Bifrizide: effetti collaterali e controindicazioni
Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film (Zofenopril Calcio + Idroclorotiazide) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione essenziale da lieve a moderata.
Questa associazione a dose fissa è indicata in quei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata solo con zofenopril.
Come tutti i farmaci, però, anche Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6). Ipersensibilità a zofenopril o a qualsiasi altro ACE-inibitore.
Ipersensibilità a idroclorotiazide o altre sostanze sulfonamide-derivate. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti (Sezione 6.1).
Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori.
Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. BIFRIZIDE, non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafì 4.4 e 4.5).
Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
Grave compromissione della funzionalità epatica.
Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi unilaterale nel caso di rene singolo.
L’uso concomitante di BIFRIZIDE con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).
Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti randomizzati a ricevere zofenopril più idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse specifiche per questa
associazione.
Le reazioni avverse sono state limitate a quelle precedentemente riportate con zofenopril calcio o idroclorotiazide.
L’incidenza degli effetti indesiderati non ha mostrato alcuna correlazione con il sesso o l’età dei pazienti. Elenco tabulato delle reazioni avverse
La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante gli studi clinici come almeno probabilmente-possibilmente legate al trattamento con zofenopril/idroclorotiazide 30/12,5. Sono elencate per classe organo-sistema e classificate con indicazione della frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (?1/10); comuni (?1/100, < 1/10); non comuni (?1/1.000, <1/100); rare (?1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni Avverse | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni e Infestazioni | Infezioni | Non comune |
| Bronchite | Non comune | |
| Faringite | Non comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercolesterolemia | Non comune |
| Iperglicemia | Non comune | |
| Iperlipidemia | Non comune | |
| Ipokaliemia, | Non comune | |
| Iperkalaemia | Non comune | |
| Iperuricemia | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini | Comune |
| Cefalea | Comune | |
| Sonnolenza | Non comune | |
| Sincope | Non comune | |
| Ipertonia | Non comune | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune |
| Patologie cardiache | Angina pectoris | Non comune |
| Fibrillazioni atriali, | Non comune | |
| Infarto miocardico | Non comune | |
| Palpitazioni | Non comune | |
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Non comune |
| Ipotensione | Non comune | |
| Ipertensione | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
|---|---|---|
| Dispnea | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Non comune |
| Dispepsia | Non comune | |
| Gastrite | Non comune | |
| Gengiviti | Non comune | |
| Secchezza delle fauci | Non comune | |
| Dolore addominale. | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema | Non comune |
| Psoriasi | Non comune | |
| Acne | Non comune | |
| Secchezza della cute | Non comune | |
| Prurito | Non comune | |
| Orticaria | Non comune | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Mal di schiena | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | Poliuria | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Non comune |
| Sindrome simil influenzale | Non comune | |
| Edema periferico | Non comune | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Non comune |
| Esami diagnostici | Aumento della creatinina | Non comune |
|
Alterazione dei test di funzionalità epatica |
Non comune |
Ulteriori informazioni sui singoli componenti:
Durante il trattamento con BIFRIZIDE possono manifestarsi le reazioni avverse che sono note per ciascun componente somministrato come monoterapia:
Gli effetti indesiderati più comuni tipici degli ACE-inibitori che si sono manifestati negli studi clinici nei pazienti trattati con zofenopril sono i seguenti:
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni Avverse | Frequenza |
|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini | Comune |
| Cefalea | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Comune |
| Vomito | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Non comune |
| Angioedema | Rara | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Spasmi muscolari | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Comune |
| Astenia | Non comune |
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con una terapia con ACE-inibitori:
Patologie del sistema emolinfopoietico
In un numero ridotto di pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia.
Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficienza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi.
Patologie endocrine
Non noti: inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto rari: ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici
In casi rari: depressione, alterazione dell’umore, disturbi del sonno, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Occasionalmente: parestesia, disgeusia , disturbi dell’equilibrio.
Patologie dell’occhio
Raramente: offuscamento della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raramente: tinnito.
Patologie cardiache
Sono stati riportati singoli casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio con la somministrazione di ACE-inibitori in condizioni di ipotensione.
Patologie vascolari
Si sono verificati casi di ipotensione severa con l’inizio o con l’aumento della terapia. Questo avviene particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego). In associazione con l’ipotensione possono verificarsi sintomi quali vertigini, sensazione di debolezza, alterazione della vista e raramente perdita di coscienza (sincope).
Raramente possono verificarsi vampate.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sono stati raramente riportati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti, gli ACE-inibitori sono stati associati ad insorgenza di edema angioneurotico che interessava il volto e i tessuti orofaringei. In casi isolati l’edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori ha causato un’ostruzione fatale delle vie respiratorie.
Patologie gastrointestinali
Occasionalmente, possono verificarsi dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci. Sono stati descritti casi singoli di pancreatite e ileo in associazione con l’assunzione di ACE-inibitori. Casi molto rari di angioedema dell’intestino tenue.
Patologie epatobiliari
Sono stati descritti casi singoli di ittero colestatico e di epatite in associazione con l’assunzione di ACE-inibitori.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze simili alla psoriasi, alopecia.
Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumento nei titoli degli ANA.
Raramente può verificarsi iperidrosi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Occasionalmente può verificarsi una mialgia.
Patologie renali e urinarie
Può verificarsi insufficienza renale o la condizione può risultare intensificata. Sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego).
Raramente possono verificarsi disturbi della minzione.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
In rari casi può verificarsi disfunzione erettile.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
In casi molto rari edema periferico e dolore toracico.
Esami diagnostici
Possono verificarsi aumenti dell’urea e della creatinina nel sangue, particolarmente in presenza di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione reno-vascolare, che sono reversibili con la sospensione del farmaco. In alcuni pazienti sono stati riferiti una diminuzione nell’emoglobina, nell’ematocrito, nelle piastrine, e nel numero di leucociti. Sono stati inoltre riportati aumenti nei livelli di enzimi epatici e di bilirubina nel siero.
Le reazioni avverse riportate con l’uso di una monoterapia a base di idroclorotiazide includono le seguenti:
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata
osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche ì paragrafì 4.4. e 5.1).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni anafilattiche.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluso iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasiemia.
Disturbi psichiatrici
Apatia, stato confusionale, depressione, nervosismo, agitazione, disturbi del sonno.
Patologie del sistema nervoso
Convulsioni, diminuzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiro, parestesia, paresi.
Patologie dell’occhio
Xantopsia, visione offuscata, miopia (aggravata), diminuzione della lacrimazione.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Vertigini.
Patologie cardiache
Aritmia cardiaca, palpitazioni.
Patologie vascolari
Ipotensione ortostatica, trombosi, embolismo, shock.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare.
Patologie gastrointestinali
Secchezza delle fauci, nausea, vomito, disturbi di stomaco, diarrea, costipazione, dolori addominali, ileo paralitico, flatulenza, sialoadenite, pancreatite.
Patologie epatobiliari
Ittero colestatico, colicistite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito, porpora, orticaria, reazioni di fotosensibilità, rash, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Spasmi muscolari, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Disfunzioni renali, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glicosuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia, febbre, affaticamento, sete.
Esami diagnostici
Alterazioni nell’elettrocardiogramma, aumento della colesterolemia e aumento della trigliceridemia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
L
Ipotensione:
Come gli altri ACE-inibitori e diuretici, BIFRIZIDE può causare una consistente riduzione della pressione arteriosa, specialmente dopo la prima dose, sebbene sia stata riscontrata raramente ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi non complicati. È più probabile che ciò si manifesti in pazienti con ipovolemia e deplezione elettrolitica causate da terapia diuretica, da dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che presentano grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
In pazienti con scompenso cardiaco, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. È più probabile che questa condizione si manifesti in pazienti con un grado più severo di scompenso cardiaco, in terapia con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o funzionalità renale compromessa. In pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta supervisione medica, preferibilmente in ospedale, con un basso dosaggio ed un’attenta titolazione della dose.
Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere temporaneamente interrotto all’inizio della terapia con zofenopril/idroclorotiazide.
Queste considerazioni sono applicabili anche a pazienti con angina pectoris o con patologie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto del miocardio o eventi cerebrovascolari.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere adagiato in posizione supina. Può essere necessaria una replezione volumetrica mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina. La comparsa di ipotensione successivamente alla somministrazione della prima dose non preclude la possibilità di un’attenta titolazione della dose dei componenti del farmaco una volta risolto completamente l’evento.
Pazienti con ipertensione renovascolare:
I pazienti ipertesi con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria afferente a rene solitario quando trattati con ACE-inibitori hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotensione grave e insufficienza renale. La terapia con diuretici può essere una concausa. La perdita della funzione renale può avvenire anche solo con lievi alterazioni nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.
In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.
Pazienti con insufficienza renale:
Durante la terapia, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata come ritenuto appropriato. Sono stati riportati casi di insufficienza renale associati alla somministrazione di ACE-inibitori, principalmente in pazienti con scompenso cardiaco grave o affetti da patologia renale compresa la stenosi dell’arteria renale. Alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali pre-esistenti hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatininemia, particolarmente quando sottoposti a somministrazione concomitante di un diuretico. Può quindi essere necessario ridurre il dosaggio dei singoli componenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia.
Pazienti in dialisi:
I pazienti in dialisi che utilizzano membrane al poliacrilonitrile ad alto flusso (ad es. AN 69) e vengono trattati con ACE-inibitori possono sviluppare reazioni anafilattoidi quali gonfiore facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall’inizio dell’emodialisi. Si raccomanda l’uso di membrane alternative o di farmaci antipertensivi alternativi.
L’efficacia e la sicurezza di zofenopril in pazienti con infarto del miocardio sottoposti a emodialisi non sono state appurate, pertanto il farmaco non deve essere usato in questi pazienti.
Pazienti in LDL-aferesi:
I pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti a LDL-aferesi con destrano solfato possono sviluppare reazioni anafilattiche simili a quelle osservate nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra). Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco antipertensivo appartenente ad una classe diversa.
Reazioni anafilattiche in corso di terapia desensibilizzante o in caso di punture di insetti:
Raramente, pazienti che assumono ACE-inibitori durante una terapia desensibilizzante (ad es. veleno di imenotteri) o dopo puntura di insetti, hanno sperimentato reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito ad una nuova inavvertita somministrazione del farmaco. Pertanto si deve usare particolare cautela nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione.
Trapianto renale:
Non esistono esperienze relative alla somministrazione di BIFRIZIDE a pazienti sottoposti a recente trapianto renale. Pertanto l’uso nei trapiantati non è raccomandato.
Aldosteronismo primario:
I pazienti affetti da aldosteronismo primario, generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto in tali casi non si raccomanda l’uso di zofenopril.
Ipersensibilità/Angioedema:
In pazienti trattati con ACE-inibitori può verificarsi angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. Tuttavia, in casi rari, può svilupparsi angioedema grave dopo trattamento a lungo termine con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un agente appartenente ad un’altra classe di farmaci antipertensivi.
L’angioedema della lingua, della glottide, o della laringe può risultare fatale. In questi casi deve essere somministrata una terapia d’emergenza che includa, ma che non necessariamente si limiti alla iniezione sottocutanea immediata di una soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o un’infusione endovenosa lenta di adrenalina 1 mg/ml (che deve essere diluita secondo indicazione) sotto attento monitoraggio dell’elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale e tenuto sotto osservazione per almeno 12- 24 ore e dimesso solo dopo la risoluzione completa dei sintomi.
Anche nei casi in cui è presente solo gonfiore della lingua, senza alterazioni respiratorie, è necessaria l’osservazione del paziente, poichè il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare più frequentemente angioedema nei pazienti neri.
I pazienti con una storia di angioedema non correlato ad ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema se trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3 Controìndìcazìonì).
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento
del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Bifrizide. Il trattamento con Bifrizide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
Tosse:
Durante il trattamento con ACE-inibitori può insorgere una tosse secca non produttiva che scompare con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Insufficienza epatica:
Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con l’ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (alcune volte) verso il decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che ricevono ACE-inibitori che manifestano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere la terapia con ACE-inibitori e essere sottoposti ad un adeguato follow-up medico.
Potassio sierico
Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Interventi chirurgici/anestesia:
Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione o addirittura shock ipotensivo in pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o ad anestesia, a causa del blocco della formazione dell’angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio della renina. Se non è possibile sospendere la somministrazione dell’ACE-inibitore, monitorare attentamente la volemia.
Stenosi della valvola aortica e della valvola mitralica/cardiomiopatia ipertrofica:
Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione all’efflusso dal ventricolo sinistro ed evitati nei casi di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicamente significativa.
Neutropenia/agranulocitosi:
Nei pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere collegato al dosaggio e al tipo di farmaco ed è dipendente dallo stato clinico del paziente. Si manifesta raramente in pazienti che non presentano complicazioni, ma può presentarsi in pazienti che presentano compromissione renale di vario grado, particolarmente quando associata a collagenopatie ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, terapia con farmaci immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o quando esiste una combinazione di queste complicazioni. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se zofenopril viene utilizzato in questi pazienti, si deve eseguire un conteggio dei leucociti e della formula leucocitaria prima di avviare la terapia, ad intervalli di due settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril e periodicamente in seguito. Durante il trattamento, i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) quando devono eseguire la conta della formula leucocitaria. L’assunzione di zofenopril e degli altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5) deve essere sospesa in caso di neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3) o se si sospetta tale condizione. La condizione è reversibile dopo la sospensione dell’ACE-inibitore.
Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti affetti da psoriasi.
Proteinuria:
La proteinuria può verificarsi particolarmente in pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità renale o che assumono un dosaggio relativamente elevato di ACE-inibitori. Nei pazienti con una storia di patologia renale deve essere eseguito un controllo della proteinuria (striscia reattiva su un campione di urina del primo mattino) prima del trattamento e periodicamente da quel momento in poi.
Pazienti diabetici:
Nei pazienti diabetici già in trattamento con antidiabetici orali o con insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di litio e BIFRIZIDE (vedere paragrafo 4.5).
Differenze etniche:
Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, zofenopril può risultare meno efficace nell’abbassare la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono inoltre provocare più frequentemente angioedema nei pazienti di etnia nera.
Il trattamento con ACE-inibitori non deve essere intrapreso durante la gravidanza. Le pazienti che programmano una gravidanza devono essere sottoposte ad un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo di sicurezza in gravidanza, a meno che non si ritenga indispensabile ricorrere ad una terapia continuativa a base di ACE-inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE- inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).
Compromissione renale:
Nei pazienti con patologia renale, i diuretici tiazidici possono aumentare l’azotemia. In pazienti con funzione
renale compromessa, possono verificarsi effetti cumulativi di questo principio attivo. Qualora si manifesti una progressione della compromissione renale, indicata da un aumento dell’azoto non proteico, è necessario procedere ad un’attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione anche la sospensione del diuretico.
Compromissione epatica:
I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o patologia epatica progressiva, poichè lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono portare al coma epatico.
Effetti metabolici ed endocrini:
La terapia con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di insulina e di ipoglicemici orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con diuretici tiazidici può divenire clinicamente manifesto un diabete mellito latente. Incrementi dei livelli di trigliceridi e colesterolo sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. La terapia con diuretici tiazidici può portare ad iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti.
Squilibrio elettrolitico:
Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad opportuni intervalli.
I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare uno sbilanciamento idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatremia, e alcalosi ipocloremica). Segni di uno squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari e crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.
Malgrado l’uso di diuretici tiazidici possa portare a ipokaliemia, una terapia concomitante con zofenopril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi del fegato, in pazienti con diuresi abbondante, in pazienti con un apporto inadeguato di elettroliti per via orale e in pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Nella stagione calda nei pazienti edematosi può verificarsi iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento.
I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione di calcio nelle urine e possono causare un innalzamento lieve ed intermittente del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere espressione di un iperparatiroidismo latente. I diuretici tiazidici devono essere sospesi prima di eseguire test della funzione paratiroidea.
E’ stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio con possibile conseguente ipomagnesiemia.
Lupus eritematoso:
E’ stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico in concomitanza con l’uso di diuretici tiazidici.
Cancro della pelle non melanoma:
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario
riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
Test anti-doping:
L’idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può portare ad un risultato positivo al test anti-doping.
Altro:
Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia clinica di allergia o asma bronchiale.
Sono stati riportati casi di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano episodi di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda l’interruzione della terapia. Se si ritiene necessaria la somministrazione di diuretici, si raccomanda di proteggere le zone esposte ai raggi solari o agli UVA artificiali.
COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE
Oltre alle avvertenze relative ai monocomponenti, è necessario tener presente quanto segue:
Non si raccomanda l’uso di BIFRIZIDE durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti con insufficienza renale:
In considerazione degli effetti di zofenopril e dell’idroclorotiazide nei pazienti con funzione renale compromessa, BIFRIZIDE non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance creatinina < 45 ml/min).
Rischio di ipokaliemia:
La combinazione di un inibitore ACE con un diuretico tiazidico non esclude l’occorrenza di ipokaliemia. Deve pertanto essere effettuato un monitoraggio regolare dei livelli di potassio sierico.
Intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento glucosio-galattosio:
Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione ZOFENOPRIL
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e rocecadotril, inibitori di mTOR (come. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4)
Uso concomitante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti che aumentano il potassio sierico:
Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con BIFRIZIDE si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare BIFRIZIDE in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e
cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di BIFRIZIDE con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren:
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante che richiede cautela
Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa):
Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può portare a deplezione di liquidi e al rischio di ipotensione all’inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando l’apporto di liquidi e sali o iniziando la terapia con una bassa dose di zofenopril.
Prodotti farmaceutici anestetici:
Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
Narcotici/antidepressivi triciclici/antipsicotici/barbiturici:
Può verificarsi ipotensione posturale.
Altre sostanze antiipertensive (ad es. betabloccanti, alfabloccanti, calcio antagonisti):
Possono verificarsi effetti ipotensivi additivi o il potenziamento degli stessi. Usare con cautela nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori.
Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi.
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina:
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Allopurinolo, procainamide, corticosteroidi sistemici agenti citostatici o immunosoppressori:
L’uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità. Dati relativi ad altri ACE- inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia in caso di uso concomitante.
Antidiabetici:
In casi rari, gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell’insulina e degli antidiabetici orali, quali le sulfoniluree, nei pazienti diabetici. In questi casi può essere necessario ridurre la dose dell’antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori.
Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso:
Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi con la somministrazione concomitante di ACE-inibitori.
Simpaticomimetici:
Possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere monitorati per verificare che si stiano ottenendo gli effetti antipertensivi desiderati.
Antiacidi:
Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Cibo:
Può ridurre la velocità ma non la quantità dell’assorbimento di zofenopril.
Oro:
Reazioni nitritoidi (sintomi della vasodilatazione che includono vampate, nausea, vertigini e ipotensione che possono essere molto gravi) in seguito all’iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state riferite con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori.
Informazioni aggiuntive:
Enzimi CYP: non sono disponibili dati clinici diretti sull’interazione di zofenopril con altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi metabolici in vitro con zofenopril non hanno dimostrato potenziali interazioni con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP.
Uso concomitante che richiede cautela
Colestiramina e resine di colestipolo:
L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio ionico. Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo si legano con idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella misura dell’85% e del 43%, rispettivamente. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di questi medicinali.
Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, lassativi stimolanti:
Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia nei casi di uso concomitante di idroclorotiazide.
Sali di calcio:
Un incremento dei livelli del calcio sierico, in conseguenza della diminuita escrezione, può verificarsi a seguito di somministrazione concomitante con diuretici tiazidici.
Glicosidi cardiaci:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza delle aritmie cardiache indotte da digitale.
Farmaci associati a torsione di punta:
A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci associati a torsione di punta, come ad esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici, o altri farmaci a rischio noto di induzione di torsione di punta.
Amine pressorie (ad es. adrenalina):
Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non sufficiente da precluderne la somministrazione con idroclorotiazide.
Rilassanti muscolo-scheletrici, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina):
Possibile potenziamento della responsività al miorilassante in caso di uso con idroclorotiazide.
I diuretici tiazidici possono incrementare il rischio di effetti indesiderati causati dall’amantadina.
Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo):
L’aggiustamento del dosaggio del farmaco uricosurico può rendersi necessario in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico.
Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Informazioni addizionali
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco