Xeljanz 11 Mg Rp: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Xeljanz 11 Mg Rp

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xeljanz 11 Mg Rp: ultimo aggiornamento pagina: 10/09/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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XELJANZ 11 mg compresse a rilascio prolungato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa a rilascio prolungato da 11 mg contiene tofacitinib citrato, equivalente a 11 mg di tofacitinib.

Eccipiente con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 152,23 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse a rilascio prolungato Compressa rosa ovale di dimensione media approssimativa pari a 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (lunghezza per larghezza per spessore) con un foro praticato a un’estremità del bordo della compressa e “JKI 11” impresso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Artrite reumatoide

Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).

Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Artrite psoriasica

Tofacitinib in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui tofacitinib è indicato.

Posologia

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

La dose raccomandata è di una compressa da 11 mg a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno. Tale dose non deve essere superata.

Non è richiesto alcun aggiustamento di dose quando usato in associazione con MTX.

Per informazioni sul passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato e viceversa, vedere la Tabella 1.

Tabella 1: Passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato e viceversa Il trattamento con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno e il trattamento con tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno possono essere scambiati il giorno successivo all’ultima dose di uno dei trattamenti.

Passaggio da tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film a tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato e viceversa^a

a Vedere paragrafo 5.2 per il confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e con rivestimento in film.

Sospensione e interruzione del trattamento

Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta.

Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 2, 3 e 4 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla severità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm³.

Tabella 2: Bassa conta linfocitaria assoluta

Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (cellule/mm³)	Raccomandazione
ALC maggiore o uguale a 750	La dose deve essere mantenuta.
ALC 500-750	Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori sequenziali in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione di tofacitinib 11 mg a rilascio prolungato deve essere sospesa. Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche.
ALC minore di 500	Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC – Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1.000 cellule/mm³.

Tabella 3: Bassa conta assoluta dei neutrofili

Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (cellule/mm³)	Raccomandazione

ANC maggiore di 1.000	La dose deve essere mantenuta.
ANC 500-1.000	Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori sequenziali in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione di tofacitinib 11 mg a rilascio prolungato deve essere sospesa. Quando l’ANC è maggiore di 1.000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche.
ANC inferiore a 500	Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro ⁷ giorni, la somministrazione deve essere interrotta.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con emoglobina inferiore a 9 g/dl.

Tabella 4: Basso valore dell’emoglobina

Basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)
Valore di laboratorio (g/dl)	Raccomandazione
Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dl e valore superiore o uguale a 9,0 g/dl	La dose deve essere mantenuta.
Riduzione superiore a 2 g/dl o valore inferiore a 8,0 g/dl (confermata da test ripetuti)	La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati.

04.3 Controindicazioni

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La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafo 4.5) come segue: La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno nei pazienti che assumono 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento di dose in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Sono disponibili dati limitati in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni.

Compromissione epatica

Tabella 5: Aggiustamento di dose per compromissione epatica

Categoria di compromissione epatica	Classificazione	Aggiustamento di dose nella compromissione epatica per compresse a dosaggio diverso
Lieve	Child Pugh A	Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Moderata	Child Pugh B	La dose deve essere ridotta a 5 mg compresse rivestite con film una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Grave	Child Pugh C	Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Tabella 6: Aggiustamento di dose per compromissione renale

Categoria di compromissione renale	Clearance della creatinina	Aggiustamento di dose nella compromissione renale per compresse a dosaggio diverso
Lieve	50-80 ml/min	Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Moderata	30-49ml/min	Non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Grave (compresi i pazienti sottoposti a emodialisi)	<30 ml/min	La dose deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di ¹¹ mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). I pazienti affetti da compromissione renale grave devono mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tofacitinb nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo.

Tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato deve essere assunta intera per assicurarsi che venga assunta la dose completa. Non deve essere frantumata, spaccata o masticata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Associazione con altre terapie

Tofacitinib non è stato studiato e il suo uso deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come gli antagonisti del TNF, gli antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, gli antagonisti dell’IL-6R, gli anticorpi monoclonali anti-CD20, gli antagonisti dell’IL-17, gli antagonisti dell’IL-12/IL-23, gli anti- integrine, i modulatori selettivi della co-stimolazione e gli immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione.

Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib con MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia.

L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib.

Tromboemboliso venoso (TEV)

Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio clinico in cui tofacitinib è stato confrontato con gli inibitori del TNF, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio.

I fattori di rischio di TEV comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti), scompenso cardiaco, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione, neoplasia. Devono essere tenuti in considerazione anche fattori di rischio di TEV aggiuntivi quali età, obesità (BMI ≥30), diabete, ipertensione, status di fumatore. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV.

Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione.

Infezioni gravi

Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib. Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni.

Tofacitinib non deve essere somministrato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate.

Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di somministrare tofacitinib in pazienti: con infezioni ricorrenti,

con una storia di infezione grave o opportunistica,

che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,

che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione,

di età superiore a 65 anni.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). ). Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 5.1).

Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2.

Tubercolosi

Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti: che sono stati esposti a TB,

che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica.

I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib.

I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib.

La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una storia pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si consiglia il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia.

Riattivazione virale

Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in studi clinici con tofacitinib. Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in: Pazienti giapponesi o coreani;

Pazienti con un’ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2); Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.

Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno.

Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib.

Tumore maligno e disordini linfoproliferativi

I rischi e i benefici del trattamento con tofacitinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia nei pazienti con tumore maligno in corso o con una storia di tumore maligno diverso da cancro della pelle non-melanoma trattato con successo (NMSC – Non- Melanoma Skin Cancer), o nel valutare la prosecuzione di tofacitinib in pazienti che sviluppano un tumore maligno. Esiste la possibilità che tofacitinib influenzi le difese dell’ospite contro i tumori maligni.

In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati linfomi. I pazienti con AR, in particolare quelli con malattia altamente attiva, possono essere a più alto rischio (fino a diverse volte) di sviluppo del linfoma rispetto alla popolazione generale. L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo del linfoma è incerto.

Sono stati osservati altri tumori maligni in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro del polmone, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas.

L’effetto di tofacitinib sullo sviluppo e sulla progressione dei tumori maligni non è noto. Tumore cutaneo non-melanoma In pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di NMSC. Il rischio di NMSC può essere maggiore nei pazienti trattati con tofacitinib 10mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con 5mg due volte al giorno. Esami cutanei periodici sono raccomandati per i pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 7 nel paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una storia di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi casi non sia noto.

Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una storia di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR e PsA presentano un aumentato rischio di disturbi cardiovascolari. I relativi fattori di rischio (ad esempio, ipertensione, iperlipidemia) dei pazienti trattati con tofacitinib devono essere gestiti come parte della consueta pratica clinica.

Enzimi epatici

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di ogni eventuale innalzamento degli enzimi epatici osservato, al fine di identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi.

Ipersensibilità

Nell’esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente.

Parametri di laboratorio

Linfociti

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm³ è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si sconsiglia di iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm³. I linfociti devono essere monitorati al basale e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2.

Neutrofili

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2.000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un ANC inferiore a 1.000 cellule/mm³. L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2.

Emoglobina

Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dl.

L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2.

Monitoraggio dei lipidi

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre-trattamento mediante terapia con statine.

Vaccinazioni

Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente.

In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima del trattamento con tofacitinib o in accordo alle linee guida vigenti sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib.

Ostruzione gastrointestinale con una formulazione a rilascio prolungato non deformabile

Prestare attenzione nella somministrazione di tofacitinib compresse a rilascio prolungato a pazienti con restringimento gastrointestinale (patologico o iatrogeno) severo preesistente. Sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in pazienti con stenosi note, in associazione con l’ingestione di altri farmaci a formulazione a rilascio prolungato realizzati con materiali non deformabili.

Informazioni sugli eccipienti

Tofacitinib compresse a rilascio prolungato contiene sorbitolo. Occorre tener conto dell’effetto additivo dei prodotti somministrati contenenti sorbitolo (o fruttosio) in concomitanza all’assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio).

Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può influire negativamente sulla biodisponibilità di altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando co- somministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o quando la co- somministrazione con uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2)

L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib.

La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si sconsiglia la co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La co- somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1).

Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Farmaco

co-somministrato

PK Rapporto e IC al 90% Raccomandazione

Inibitore di

Ketoconazol

CYP3A

o Inibitore di CYP3A e

Fluconazol

CYP2C19

o Induttore di CYP

Rifampicin

a Metotrexato

Tacrolimus

Ciclosporina

AU C_Cma x AU C_Cma x AU C_Cma x AU C_Cma x AU C_Cma x AU C_Cma x 0 0,5

Ridurre il dosaggio di tofacitinib^a

Può ridurre l’efficacia

Nessun aggiustamento del dosaggio

L’uso di tofacitinib combinato a tacrolimus deve essere evitato

L’uso di tofacitinib combinato a ciclosporina deve essere evitato

1 1,5 2 2,5

Rapporto relativo al riferimento

Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia.

a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg (sotto forma di compressa rivestita con film) una volta al giorno in pazienti che assumono 11 mg (sotto forma di compressa a rilascio prolungato) una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali

La co-somministrazione di tofacitinib in donne volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo.

In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate sull’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose.

Allattamento

Non è noto se tofacitinib sia secreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Tofacitinib è stato secreto nel latte di ratti in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riepilogo del profilo di sicurezza

Artrite reumatoide

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, diverticolite e appendicite. Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi).

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici controllati sono stati cefalea, infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite, diarrea, nausea e ipertensione (vedere Tabella 7, Reazioni avverse da farmaci [ADR] sulla base della durata di tutti gli studi).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia sono state herpes zoster e polmonite. .

Artrite psoriasica

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib.

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC – System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7: Reazioni avverse da farmaco

Classificazione per sistemi e organi	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Polmonite Influenza Herpes zoster Infezione delle vie urinarie Sinusite Bronchite Nasofaringite Faringite	Tubercolosi Diverticolite Pielonefrite Cellulite Herpes simplex Gastroenterite virale Infezione virale	Sepsi Urosepsi Tubercolosi disseminata Fascite necrotizzante Batteriemia Batteriemia stafilococcica Polmonite da Pneumocystis jirovecii Polmonite pneumococcica Polmonite batterica Encefalite Infezione da micobatteri atipici Infezione da citomegalovirus Artrite batterica	Tubercolosi del sistema nervoso centrale Meningite criptococcica Infezione da Mycobacterium avium complex
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)		Tumori cutanei non-melanoma
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Leucopenia Linfopenia Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario					Ipersensibilità ai farmaci * Angioedema * Orticaria *
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Dislipidemia Iperlipidemia Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Parestesia
Patologie vascolari	Ipertensione	Tromboembolis mo venoso**
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Dispnea Congestione sinusale

Classificazione per sistemi e organi	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale Vomito Diarrea Nausea Gastrite Dispepsia
Patologie epatobiliari		Steatosi epatica Aumento degli enzimi epatici Aumento delle transaminasi Alterazione dei test di funzionalità epatica Aumento della gamma glutamil- transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Eritema Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Dolore muscoloscheletr ico Rigonfiamento articolare Tendinite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia Edema periferico Affaticamento
Esami diagnostici	Aumento della creatinfosfochi nasi ematica	Aumento della creatinina ematica Aumento della colesterolemia Aumento delle lipoproteine a bassa densità Aumento di peso
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Distorsione di legamento Stiramento muscolare

* Segnalazioni spontanee

** La tromboembolismo venoso comprende EP e TVP

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Tromboembolismo venoso Artrite reumatoide

In un ampio studio randomizzato di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV), è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni eventi sono stati letali. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno.

Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l’EP è risultato rispettivamente pari a 5,96 (1,75-20,33) e 2,99 (0,81-11,06) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Nell’analisi di un sottogruppo di pazienti con fattori di rischio di TEV nello studio summenzionato, il rischio di EP era ancora maggiore. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR dell’EP è risultato pari a 9,14 (2,11-39,56) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 3,92 (0,83-18,48) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

Infezioni generali Artrite reumatoide

In studi clinici di fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali).

Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente).

Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4.867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazienti- anno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1.750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3.117 totali) con DMARD di fondo, i tassi sono stati 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente.

Infezioni gravi Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno, è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti- anno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, per il gruppo placebo è stato di 0 eventi per 100 pazienti- anno e per il gruppo MTX di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno.

Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD.

Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni gravi negli anziani

Dei 4.271 pazienti arruolati negli Studi I-VI (vedere paragrafo 5.1) sull’AR, 608 pazienti affetti da AR in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, tra cui 85 pazienti con età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni è stata superiore rispetto a quella tra pazienti di età inferiore a 65 anni (4,8 per 100 pazienti- anno rispetto a 2,4 per 100 pazienti-anno).

Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni nella popolazione anziana in generale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni gravi in uno studio di sicurezza non interventistico post-approvazione

I dati ottenuti nell’ambito di uno studio di sicurezza non interventistico post-approvazione volto a valutare tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide da un registro (Corrona statunitense) hanno mostrato che è stato osservato un tasso di incidenza di infezioni gravi numericamente superiore per la compressa rivestita a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno rispetto alla compressa rivestita con film da 5 mg somministrata due volte al giorno. I tassi grezzi di incidenza (IC al 95%) (ovvero non aggiustati per età o sesso) dalla disponibilità di ciascuna formulazione sono stati, a 12 mesi dopo l’inizio del trattamento, di 3,45 (1,93, 5,69) e 2,78 (1,74, 4,21) e, a 36 mesi, di 4,71 (3,08, 6,91) e 2,79 (2,01, 3,77) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo compresse a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno e il gruppo compresse rivestite con film da 5 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’hazard ratio non aggiustato è stato di 1,30 (IC al 95%: 0,67, 2,50) a 12 mesi e 1,93 (IC al 95%: 1,15, 3,24) a 36 mesi per la dose a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno rispetto alla dose rivestita con film da 5 mg due volte al giorno. I dati si basano su un numero ridotto di pazienti con eventi osservati e intervalli di confidenza relativamente ampi e un follow-up limitato.

Riattivazione virale

I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un aumentato rischio di herpes zooster (vedere paragrafo 4.4).

Test di laboratorio

Linfociti

Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate di ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate di ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm³ sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili

Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 1.000 cellule/mm³ nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 500 cellule/mm³ in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una chiara relazione tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi.

Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate di ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4).

Test degli enzimi epatici

Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In quei pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, la modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici.

Nella parte controllata dello studio di fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nello studio di fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nella parte controllata degli studi di fase 3 sull’AR con DMARD di fondo (0-3 mesi) (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in <1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di fondo sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Lipidi

Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco sull’ AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati.

Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale, fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati sull’ AR: Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24.

Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24.

Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali.

I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib.

In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine.

Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V .

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categorie farmacoterapeutiche: Immunosoppressori, Immunosoppressori selettivi; codice ATC: L04AA29 Meccanismo d’azione

Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK. In saggi enzimatici, tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2. L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di tofacitinib riduce il segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determinerà la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con AR, il trattamento fino a 6 mesi con tofacitinib è stato associato a riduzioni dose- dipendenti delle cellule natural killer (NK) circolanti CD16/56+, con riduzioni massime stimate che si verificano circa 8-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Tali variazioni generalmente si sono risolte entro 2-6 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dose-dipendente della conta dei linfociti B. Le variazioni della conta dei linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono risultate minime e non costanti.

Dopo il trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una riduzione mediana rispettivamente del 28% e 27%, rispetto al basale. A differenza della riduzione osservata dopo la somministrazione a breve termine, la conta delle cellule natural killer CD16/56+ ha mostrato un aumento mediano del 73% rispetto al basale. La conta dei linfociti B CD19+ non ha mostrato ulteriori incrementi dopo il trattamento a lungo termine con tofacitinib. Tutte queste variazioni nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornate al valore basale dopo l’interruzione temporanea del trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di una relazione tra infezioni gravi o opportunistiche o herpes zoster e conta delle sottopopolazioni linfocitarie (vedere paragrafo 4.2 per il monitoraggio della conta assoluta linfocitaria).

Le variazioni nei livelli sierici totali di IgG, IgM e IgA nel corso di una somministrazione di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con AR sono risultate minime, non dose-dipendenti e simili a quelle osservate con il placebo, indicando una mancanza di soppressione umorale sistemica.

Dopo il trattamento con tofacitinib in pazienti affetti da AR, sono state osservate rapide diminuzioni della proteina C-reattiva (CRP – C-reactive protein) sierica, mantenute durante tutto il periodo di somministrazione. Le variazioni della CRP osservate con il trattamento con tofacitinib non si annullano completamente entro 2 settimane dopo la sospensione, indicando una maggiore durata dell’attività farmacodinamica rispetto all’emivita.

Studi sui vaccini

In uno studio clinico controllato di pazienti con AR che hanno iniziato il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno o con placebo, il numero di soggetti che rispondono al vaccino anti- influenzale è stato simile in entrambi i gruppi: tofacitinib (57%) e placebo (62%). Per il vaccino pneumococcico polisaccaridico, il numero di responder è stato il seguente: 32% nei pazienti trattati sia con tofacitinib che con MTX; 62% per tofacitinib in monoterapia; 62% per MTX in monoterapia; e 77% per il placebo. Il significato clinico di ciò non è noto; tuttavia, risultati simili sono stati ottenuti in uno studio separato sui vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcico polisaccaridico in pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg due volte al giorno a lungo termine.

Uno studio controllato è stato condotto in pazienti con AR con MTX di fondo immunizzati con un vaccino vivo a virus attenuato (Zostavax ) 2 o 3 settimane prima di iniziare un trattamento di 12 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo. E’ stata riscontrata evidenza di risposte umorali e cellulo-mediate contro il virus VZV nei pazienti trattati sia con tofacitinibe sia con placebo a 6 settimane. Queste risposte sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani di età pari e superiore a 50 anni. Un paziente senza una precedente storia di infezione da varicella e assenza di anticorpi anti-varicella al basale ha presentato la diffusione del ceppo del vaccino della varicella 16 giorni dopo la vaccinazione. Tofacitinib è stato interrotto e il paziente è guarito dopo il trattamento con dosi standard di farmaci antivirali. Tale paziente ha successivamente manifestato una risposta umorale e cellulare forte, sebbene ritardata, al vaccino (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib compresse rivestite con film sono state valutate in 6 studi multicentrici controllati in doppio cieco randomizzati in pazienti di età superiore a 18 anni con AR attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). La Tabella 8 fornisce informazioni riguardanti il disegno dello studio e le caratteristiche della popolazione.

Tabella 8: Studi clinici di Fase 3 di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno in pazienti con AR

Studi	Studio I (ORAL Solo)	Studio II (ORAL Sync)	Studio III (ORAL Standard)	Studio IV (ORAL Scan)	Studio V (ORAL Step)	Studio VI (ORAL Start)	Studio VII (ORAL Strategy)
Popolazione	DMARD- IR	DMARD- IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	MTX- naïve^a	MTX-IR
Controllo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
Trattamento di fondo	Nessuno^b	csDMARD	MTX	MTX	MTX	Nessuno^b	³ bracci in parallelo: ADA+MTX
Caratteristic he principali	Monoterapi a	Vari csDMARD	Controllo attivo (adalimuma b)	Raggi X	TNFi-IR	Monoterapi a, comparator e attivo (MTX), raggi X	Tofacitinib con e senza MTX a confronto con ADA con MTX
Numero di pazienti trattati	610	792	717	797	399	956	1.146
Durata totale dello studio	⁶ mesi	¹ anno	¹ anno	² anni	⁶ mesi	² anni	¹ anno
Endpoint di efficacia co- primari^c	Mese 3: ACR²⁰ HAQ-DI DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶	Mese 6: ACR²⁰ DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶ Mese 3: HAQ-DI	Mese 6: ACR²⁰ DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶ Mese 3: HAQ-DI	Mese 6: ACR²⁰ mTSS DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶ Mese 3: HAQ-DI	Mese 3: ACR²⁰ HAQ-DI DAS²⁸– 4(ESR) < 2, ⁶	Mese 6: mTSS ACR⁷⁰	Mese 6: ACR⁵⁰
Tempo di passaggio obbligatorio dal placebo a tofacitinib 5 mg o ¹⁰ mg due volte al giorno	Mese 3	Mese 6 (i soggetti del gruppo placebo con miglioramento < 20% nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti sono passati a tofacitinib al Mese 3)			Mese 3	N/A	N/A

Tofacitinib in monoterapia

Tofacitinib+MT X

a. ≤ 3 dosi settimanali (MTX-naïve).

b.Sono stati consentiti antimalarici.

c.Endpoint co-primari come segue: variazione media dal basale in mTSS; percentuale di soggetti che hanno raggiunto ACR20 o ACR70; variazione media dal basale in HAQ-DI; percentuale di soggetti che hanno raggiunto un DAS28-4(ESR) < 2,6 (remissione).

mTSS = Total Sharp Score modificato, ACR20(70) = miglioramento ≥ 20% (≥ 70%) American College of Rheumatology, DAS28 = Disease Activity Score 28 articolazioni, ESR = velocità di eritrosedimentazione, HAQ- DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, DMARD = farmaci antireumatici modificanti la malattia, IR = responder inadeguato, csDMARD = DMARD sintetico convenzionale, TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale, N/A = non applicabile, ADA = adalimumab, MTX = metotrexato Risposta clinica

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con tofacitinib che hanno raggiunto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 negli studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start e ORAL Strategy sono riportate nella Tabella 9. In tutti gli studi, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 statisticamente significativi al mese 3 e al mese 6 rispetto ai pazienti trattati con placebo (o rispetto a MTX nello studio ORAL Start).

Nel corso dello studio ORAL Strategy, le risposte con tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX sono risultate numericamente simili rispetto ad adalimumab 40 mg + MTX ed entrambe erano numericamente superiori rispetto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti, indipendentemente dallo stato del fattore reumatoide e da età, sesso, etnia o stato della malattia. Il tempo di comparsa dell’effetto è stato rapido (già alla settimana 2 negli studi ORAL Solo, ORAL Sync e ORAL Step) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con la durata del trattamento. Come per la risposta globale ACR nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, ciascuno dei componenti della risposta ACR è analogamente migliorato rispetto al basale tra cui: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale del paziente e del medico; punteggi dell’indice di disabilità; valutazione del dolore e CRP rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.

Tabella 9: Percentuale (%) di pazienti con una risposta ACR

ORAL Solo: responder inadeguati a DMARD
Endpoint	Tempo	Placebo N=122	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno in monoterapia N=241	Tofacitinib 10 mg due volte al giorno in monoterapia N=243
ACR²⁰	Mese 3	²⁶	60***	65***
ACR²⁰	Mese 6	N/A	⁶⁹	⁷¹
ACR⁵⁰	Mese 3	¹²	31***	37***
ACR⁵⁰	Mese 6	N/A	⁴²	⁴⁷
ACR⁷⁰	Mese 3	⁶	15*	20***
ACR⁷⁰	Mese 6	N/A	²²	²⁹
ORAL Sync: responder inadeguati a DMARD
Endpoint	Tempo	Placebo + DMARD N=158	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + DMARD N=312	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno + DMARD N=315
ACR²⁰	Mese 3	²⁷	56***	63***
	Mese 6	³¹	53***	57***
	Mese 12	N/A	⁵¹	⁵⁶
ACR⁵⁰	Mese 3	⁹	27***	33***
	Mese 6	¹³	34***	36***
	Mese 12	N/A	³³	⁴²
ACR⁷⁰	Mese 3	²	8**	14***
	Mese 6	³	13***	16***
	Mese 12	N/A	¹⁹	²⁵

ORAL Standard: responder inadeguati a MTX
Endpoint	Tempo	Placebo	Tofacitinib due volte al giorno + MTX		Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR²⁰		N=105	⁵ mg N=198	¹⁰ mg N=197	N=199
	Mese 3	²⁶	59***	57***	56***
	Mese 6	²⁸	51***	51***	46**
	Mese 12	N/A	⁴⁸	⁴⁹	⁴⁸
ACR⁵⁰	Mese 3	⁷	33***	27***	24***
	Mese 6	¹²	36***	34***	27**
	Mese 12	N/A	³⁶	³⁶	³³
ACR⁷⁰	Mese 3	²	12**	15***	9*
	Mese 6	²	19***	21***	9*
	Mese 12	N/A	²²	²³	¹⁷
ORAL Scan: responder inadeguati a MTX
Endpoint	Tempo	Placebo + MTX N=156	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + MTX N=316		Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=309
ACR²⁰	Mese 3	²⁷	55***		66***
	Mese 6	²⁵	50***		62***
	Mese 12	N/A	⁴⁷		⁵⁵
	Mese 24	N/A	⁴⁰		⁵⁰
ACR⁵⁰	Mese 3	⁸	28***		36***
	Mese 6	⁸	32***		44***
	Mese 12	N/A	³²		³⁹
	Mese 24	N/A	²⁸		⁴⁰
ACR⁷⁰	Mese 3	³	10**		17***
	Mese 6	¹	14***		22***
	Mese 12	N/A	¹⁸		²⁷
	Mese 24	N/A	¹⁷		²⁶
ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF
Endpoint	Tempo	Placebo + MTX N=132	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + MTX N=133		Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno + MTX N=134
ACR²⁰	Mese 3	²⁴	41*		48***
ACR²⁰	Mese 6	N/A	⁵¹		⁵⁴
ACR⁵⁰	Mese 3	⁸	26***		28***
ACR⁵⁰	Mese 6	N/A	³⁷		³⁰
ACR⁷⁰	Mese 3	²	14***		10*
ACR⁷⁰	Mese 6	N/A	¹⁶		¹⁶
ORAL Start: MTX-naïve
Endpoint	Tempo	MTX N=184	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno in monoterapia N=370		Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno in monoterapia N=394
ACR²⁰	Mese 3	⁵²	69***		77***
	Mese 6	⁵¹	71***		75***
	Mese 12	⁵¹	67**		71***
	Mese 24	⁴²	63***		64***

ACR⁵⁰	Mese 3	²⁰	40***	49***
	Mese 6	²⁷	46***	56***
	Mese 12	³³	49**	55***
	Mese 24	²⁸	48***	49***
ACR⁷⁰	Mese 3	⁵	20***	26***
	Mese 6	¹²	25***	37***
	Mese 12	¹⁵	28**	38***
	Mese 24	¹⁵	34***	37***
ORAL Strategy: responder inadeguati a MTX
Endpoint	Tempo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=384	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=376	Adalimumab + MTX N=386
ACR²⁰	Mese 3	62,50	70,48ǂ	69,17
	Mese 6	62,84	73,14ǂ	70,98
	Mese 12	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR⁵⁰	Mese 3	31,51	40,96ǂ	37,31
	Mese 6	38,28	46,01ǂ	43,78
	Mese 12	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR⁷⁰	Mese 3	13,54	19,41ǂ	14,51
	Mese 6	18,23	25,00ǂ	20,73
	Mese 12	21,09	28,99ǂ	25,91

* p < 0,05; ** p < 0,001; ***P < 0,0001 rispetto al placebo (rispetto a MTX in ORAL Start), ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg per ORAL Strategy (normale P value senza aggiustamenti multipli di comparazione) QOW = ogni due settimane, N = numero di soggetti analizzati, ACR20/50/70 = miglioramento ≥ 20, 50, 70% American College of Rheumatology, N/A = non applicabile, MTX = metotrexato.

Risposta DAS28-4(ESR)

I pazienti negli studi di fase 3 hanno presentato un Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) medio di 6,1-6,7 al basale. Al mese 3, sono state osservate riduzioni significative nel DAS28-4(ESR) verso il basale (miglioramento medio) di 1,8-2,0 e 1,9-2,2 nei pazienti trattati rispettivamente con le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,7-1,1). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) negli studi ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard è mostrata nella Tabella 10.

Tabella 10: Numero (%) di soggetti che hanno raggiunto una remissione DAS28-4(ESR) < 2,6 ai mesi 3 e 6

	Punto temporale	N
ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF
Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX	Mese 3	133	⁶
Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX	Mese 3	134	8*
Placebo + MTX	Mese 3	132	²
ORAL Sync : responder inadeguati a DMARD
Tofacitinib 5 mg due volte al giorno	Mese 6	312	8*
Tofacitinib 10 mg due volte al giorno	Mese 6	315	11***
Placebo	Mese 6	158	³
ORAL Standard: responder inadeguati a MTX
Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX	Mese 6	198	6*
Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX	Mese 6	197	11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX	Mese 6	199	6*
Placebo + MTX	Mese 6	105	¹

*p <0,05;***p<0,0001 rispetto al placebo, SC= sottocutaneo, QOW= ogni due settimane, N= numero di soggetti analizzati, DAS28= Disease Activity Scale 28 articolazioni, ESR= velocità di eritrosedimentazione.

Risposta radiografica

Negli studi ORAL Scan e ORAL Start, l’inibizione della progressione del danno strutturale alle articolazioni è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale in mTSS e suoi componenti, punteggio di erosione e punteggio di restringimento dello spazio articolare (JSN – Joint Space Narrowing), ai mesi 6 e 12.

Nello studio ORAL Scan, tofacitinib 10 mg due volte al giorno più MTX di fondo ha determinato un’inibizione significativamente maggiore della progressione del danno strutturale rispetto al placebo più MTX ai mesi 6 e 12. Quando è stato somministrato ad una dose di 5 mg due volte al giorno, tofacitinib più MTX ha mostrato effetti simili sulla progressione media del danno strutturale (non statisticamente significativi). Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi.

Nel gruppo placebo più MTX, il 78% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica (variazione mTSS minore o uguale a 0,5) al mese 6 nei confronti di, rispettivamente, l’89% e l’87% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg (più MTX) due volte al giorno, (entrambi significativi rispetto al gruppo trattato con placebo più MTX).

Nello studio ORAL Start, tofacitinib in monoterapia ha determinato un’inibizione della progressione del danno strutturale significativamente superiore rispetto a MTX al mese 6 e 12 come indicato nella Tabella 11, che è stata mantenuta anche al mese 24. Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi.

Nel gruppo MTX, il 70% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica al mese 6 rispetto all’83% e al 90% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, entrambi significativi rispetto a MTX.

Tabella 11: Variazioni radiografiche ai mesi 6 e 12

	ORAL Scan: responder inadeguati a MTX
	Placebo + MTX N=139 Media (SD)^a	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=277 Media (SD)^a	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebo^b (IC)	Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=290 Media (SD)^a	Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebo^b (IC)
mTSSc
Basale	³³ (42)	³¹ (48)	³⁷ (54)
Mese 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7, 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8, 0,0)
Mese 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0,6 (-1,3, 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5, -0,2)
	ORAL Start: MTX-naïve
	MTX	Tofacitinib 5 mg	Tofacitinib 5 mg	Tofacitinib	Tofacitinib
	N=168	due volte al	due volte al	¹⁰ mg due volte	¹⁰ mg due volte
	Media	giorno N=344	giorno	al giorno	al giorno
	(SD)^a	Media (SD)^a	Differenza	N=368	Differenza
			media da MTX^d	Media (SD)^a	media da MTX^d
			(IC)		(IC)
mTSSc
Basale	¹⁶ (29)	²⁰ (41)	¹⁹ (39)
Mese 6	0,9 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0, -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2, -0,4)
Mese 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0,9 (-1,4, -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8, -0,8)

a SD = Deviazione standard

bDifferenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno placebo (95% IC = 95% intervallo di confidenza) c I dati al Mese 6 e Mese 12 sono la variazione media dal basale

d Differenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno MTX (95% IC = 95% intervallo di confidenza) Impatti sulla funzionalità fisica e risultati sullo stato di salute

Tofacitinib, da solo o in combinazione con MTX, ha determinato miglioramenti della funzionalità fisica, misurata con l’HAQ-DI. I pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento delle funzioni fisiche rispetto al basale significativamente superiore rispetto al placebo, al mese 3 (studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Step) e al mese 6 (studi ORAL Sync e ORAL Standard). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore nelle funzionalità fisiche rispetto al placebo già dalla settimana 2 negli studi ORAL Solo e ORAL Sync. Le variazioni rispetto al basale di HAQ-DI negli studi ORAL Standard, ORAL Step e ORAL Sync sono riportate nella Tabella 12.

Tabella 12: Variazione media LS dal basale della HAQ-DI al mese 3

Placebo + MTX	Tofacitinib ⁵ mg due volte al gioro + MTX	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al gioro + MTX	Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ORAL Standard: responder inadeguati a MTX
N=96	N=185	N=183	N=188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0.50***
ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF
N=118	N=117	N=125	N/A
-0,18	-0,43***	-0,46***	N/A
Placebo + DMARD	Tofacitinib ⁵ mg due volte al giorno + DMARD	Tofacitinib ¹⁰ mg due volte al giorno + DMARD
ORAL Sync: responder inadeguati a DMARD
N=147	N=292	N=292	N/A
-0,21	-0,46***	-0,56***	N/A

***p<0,0001,

tofacitinib vs. placebo + MTX, LS = minimi quadrati, N = numero di pazienti, QOW = ogni due settimane, N/A = non applicabile, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso lo Short Form Health Survey (SF- 36). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore al basale rispetto al placebo in tutti gli 8 domini, nonché nei punteggi Physical Component Summary e Mental Component Summary al mese 3 negli studi ORAL Solo, ORAL Scan e ORAL Step. Nello studio ORAL Scan, i miglioramenti di SF-36 medi si sono mantenuti per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib.

Il miglioramento relativo all’affaticamento è stato valutato mediante la scala Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) al mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento dell’affaticamento significativamente superiore al basale rispetto al placebo in tutti e 5 gli studi. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti di FACIT-F medi per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib.

Il miglioramento del sonno è stato valutato utilizzando le scale riepilogative Sleep Problems Index I e II della scala Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) al mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore al basale in entrambe le scale rispetto al placebo negli studi ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Scan. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti medi in entrambe le scale per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib.

Durata delle risposte cliniche

La durata dell’effetto è stata valutata mediante i tassi di risposta ACR20, ACR50, ACR70 negli studi di durata fino a due anni. Le variazioni medie di HAQ-DI e DAS28-4 (ESR) sono state mantenute in entrambi i gruppi di trattamento con tofacitinib fino alla fine degli studi.

La prova della persistenza dell’efficacia con il trattamento con tofacitinib fino a 7 anni è fornita anche dai dati in due studi di follow-up a lungo termine in aperto, uno in corso e uno completato.

Dati controllati sulla sicurezza a lungo termine

Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) è un studio ampio (N = 4.362) attualmente in corso di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione, randomizzato, con controllo attivo, su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (i fattori di rischio CV sono: status di fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, anamnesi familiare di cardiopatia coronarica prematura, anamnesi di malattia coronarica tra cui anamnesi di procedura di rivascolarizzazione, innesto di bypass dell’arteria coronarica, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di malattia extra-articolare associata con AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia delle malattie croniche, manifestazioni polmonari).

I pazienti sono stati randomizzati ad assumere in aperto tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno o un inibitore del TNF (l’inibitore del TNF era etanercept 50 mg una volta a settimana o adalimumab 40 mg a settimane alterne) in un rapporto 1:1:1. Gli endpoint coprimari sono diagnosi di neoplasia (escluso NMSC) e diagnosi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE); l’incidenza cumulativa e la valutazione statistica degli endpoint avvengono in cieco. Lo studio è basato sugli eventi e richiede inoltre che siano seguiti almeno 1.500 pazienti per 3 anni. Il trattamento in studio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono stati passati a 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (TEV).

Tromboembolismo venoso (TEV)

In un’analisi intermedia dello studio A3921133, è stata osservata un’incidenza aumentata e dose- dipendente di TEV in pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni casi di EP sono stati letali. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) e 0,09 (0,02-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR dell’EP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato pari a 5,96 (1,75-20,33) e per 5 mg due volte al giorno l’HR è risultato pari a 2,99 (0,81-11,06). I tassi di incidenza (IC al 95%) di TVP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) e 0,18 (0,07-0,39) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’HR di TVP per tofacitinib 10 mg due volte al giorno è risultato pari a 2,13 (0,80-5,69) e per 5 mg due volte al giorno è risultato pari a 1,66 (0,60-4,57).

Mortalità

In un’analisi intermedia dello studio A3921133, nei pazienti trattati con tofacitinib è stata osservata un’aumentata mortalità entro 28 giorni dall’ultimo trattamento rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) sono stati di 0,89 (0,59-1,29) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0,57 (0,34-0,89) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0,27 (0,12-0,51) per gli inibitori del TNF, con un HR (IC al 95%) di 3,28 (1,55-6,95) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e di 2,11 (0,96-4,67) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF. La mortalità è stata dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e neoplasie.

Per la mortalità cardiovascolare entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza (IC al 95%) per 100 pazienti-anno sono stati di 0,45 (0,24-0,75) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 0,24 (0,10-0,47) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 0,21 (0,08-0,43) per gli inibitori del TNF, con un incident rate ratio (IRR) (IC al 95%) di 2,12 (0,80-6,20) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e di 1,14 (0,36-3,70) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Per le infezioni fatali entro 28 giorni dall’ultimo trattamento, i tassi di incidenza per 100 pazienti-anno (IC al 95%) sono stati rispettivamente di 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) e 0,06 (0,01-0,22) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno, 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF, con un IRR (IC al 95%) di 3,70 (0,71-36,5) per 10 mg due volte al giorno e di 3,00 (0,54-30,4) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, rispetto agli inibitori del TNF.

Infezioni gravi

Per le infezioni gravi non fatali, i tassi di incidenza (IC al 95%) per 100 pazienti-anno sono stati rispettivamente di 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) e 2,79 (2,28-3,39) per tofacitinib 10 mg e 5 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Nello studio A3921133, il rischio di infezioni gravi (fatali e non fatali) è risultato ancora maggiore nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

Artrite psoriasica

L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib compresse rivestite con film sono state valutate in 2 studi di Fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, in pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni gonfie e ≥ 3 articolazioni doloranti). I pazienti dovevano avere psoriasi a placche attiva alla visita di screening. Per entrambi gli studi, gli endpoint primari erano il tasso di risposta ACR20 e la variazione dal basale in HAQ-DI al Mese 3.

Lo Studio PsA-I (OPAL BROADEN) ha valutato 422 pazienti che avevano precedentemente risposto in maniera inadeguata (a causa di mancanza di efficacia o intolleranza) ad un csDMARD (MTX per il 92,7% dei pazienti); il 32,7% dei pazienti in questo studio aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 csDMARD o 1 csDMARD e un DMARD target sintetico (tsDMARD). Nello studio OPAL BROADEN non era consentito un trattamento precedente con un inibitore del TNF. Tutti i pazienti dovevano assumere 1 csDMARD concomitante; l’83,9% dei pazienti ha assunto MTX, il 9,5% dei pazienti ha assunto sulfosalazina e il 5,7% ha assunto leflunomide. La durata mediana della PsA è stata di 3,8 anni. Al basale, il 79,9% e il 56,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 12 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 12. I pazienti randomizzati ad adalimumab (braccio di controllo attivo) hanno ricevuto 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane per 12 mesi.

Lo studio PsA-II (OPAL BEYOND) ha valutato 394 pazienti che avevano interrotto l’assunzione di un inibitore del TNF a causa della mancanza di efficacia o di intolleranza; il 36,0% aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 DMARD biologico. Tutti i pazienti dovevano assumere 1 csDMARD concomitante; il 71,6% dei pazienti ha assunto MTX, il 15,7% dei pazienti ha assunto sulfosalazina e l’8,6% ha assunto leflunomide. La durata mediana della PsA è stata di 7,5 anni. Al basale, l’80,7% e il 49,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 6 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 6.

Segni e sintomi

Il trattamento con tofacitinib ha portato a miglioramenti significativi in alcuni segni e sintomi di PsA, come valutato dal criterio di risposta ACR20 rispetto al placebo al Mese 3. I risultati di efficacia per endpoint importanti valutati sono riportati nella Tabella 13.

Tabella 13: Percentuali (%) di pazienti con PsA che hanno ottenuto risposta clinica e variazione media rispetto al basale negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND

	Responder inadeguati a DMARD sintetici convenzionali^a (naïve a TNFi)			Responder inadeguati a TNFi^b
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND^c
Gruppo di trattament o	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno	Adalimumab 40 mg SC q2W	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno
N	105	107	106	131	131
ACR²⁰ Mese 3	33%	50%d,*	52%²	24%	50%d,***
Mese 6	N/A	59%	64%	N/A	60%
Mese 12	N/A	68%	60%
ACR⁵⁰ Mese 3	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
Mese 6	N/A	38%	42%	N/A	38%
Mese 12	N/A	45%	41%

ACR⁷⁰ Mese 3	5%	17%e,*	19%²	10%	17%
Mese 6	N/A	18%	30%	N/A	21%
Mese 12	N/A	23%	29%
∆LEI^f
Mese 3	-0,4	-0,8	-1,1²	-0,5	-1,3²
Mese 6	N/A	-1,3	-1,3	N/A	-1,5
Mese 12	N/A	-1,7	-1,6
∆DSS^f
Mese 3	-2.0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2²
Mese 6	N/A	-5,2	-5,4	N/A	-6,0
Mese 12	N/A	-7,4	-6,1
PASI^75g Mese 3	15%	43%d,***	39%^**	14%	21%
Mese 6	N/A	46%	55%	N/A	34%
Mese 12	N/A	56%	56%

*p ≤ 0,05 nominale; **p < 0,001 nominale; ***p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3. Abbreviazioni: BSA = superficie corporea; ∆LEI = variazione dal basale del Leeds Enthesitis Index; ∆DSS = variazione dal basale del Dactylitis Severity Score; ACR20/50/70 = miglioramento ≥ 20%, 50%, 70% American College of Rheumatology; csDMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia sintetico convenzionale; N = numero di pazienti randomizzati e trattati; N/A = non applicabile, poiché i dati per il trattamento con placebo non sono disponibili oltre il Mese 3 perché il placebo è stato passato a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno; SC q2w = sottocutaneo ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale; PASI = Psoriasis Area and Severity index; PASI75 = miglioramento ≥ 75% in PASI.

a Risposta inadeguata ad almeno 1 csDMARD a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

b Risposta inadeguata ad almeno 1 TNFi a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

c OPAL BEYOND ha avuto una durata di 6 mesi.

d Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ≤ 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita.

e Ottenuta una significatività statistica all’interno della famiglia ACR (ACR50 e ACR70) a p ≤ 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita.

f Per i pazienti con punteggio al basale > 0.

g Per i pazienti con BSA al basale ≥ 3% e PASI > 0.

I pazienti trattati BID con tofacitinib 5 mg sia naïve all’inibitore del TNF sia con risposta inadeguata all’inibitore del TNF hanno manifestato tassi di risposta ACR20 significativamente più elevati rispetto al placebo al Mese 3. La valutazione di età, sesso, razza, attività della malattia al basale e sottotipo PsA non ha identificato differenze nella risposta a tofacitinib. Il numero di pazienti con artrite mutilante o coinvolgimento assiale era troppo piccolo per consentire una valutazione significativa.

Tassi di risposta ACR20 statisticamente significativi sono stati osservati con tofacitinib 5 mg BID in entrambi gli studi già dalla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) rispetto al placebo.

Nello studio OPAL BROADEN, la risposta Minimal Disease Activity (MDA) è stata raggiunta dal 26,2%, 25,5% e 6,7% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg BID, adalimumab e placebo rispettivamente (differenza di trattamento con tofacitinib 5 mg BID dal placebo 19,5% [IC al 95%: 9,9, 29,1]) al Mese 3. Nello studio OPAL BEYOND, la MDA è stata raggiunta rispettivamente dal 22,9% e dal 14,5% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg BID e placebo; tuttavia, tofacitinib 5 mg BID non ha raggiunto la significatività statistica nominale (differenza di trattamento rispetto al placebo 8,4% [IC al 95%: -1,0, 17,8] al Mese 3).

Risposta radiografica

Nello studio OPAL BROADEN, la progressione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente utilizzando il punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e la percentuale di pazienti con progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale superiore a 0,5) è stata valutata al Mese 12. Al Mese 12, il 96% e il 98% dei pazienti che ricevevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno e adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane, rispettivamente, non avevano progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale inferiore o uguale a 0,5).

Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute

Il miglioramento della funzione fisica è stato misurato dall’HAQ-DI. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore (p ≤ 0,05) rispetto al basale nel funzionamento fisico rispetto al placebo al Mese 3 (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Variazione dal basale in HAQ-DI negli studi su PsA OPAL BROADEN e OPAL BEYOND

	Variazione con metodo dei minimi quadrati dal basale in HAQ-DI
	Responder inadeguati a DMARD sintetici convenzionali^a (naïve a TNFi)			Responder inadeguati a TNFi^b
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND
Gruppo di trattamento	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno	Adalimumab 40 mg SC q2W	Placebo	Tofacitinib 5 mg due volte al giorno
N	104	107	106	131	129
Mese 3	-0,18	-0,35^c,*	-0,38²	-0,14	-0,39c,***
Mese 6	N/A	-0,45	-0,43	N/A	-0,44
Mese 12	N/A	-0,54	-0,45	N/A	N/A

* p ≤ 0,05 nominale; *** p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3.

Abbreviazioni: DMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; N = numero totale di pazienti nell’analisi statistica; SC q2w = per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale.

a Risposta inadeguata ad almeno un DMARD sintetico convenzionale (csDMARD) a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

b Risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF (TNFi) a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità.

c Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ≤ 0,05 per la procedura di test step-down prestabilita.

Il tasso di risposta HAQ-DI (risposta definita come una diminuzione dal basale di ≥ 0,35) al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND è stato del 53% e 50% rispettivamente nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, del 31% e 28% rispettivamente nei pazienti trattati con placebo e del 53% nei pazienti trattati con adalimumab 40 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane (solo nello studio OPAL BROADEN).

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata con SF-36v2, la stanchezza è stata valutata con il FACIT-F. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo nel dominio del funzionamento fisico di SF- 36v2, nel punteggio di sintesi delle componenti fisiche SF-36v2 e nel punteggio FACIT-F al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ≤ 0,05 nominale). I miglioramenti dal basale in SF-36v2 e FACIT-F sono stati mantenuti fino al Mese 6 (OPAL BROADEN e OPAL BEYOND) e al Mese 12 (OPAL BROADEN).

I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore del dolore da artrite (misurato su una scala analogica visiva 0-100) dal basale alla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) fino al Mese 3 rispetto al placebo negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ≤ 0,05 nominale).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tofacitinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’artrite idiopatica giovanile e la colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo la somministrazione orale di tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte a 4 ore e l’emivita è di ~6 ore. Dopo la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 48 ore con accumulo trascurabile. AUC e Cmax di tofacitinib allo steady state per tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato somministrata una volta al giorno sono equivalenti a quelle di tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film somministrate due volte al giorno.

Assorbimento e distribuzione

La somministrazione concomitante di tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha alterato l’AUC, mentre la Cmax è aumentata del 27%.

Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 87 litri. Circa il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all’albumina e non sembra legarsi all’1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

I meccanismi di clearance di tofacitinib sono circa il 70% metabolismo epatico e il 30% escrezione renale del farmaco originario. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C19. In uno studio umano con farmaco radiomarcato, oltre il 65% della radioattività circolante totale è stato rappresentato dal principio attivo immodificato, con il restante 35% attribuito a 8 metaboliti, ciascuno pari a meno dell’8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati in specie animali e si prevede possano indurre un’inibizione di JAK1/3 minore di 10 volte rispetto a tofacitinib. Non è stata rilevata alcuna evidenza di conversione stereochimica nei campioni umani. L’attività farmacologica di tofacitinib è attribuita alla molecola di partenza. In vitro, tofacitinib è un substrato per MDR1 ma non per la proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP), OATP1B1/1B3 o OCT1/2.

Farmacocinetica nei pazienti

L’attività enzimatica degli enzimi CYP è ridotta nei pazienti con AR a causa dell’infiammazione cronica. In pazienti affetti da AR, la clearance orale di tofacitinib non varia con il tempo, ad indicare che il trattamento con tofacitinib non normalizza l’attività dell’enzima CYP.

L’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con AR ha indicato che l’esposizione sistemica (AUC) di tofacitinib negli estremi di peso corporeo (40 kg, 140 kg) era simile (entro il 5%) a quella di un paziente di 70 kg. È stato stimato che i pazienti anziani con un’età di 80 anni hanno un’AUC non più alta del 5% rispetto all’età media di 55 anni. È stato stimato che le donne hanno un’AUC inferiore del 7% rispetto agli uomini. I dati disponibili hanno anche dimostrato che non vi sono grandi differenze nell’AUC di tofacitinib tra pazienti bianchi, neri e asiatici. È stata osservata una relazione lineare approssimativa tra peso corporeo e volume di distribuzione, con conseguente incremento delle concentrazioni di picco (Cmax) e riduzione delle concentrazioni di valle (Cmin) in pazienti con minor peso. Tuttavia, tale differenza non è considerata clinicamente rilevante. Si stima che la variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) dell’AUC di tofacitinib è di circa il 27%.

I risultati di un’analisi PK della popolazione in pazienti con PsA attiva sono stati coerenti con quelli dei pazienti con AR.

Compromissione renale

I soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) e severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) hanno un’AUC superiore rispettivamente del 37%, 43% e 123%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2)Nei soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD), il contributo della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente basso. A seguito di una singola dose di 10 mg, l’AUC media in soggetti con ESRD sulla base delle concentrazioni misurate in un giorno di non dialisi è stata di circa il 40% (intervallo di confidenza al 90%: 1,5-95%) superiore rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valori di clearance della creatinina al basale (stimati dall’equazione di Cockroft-Gault) inferiori a 40 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

I soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) e moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un’AUC più elevata rispettivamente del 3% e del 65%, paragonata ai soggetti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), o in pazienti positivi allo screening per l’epatite B o C.

Interazioni farmacologiche

Tofacitinib non è un inibitore né un induttore dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 o MRP a concentrazioni clinicamente significative.

Confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e con rivestimento in film Tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno è risultato equivalente in termini di farmacocinetica (AUC e Cmax) a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario ed ematopoietico che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione JAK) di tofacitinib. Gli effetti secondari dovuti all’immunosoppressione, come infezioni batteriche, virali e linfoma, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti. E’ stato osservato linfoma in 3 scimmie adulte su 8, a 6 o 3 volte il livello di esposizione clinica a tofacitinib (AUC non legata nell’uomo a una dose di 5 mg o 10 mg due volte al giorno), e in 0 scimmie giovani su 14, a 5 o 2,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nelle scimmie l’esposizione al livello in cui non sono stati osservati effetti avversi (NOAEL) per i linfomi è stato circa 1 o 0,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Altri risultati a dosi superiori alle esposizioni nell’uomo includevano effetti sui sistemi epatici e gastrointestinali.

Tofacitinib non è mutageno o genotossico, in base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo per mutazioni genetiche e aberrazioni cromosomiche.

Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato valutato in studi della durata di 6 mesi sulla cancerogenicità di topi transgenici rasH2, e di 2 anni sulla cancerogenicità dei ratti. Tofacitinib non è risultato cancerogeno nei topi ad esposizioni fino a 38 o 19 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati osservati tumori benigni a cellule interstiziali del testicolo (Leydig); i tumori benigni a cellule di Leydig nei ratti non sono associati a un rischio di tumori a cellule di Leydig negli esseri umani. Sono stati osservati ibernomi (tumore maligno del tessuto adiposo bruno) nei ratti femmine ad esposizioni maggiori o uguali a 83 o 41 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Timomi benigni sono stati osservati nei ratti femmine a 187 o 94 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno.

Tofacitinib ha mostrato di essere teratogeno in ratti e conigli e di avere nei ratti effetti sulla fertilità femminile (diminuzione delle percentuali di gravidanza, diminuzione del numero di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali, e aumento del riassorbimento precoce), parto e sviluppo peri/post-natale.

Tofacitinib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, sulla motilità degli spermatozoi o sulla concentrazione degli spermatozoi. Tofacitinib è stato escreto nel latte materno dei ratti in allattamento a concentrazioni circa 2 volte superiori a quelle nel siero, da 1 a 8 ore dopo la dose.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa sorbitolo (E420) idrossietilcellulosa copovidone magnesio stearato Rivestimento in film acetato di cellulosa idrossipropilcellulosa (E463) ipromellosa (E464) titanio diossido (E171) triacetina ferro ossido rosso (E172) Inchiostro di stampa gommalacca (E904) ammonio idrossido (E527) glicole propilenico (E1520) ferro ossido nero (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in HDPE con 2 essiccanti in gel di silice e chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 30 o 90 compresse a rilascio prolungato.

Blister in foglio di alluminio/foglio di alluminio rivestito di PVC contenenti 7 compresse a rilascio prolungato. Ogni confezione contiene 28 o 91 compresse a rilascio prolungato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.