osservati carcinoma ed iperplasia delle ghiandole di Brunner del duodeno.

È stato condotto uno studio della durata di 6 mesi per valutare la carcinogenicità in topi transgenici rasH2 nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente la dose somministrata (0, 8, 25, 75 [ridotto a 50] mg/kg/die). A dosi ≥ 25 mg/kg/die somministrate per 1 o 6 mesi (≥ 7,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata [RDD]) sono stati osservati: carcinomi gastroduodenali, un’aumentata incidenza di background emoangiosarcoma e/o iperplasia della mucosa gastrica.

In uno studio della durata di 2 anni per valutare la carcinogenicità nei ratti (0, 0,33; 1 o 3 mg/kg/die) somministrando sunitinib in cicli di 28 giorni seguiti da periodi di 7 giorni senza somministrazione è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di feocromocitoma ed iperplasia della midollare della ghiandola surrenale nei ratti maschi che avevano ricevuto una dose di 3 mg/kg/die per più di 1 anno (≥ 7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). Il carcinoma delle ghiandole di Brunner si verificava nel duodeno a dosi ≥ 1 mg/kg/die nelle femmine, a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi e l’iperplasia delle cellule della mucosa si evidenziava nelle ghiandole dello stomaco a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi; tali eventi si verificavano rispettivamente a dosi ≥ a 0,9, 7,8 e 7,8 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD. Non è certa la pertinenza per gli esseri umani trattati con sunitinib di tali riscontri neoplastici osservati negli studi di carcinogenicità condotti nel topo (transgenici rasH2) e nel ratto.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell’utero e riduzione del peso dell’utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell’epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 25 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.

Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi,

aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei conigli, riduzioni del peso dell’utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall’aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l’organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo a dosi  5 mg/kg/die, consistenti in un aumento dell’incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 5,5 volte l’esposizione sistemica nell’uomo. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all’incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo.

Gli effetti di sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/die) sullo sviluppo pre e post-natale sono stati valutati in uno studio sui ratti femmina gravide. L’aumento di peso corporeo materno durante la gestazione e l’allattamento era ridotto a dosi > 1 mg/kg/die, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva materna fino a dosi pari a 3 mg/kg/die (esposizione stimata > 2,3 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). A dosaggi di 3 mg/kg/die nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi corporei della prole ridotti. Nessuna tossicità sullo sviluppo è stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/die (esposizione all’incirca ≥ 0,9 volte l’AUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula

Cellulosa, microcristallina (E460) Mannitolo (E421)

Sodio croscarmelloso Povidone (E1201) Magnesio stearato (E470b)

Sunitinib Mylan 12,5 mg capsule rigide

Involucro della capsula Ossido di ferro rosso (E172) Diossido di titanio (E171) Gelatina

Inchiostro da stampa, bianco

Gommalacca

Diossido di titanio (E171) Glicole propilenico (E1520)

Sunitinib Mylan 25 mg capsule rigide

Involucro della capsula Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Diossido di titanio (E171) Gelatina

Inchiostro da stampa, bianco

Gommalacca

Diossido di titanio (E171) Glicole propilenico (E1520)

Sunitinib Mylan 37,5 mg capsule rigide

Involucro della capsula Ossido di ferro giallo (E172) Diossido di titanio (E171) Gelatina

Inchiostro da stampa, nero

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520) Idrossido di ammonio (E527)

Sunitinib Mylan 50 mg capsule rigide

Involucro della capsula Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Diossido di titanio (E171) Gelatina

Inchiostro da stampa, bianco

Gommalacca

Diossido di titanio (E171) Glicole propilenico (E1520)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

NL/H/4253/001-004/DC:

Astuccio di cartone con blister in alluminio-OPA/alluminio/PVC contenente 28 capsule rigide.

Astuccio di cartone con blister divisibile per dose unitaria in alluminio-OPA/alluminio/PVC contenente 28 x 1 capsule rigide.

Astuccio di cartone con flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino (tappo a vite) contenente 30 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Mylan SpaVia Vittor Pisani,20 20124 Milano (MI)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

047602014 – "12,5 Mg Capsule Rigide"28 Capsule In Blister AI-Opa/AI/Pvc 047602026 – "12,5 Mg Capsule Rigide "28 Capsule In Blister AI -Opa/AI/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

047602038 – "12,5 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Flacone Hdpe 047602040 – "25 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI-Opa/AI/Pvc

047602053 – "25 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI-Opa/AI/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

047602065 – "25 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Flacone Hdpe 047602077 – "37,5 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI -Opa/AI/Pvc 047602089 – "37,5 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI -Opa/AI/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

047602091 – "37,5 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Flacone Hdpe 047602103 – "50 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI-Opa/AI/Pvc

047602115 – "50 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI-Opa/AI/Pvc Divisibile Per Dose Unitaria

047602127 – "50 Mg Capsule Rigide" 30 Caspule In Flacone Hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/03/2021