Valsartan+Idroclorotiazide Zen 160/25
Valsartan+Idroclorotiazide Zen 160/25 è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Valsartan+Idroclorotiazide Zen 160/25: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva 160 mg/25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto: sorbitolo e lattosio monoidrato Ogni compressa rivestita con film contiene 18,50 mg di sorbitolo e 0,94 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa di colore marrone, di forma cilindrica, biconvessa, rivestita con film.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.
La combinazione in dose fissa di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva è indicata in pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con valsartan o idroclorotiazide somministrati in monoterapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva è una compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose dei singoli componenti. In ogni caso, l’aumento graduale dei singoli componenti fino alla dose successiva, deve essere raggiunta in modo tale da ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.
Se clinicamente indicato, nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa, purché venga seguita la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli componenti.
Dopo l’inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva e se la pressione sanguigna rimane incontrollata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.
Nella maggioranza dei pazienti, gli effetti massimi si osservano entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4-8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR (velocità della filtrazione glomerulare) ≥ 30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (GFR < 30 ml/min) e anuria (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’ uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).
Diabete mellito
L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. A causa del componente valsartan, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o con cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Metodo di somministrazione
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva può essere assunto con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità a principi attivi, o ad altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi.
Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
Uso concomitante di Valasartan e Idroclorotiazide Zentiva con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Modifiche degli elettroliti sierici Valsartan
L’uso concomitante di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli di potassio devono essere controllati appropriatamente.
Idroclorotiazide
Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata riportata ipokaliemia. Si raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico.
Il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stato associato con iponatriemia e alcalosi ipocloremica. Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio che può condurre a ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici. Questo può provocare ipercalcemia. Come per tutti i pazienti che ricevono una terapia a base di diuretici, deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti sierici, ad intervalli appropriati.
Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici
I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.
In pazienti con grave carenza di sodio e/o fortemente ipovolemici, come coloro che ricevono dosi elevate di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con valsartan/ idroclorotiazide. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva.
Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina- angiotensina-aldosterone.
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/ o morte. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiac o post-infarto miocardico deve sempre includere l’esame della funzionalità renale. L’uso di valsartan/ idroclorotiazide nei pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è stato stabilito. Pertanto non può essere escluso che, a causa dell’inibizione del sistema renina- angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di valsartan/ idroclorotiazide possa essere associata ad una compromissione della funzionalità renale. Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere usato in questi pazienti.
Stenosi dell’arteria renale
Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere usato per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene solitario perchè in questi pazienti possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o stenosi mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva è usato in pazienti con compromissione renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.
Trapianto renale
Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di entità da lieve a moderata, senza colestasi, Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Le tiazidi devono essere usate con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o malattia epatica progressiva, poichè minime alterazioni del bilancio idrico ed elettrolitico possono causare coma epatico.
Precedenti episodi di angioedema
Angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato segnalato in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano avuto in precedenza angioedema con altri medicinali inclusi gli ACE inibitori. Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8).
Lupus eritematoso sistemico
È stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.
Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali. I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere indice di iperparatiroidismo latente. Prima di effettuare gli esami sulla funzionalità paratiroidea si deve interrompere il trattamento con tiazidi.
Fotosensibilità
Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
Cancro della pelle non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide
(HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
In generale
È necessaria particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.
Effusione coroidale, miopia acuta e/o glaucoma secondario ad angolo chiuso
La sulfonamide o i farmaci derivanti da sulfonamidi possono causare una reazione idiosincratica, che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e/o glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono l’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e compaiono in genere da entro poche ore fino a settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può causare la perdita permanente della vista.
Il trattamento primario consiste nell’interrompere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Un pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare dovesse rimanere non controllata. I fattori di rischio per sviluppare il glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina IIo aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto non raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Eccipienti:
Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene idroclorotiazide. L’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva può determinare risultati positivi ai controlli antidoping.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Poiché la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici, il rischio di tossicità da litio può presumibilmente essere ulteriormente aumentato con valsartan/idroclorotiazide. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio.
Uso concomitante che richiede cautela Altri farmaci antipertensivi
Valsartan/ idroclorotiazide può aumentare gli effetti di altri farmaci con proprietà antipertensive (ad es. guanetidina, metildopa, vasodilatatori, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARBs), betabloccanti, calcioantagonisti e inibitori diretti della resina (DRIs)).
Ammine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina) È possibile una diminuzione della risposta alle ammine pressorie. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente a precludere il loro utilizzo.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die e FANS non selettivi.
Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide. Inoltre, l’uso concomitante di valsartan/ idroclorotiazide e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. Pertanto all’inizio del trattamento è raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Interazioni relative a valsartan
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs o aliskiren E’ richiesta cautela durante la co-somministrazione di ARBs, valsartan incluso, con altri agenti che bloccano il RAS come ACEIs o aliskiren (vedere paragrafo 4.4) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio.
Qualora fosse considerato necessario l’uso di un medicinale che influenza i livelli del potassio in associazione con valsartan, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici del potassio.
Trasportatori
Dati in vitro indicano che il valsartan è un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. La somministrazione contemporanea di inibitori dei trasportatori di captazione (es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi farmaci.
Nessuna interazione
Negli studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con valsartan o con qualcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente idroclorotiazide di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).
Interazioni relative all’idroclorotiazide
Uso concomitante che richiede cautela
Medicinali che influenzano il livello sierico del potassio L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere aumentato dalla somministrazione contemporanea di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati.
Se questi medicinali sono prescritti con l’associazione idroclorotiazide-valsartan è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che possono indurre torsioni di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare gli antiaritmici di Classe Ia e di Classe III e alcuni antipsicotici.
Medicinali che influenzano il livello sierico del sodio
L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di medicinali come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. Si consiglia cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.
Glicosidi digitalici
Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidi possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale (vedere paragrafo 4.4).
Sali di calcio e vitamina D
La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.
L’uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico con sali di calcio può causare ipercalcemia nei pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad es. iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D) attraverso l’aumento del riassorbimento tubulare del calcio.
Medicinali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina)
Le tiazidi possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario aggiustare la dose del medicinale antidiabetico.
La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile insufficienza renale funzionale associata all’idroclorotiazide.
Betabloccanti e diazossido
L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e betabloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.
Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrica
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai medicinali anticolinergici (ad es. atropina, biperidene), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, si presume che i farmaci procinetici come la cisapride possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti avversi causati dall’amantadina.
Resine a scambio ionico
L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina e dal colestipolo. Questo potrebbe portare ad effetti sub-terapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, distribuendo il dosaggio dell’idroclorotiazide e della resina in modo di somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4- 6 ore dopo la somministrazione delle resine, si potrebbe potenzialmente minimizzare l’interazione.
Agenti citotossici
Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei rilassanti della muscolatura scheletrica come i derivati del curaro.
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.
Alcolicibarbiturici o narcotici La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche l’effetto di abbassare la pressione sanguigna (ad esempio riducendo l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o tramite un’attività di vasodilatazione diretta) può potenziare l’ipotensione ortostatica.
Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in pazienti che ricevono un trattamento concomitante di metildopa e idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate del prodotto iodato. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
Valsartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs), simili rischi possono esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRAs durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Allattamento
Valsartan
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento al seno.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva durante l’allattamento. Si devono preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto di Valsartan e Idroclorotiazide Zentiva sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post- marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazide possono verificarsi anche reazioni avverse da farmaco note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.
Le reazioni avverse da farmaco sono classificate in base alla frequenza, a partire da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse da farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan/ idroclorotiazide
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Disidratazione |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto raro | Capogiri |
| Non comune | Parestesia |
| Non nota | Sincope |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Visione offuscata |
5
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Tinnito |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Tosse |
| Non nota | Edema polmonare non cardiogeno |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto raro | Diarrea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | Mialgia |
| Molto raro | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Compromissione della funzionalità renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Affaticamento |
| Esami diagnostici | |
| Non nota |
Aumenti dell’acido urico sierico, aumenti della bilirubina sierica e della creatinina sierica, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell’azoto ureico ematico, neutropenia |
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Le reazioni avverse precedentemente riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche per valsartan/ idroclorotiazide, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di post-marketing.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non nota | Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota |
Altre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non nota | Aumento del potassio sierico, iponatriemia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigine |
| Patologie vascolari | |
| Non nota | Vasculite |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non comune | Dolore addominale |
| Patologie epatobiliari | |
| Non nota |
Aumento dei valori di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non nota | Angioedema, eruzione cutanea, prurito |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Insufficienza renale |
Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazide L’idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con valsartan/ idroclorotiazide. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide:
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota |
Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Raro | Trombocitopenia, talvolta associata a porpora |
| Molto raro |
Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, insufficienza midollare |
| Non nota | Anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Molto raro | Reazioni di ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune |
Ipokaliemia, aumento dei lipidi ematici (soprattutto a dosi elevate) |
| Comune | Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia |
| Raro | Ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabetico |
| Molto raro | Alcalosi ipocloremica |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | Depressione, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Raro | Cefalea, capogiri, parestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro | Compromissione della vista |
| Non nota |
Glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, miopia acuta e/o effusione coroidale |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Aritmie cardiache |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Ipotensione posturale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto raro |
Distress respiratorio, comprendente polmonite ed edema polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Perdita di appetito, nausea lieve e vomito |
| Raro | Stipsi, malessere gastrointestinale, diarrea |
| Molto raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Raro | Colestasi intraepatica o ittero |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Disfunzione renale, insufficienza renale acuta |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Orticaria ed altre forme di eruzione cutanea |
| Raro | Fotosensibilizzazione |
| Molto raro | Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo |
| Non nota | Eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non nota | Spasmo muscolare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non nota | Piressia, astenia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad una riduzione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio del componente idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Gestione
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie essendo di primaria importanza.
In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide verrà effettuata con la dialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici.
Codice ATC: C09D A03.
Valsartan/ idroclorotiazide
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna <140/90 mmHg o riduzione della pressione sanguigna sistolica ≥20 mmHg o riduzione della pressione sanguigna diastolica ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche la differenza nella riduzione di pressione sanguigna tra le dosi da 160/25 mg e da 160/12,5 mg ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%).
In uno studio multifattoriale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sanguigna sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) rispetto al placebo (1,9/4,1 mmHg) e alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione sanguigna diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%) e valsartan 160 mg (59%).
Negli studi clinici controllati con valsartan idroclorotiazide si sono verificate riduzioni del potassio sierico dose-dipendenti. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che hanno ricevuto 12,5 mg di idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l’effetto sull’abbassamento dei livelli di potassio da parte dell’idroclorotiazide è stato attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio del valsartan.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici di valsartan in associazione con idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari Valsartan
Valsartan è attivo per via orale ed è uno specifico antagonista del recettore dell’angiotensina II (Ang II). Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco del recettore AT1 attuato da valsartan, può stimolare il recettore AT2 non bloccato, ciò che sembra controbilanciare l’azione del recettore AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non è noto legare o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici conosciuti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull’ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE- inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante la terapia con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione della pressione sanguigna viene raggiunto entro 4-6 ore.
L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione sanguigna viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e viene mantenuta nel corso di una terapia a lungo termine. Un’ulteriore significativa riduzione della pressione sanguigna viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi. Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell’escrezione urinaria dell’albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs. amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressione sanguigna normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l’UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione sanguigna in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre l’UAE in 391 pazienti ipertesi (pressione sanguigna=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µg/min; 20-700 µg/min) e funzionalità renale integra (creatinina sierica media = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle tre diverse dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: da 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% CI: da 31% a 54%). È risultato che 160-320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente significative dell’UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Idroclorotiazide
Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale.
Il meccanismo d’azione dei diuretici tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di NaCl, forse per competizione con il sito del Cl, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti, ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio urinario, ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico sia meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.
Cancro cutaneo non melanoma
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Valsartan/ idroclorotiazide
La disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. L’interazione osservata non ha conseguenze sull’uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i due principi attivi somministrati singolarmente, o con il placebo.
Valsartan
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale di valsartan da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore successive alla somministrazione di valsartan le concentrazioni plasmatiche siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di valsartan allo stadio stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando cosi che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato a basse concentrazioni nel plasma (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l’83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato.
Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica del valsartan). L’emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
L’assorbimento di idroclorotiazide, dopo somministrazione per via orale, è rapido (tmax circa 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose. L’effetto del cibo sull’assorbimento di idroclorotiazide, se presente, ha scarso significato clinico.Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg.L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.
Eliminazione
L’idroclorotiazide è eliminata principalmente come composto non modificato. Nella fase finale dell’eliminazione, l’idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un’emivita che varia mediamente da 6 a 15 ore. La cinetica dell’idroclorotiazide non cambia nella somministrazione a dosi ripetute e, se somministrata una volta al giorno, l’accumulo è minimo.
Oltre il 95% della dose assorbita viene eliminata come composto immodificato nelle urine. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale.
Popolazioni speciali
Anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide è ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Compromissione renale
Alla dose raccomandata di valsartan/ idroclorotiazide non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR)di 30 – 70 ml/min.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di valsartan/ idroclorotiazide in pazienti con grave compromissione della funzione renale (GFR <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
In presenza di compromissione renale, i livelli medi di picco nel plasma e i valori di AUC di idrocloritiazide aumentano e la velocità di escrezione urinaria diminuisce.
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si è osservato un aumento dell’AUC di 3 volte dell’idroclorotiazide.
Nei pazienti con compromissione renale grave si è osservato un aumento dell’AUC di 8 volte. L’idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica da lieve (n=6) a moderata (n=5), l’esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)..
Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La potenziale tossicità dell’associazione valsartan – idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata esaminata nei ratti e nelle scimmie (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal componente valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nelle marmoset che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dell’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nei ratti e 10 + 3 mg/kg/die nelle marmoset), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nelle marmoset queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Alte dosi dell’associazione valsartan – idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (conta dei globuli rossi, emoglobina, ematocrito da 100 + 31 mg/kg/die nei ratti e 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nel ratto rappresentano, rispettivamente, 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Nelle scimmie marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L’associazione ha anche provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nei ratti e da 30 + 9 mg/kg/die nelle marmoset). Queste dosi nelle marmoset rappresentano, rispettivamente, 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano, rispettivamente, 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide espressa in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.
L’associazione valsartan – idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi.
Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna nasale e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata espressa in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili sono stati osservati per valsartan/ idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (Segmento II) con valsartan/ idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c’è stata evidenza di teratogenicità; tuttavia è stata osservata fetotossicità associata a tossicità materna.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sorbitolo (E420) Magnesio carbonato Amido di mais, pregelatinizzato Povidone K-25 Sodio stearil fumarato Sodio laurilsolfato Crospovidone (Kollidon CL) Rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Talco Macrogol 6000 Indigo carminio (E 132) Ferro ossido giallo e marrone (E 172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di PVC/PE/PVDC (Triplex)/alluminio.
Confezioni: 7,14, 28, 30, 56, 90, 98, 100, 280 (20 x 14 e 10 x 28) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio, 37/b 20158 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 041492113 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”7 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492125 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”14 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492137 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”28 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492149 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”30 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492152 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”56 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492164 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”90 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492176 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”98 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492188 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film”100 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492190 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film” 20 x 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL AIC n. 041492202 “160 mg/25 mg compresse rivestite con film” 10 x 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC (triplex)/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 28 Marzo 2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Valsartan id ze – 28 cp 160+25 mg (Valsartan+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09DA03 AIC: 041492137 Prezzo: 6,15 Ditta: Zentiva Italia Srl