Duzallo: effetti collaterali e controindicazioni

Duzallo: effetti collaterali e controindicazioni

Duzallo (Allopurinolo + Lesinurad) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Duzallo è indicato per il trattamento dell’iperuricemia in pazienti adulti con gotta che non abbiano raggiunto livelli sierici target di acido urico con una dose adeguata di allopurinolo in monoterapia.

Duzallo: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, perĂ², anche Duzallo ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Duzallo, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Duzallo: controindicazioni

IpersensibilitĂ  ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con sindrome da lisi tumorale o sindrome di Lesch-Nyhan.

Danno renale severo (CrCL inferiore a 30 mL/min), malattia renale allo stadio terminale, soggetti sottoposti a trapianto di reni o pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Duzallo: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di lesinurad 200 mg è stata valutata in studi clinici di fase 3 di terapia combinata (compresi gli studi di estensione). Le reazioni avverse riportate piĂ¹ comunemente durante il trattamento con lesinurad 200 mg sono influenza, malattia da reflusso gastroesofageo, cefalea e aumento del livello di creatinina nel sangue. Le reazioni avverse gravi: insufficienza renale, danno renale e nefrolitiasi, si sono manifestate come non comuni (meno di 1 caso su 100 pazienti) (vedere Tabella 1). Nelle sperimentazioni cliniche, la maggior parte delle reazioni avverse sono state di entitĂ  lieve o moderata e si sono risolte durante il proseguimento della terapia con lesinurad. La reazione avversa piĂ¹ comune che ha causato l’interruzione del trattamento con lesinurad è stata l’aumento dei livelli ematici di creatinina (frequenza 0,8%).

Per allopurinolo, l’incidenza degli effetti indesiderati puĂ² variare in base alla dose ricevuta e alla somministrazione in associazione ad altri medicinali.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune

(? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).

La Tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate in studi clinici condotti in pazienti trattati con lesinurad 200 mg una volta al giorno in associazione ad allopurinolo e quelle reazioni avverse che sono stabilite per allopurinolo da solo.

Tabella 1 Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro
Infezioni ed infestazioni Influenza Foruncoli
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi*, anemia aplastica*, trombocitopenia*
Disturbi del sistema immunitario IpersensibilitĂ **
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione Diabete mellito, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici Depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea Coma, paralisi, atassia, neuropatia, parestesia, torpore/sonnolenza, disgeusia
Patologie dell’occhio Cataratta, disturbi della vista (compromissione della visione e visione annebbiata), maculopatia
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine
Patologie cardiache Angina pectoris, bradicardia
Patologie vascolari Ipertensione
Patologie gastrointestinali Malattia da reflusso gastroesofageo Nausea, vomito e diarrea Ematemesi recidivante, steatorrea, stomatite, frequenza di evacuazione cambiata
Patologie epatobiliari Test di funzionalitĂ  epatica alterati Epatite
Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazione cutanea Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, eruzione da medicinali, alopecia, alterazione del colore dei capelli
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale***, danno renale, nefrolitiasi Urolitiasi Ematuria, azotemia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella InfertilitĂ  maschile, disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema, malessere generale, astenia
Esami diagnostici Aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante
****, aumento dei livelli ematici di creatinina

* Sono state ricevute segnalazioni molto rare di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in soggetti con danno renale e/o funzione epatica compromessa

** Fotodermatosi, reazione di fotosensibilitĂ , dermatite allergica, prurito e orticaria.

*** Comprende i termini: insufficienza renale, insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta.

**** Il manifestarsi di un incremento dei livelli di ormone tireostimolante (TSH) negli studi pertinenti non ha mostrato alcun impatto sui livelli di T4 libero, né i livelli di TSH erano indicativi di ipotiroidismo subclinico.

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Eventi renali

Duzallo, che contiene lesinurad come principio attivo, causa un aumento dell’escrezione renale di acido urico, che puĂ² portare a incrementi temporanei dei livelli sierici di creatinina, reazioni avverse correlate alla funzione renale e calcoli renali (vedere paragrafo 5.1).

Sicurezza cardiovascolare

Negli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo sulla terapia combinata (CLEAR1 e CLEAR2) (vedere paragrafo 5.1), non sono stati osservati aumenti dell’incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) confermati.

IpersensibilitĂ 

Rari casi di ipersensibilità (fotodermatosi, reazione di fotosensibilità, dermatite allergica, prurito e orticaria) sono stati riportati con lesinurad durante lo sviluppo clinico. Nessuno di questi casi è risultato grave o ha richiesto il ricovero in ospedale.

Disturbi del sistema immunitario

Le reazioni di ipersensibilitĂ  possono manifestarsi come febbre, reazioni cutanee, brividi e artralgia. Un disturbo di ipersensibilitĂ  multiorgano ritardato (noto come sindrome da ipersensibilitĂ  o DRESS) con febbre, reazioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzione epatica anomali e sindrome del dotto biliare evanescente (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) puĂ² manifestarsi in combinazioni differenti. Anche altri organi possono essere interessati (ad es., fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon). Al manifestarsi di queste reazioni, che potrebbero comparire in qualsiasi momento durante il trattamento, Duzallo deve essere interrotto immediatamente e in modo definitivo.

Il trattamento non deve essere ri-somministrato in pazienti con sindrome da ipersensibilitĂ . Nei casi in cui sono comparse reazioni di ipersensibilitĂ  generalizzate, di solito erano presenti patologie renali e/o epatiche, in particolare nei casi di esito fatale.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee sono le reazioni piĂ¹ comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Possono presentarsi come prurito, reazioni maculopapulari, a volte squamose, a volte purpuriche e raramente esfoliative, come SJS/TEN. Il rischio piĂ¹ elevato di SJS e TEN o di altre gravi reazioni di ipersensibilitĂ  è nelle prime settimane di trattamento. Il trattamento non deve essere ri- somministrato nei pazienti con SJS/TEN.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Duzallo: avvertenze per l’uso

Malattia cardiovascolare preesistente

A causa di dati insufficienti su lesinurad, Duzallo non è raccomandato in pazienti con angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), ipertensione non controllata o recente evento di infarto miocardico, ictus o trombosi venosa profonda negli ultimi 12 mesi. Nei pazienti con patologie cardiovascolari in condizioni stabili, il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato per ogni paziente in maniera continuativa, prendendo in considerazione il beneficio della riduzione dei livelli di urato rispetto a un potenziale aumento del rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.8).

Eventi renali

Il trattamento con lesinurad 200 mg in associazione ad allopurinolo è stato associato a una maggiore incidenza di incremento dei livelli sierici di creatinina, che sono correlati a un incremento dell’escrezione renale di acido urico. In seguito all’inizio del trattamento con Duzallo possono insorgere reazioni avverse correlate alla funzione renale (vedere paragrafo 4.8).

La funzione renale deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con Duzallo e in seguito deve essere monitorata periodicamente (ad es. 4 volte all’anno), sulla base di valutazioni cliniche, quali funzione renale al basale, deplezione di volumi, patologie concomitanti o medicinali concomitanti. Pazienti con incrementi di creatinina sierica superiori a 1,5 volte il valore pre-trattamento devono essere monitorati attentamente. Il trattamento con Duzallo deve essere interrotto se i livelli sierici di creatinina sono piĂ¹ alti di oltre 2 volte rispetto al valore rilevato prima del trattamento o nel caso in cui il valore assoluto della creatinina sierica sia piĂ¹ alto di 4,0 mg/dL. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che riferiscono sintomi che possano indicare l’insorgenza di nefropatia acuta da acido urico, quali dolore al fianco, nausea o vomito, e devono essere misurati immediatamente i livelli sierici di creatinina. Il trattamento con Duzallo non deve essere ripreso se non esiste un’altra spiegazione per le anomalie della creatinina sierica.

Sindrome da ipersensibilitĂ , sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi tossica epidermica (TEN)

Le reazioni di ipersensibilitĂ  ad allopurinolo possono manifestarsi in molti modi diversi, compresi esantema maculo-papuloso, sindrome da ipersensibilitĂ  (nota anche come DRESS) e SJS/TEN. Il trattamento non deve essere ri-somministrato in pazienti con sindrome da ipersensibilitĂ  e SJS/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee di ipersensibilitĂ .

Duzallo e tutte le dosi aggiuntive di allopurinolo devono essere interrotte immediatamente alla prima manifestazione di rash cutaneo indotto da allopurinolo o di altri segni che potrebbero indicare una reazione allergica e se necessario devono essere fornite cure mediche addizionali.

Le reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo possono aumentare nei pazienti con ridotta funzione renale trattati con diuretici (in particolare tiazidici) in concomitanza con Duzallo (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Allele HLA-B*5801

Ăˆ stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilitĂ  e SJS/TEN correlate ad allopurinolo. La frequenza dell’allele HLA-B*5801 varia notevolmente tra le varie etnie: fino al 20% nella popolazione Cinese Han, 8-15% nella Thai, circa il 12% nella popolazione Coreana e 1-2% nei soggetti di origine Giapponese o Europea. Si deve prendere in considerazione lo screening per HLA-B*5801 prima di iniziare il trattamento con allopurinolo nei sottogruppi di pazienti in cui la prevalenza di questo allele è notoriamente elevata. La malattia renale cronica puĂ² aumentare ulteriormente il rischio in questi pazienti. Se non è disponibile alcuna genotipizzazione di HLA-B*5801 per i pazienti di discendenza Cinese Han, Thai o Coreana, prima di iniziare la terapia i benefici devono essere valutati attentamente e deve essere considerato se essi superino i possibili rischi piĂ¹ alti. Non è stato stabilito l’uso della genotipizzazione nelle altre popolazioni di pazienti. Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801, in particolare nei soggetti che sono di discendenza Cinese Han, Thai o Coreana, il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato a meno che non ci siano altre opzioni terapeutiche ragionevoli e che i benefici siano ritenuti essere superiori ai rischi. Ăˆ necessario prestare particolare attenzione ad eventuali segnali di sindrome da ipersensibilitĂ  o SJS/TEN e il paziente deve essere informato della necessitĂ  di interrompere immediatamente il trattamento alla prima comparsa dei sintomi.

SJS/TEN puĂ² comunque manifestarsi in pazienti che sono risultati negativi a HLA-B*5801 a prescindere dalla loro origine etnica.

Attacchi acuti di gotta (riacutizzazioni della gotta)

Dopo l’inizio della terapia con Duzallo, possono verificarsi riacutizzazioni della gotta. CiĂ² è dovuto alla riduzione dei livelli sierici di acido urico, che determina la mobilizzazione di urato dai depositi tissutali. Deve essere valutata l’opportunitĂ  di una profilassi contro la riacutizzazione della gotta (vedere paragrafo 4.2).

Non è necessario interrompere Duzallo in seguito a una riacutizzazione della gotta. La riacutizzazione della gotta deve essere gestita contemporaneamente in modo opportuno per il singolo paziente. Il trattamento continuo con Duzallo diminuisce la frequenza di riacutizzazioni della gotta.

Ritenzione di calcoli renali di acido urico

Una terapia adeguata con allopurinolo induce la dissoluzione di grossi calcoli di acido urico nella pelvi renale, con la remota possibilitĂ  di ritenzione dei calcoli nell’uretere.

Disturbi della tiroide

In uno studio di estensione a lungo termine, in aperto, è stato osservato un incremento dei valori di TSH (> 5,5 ?UI/mL) in pazienti in terapia a lungo termine con allopurinolo (5,8%). Ăˆ richiesta cautela nell’uso di allopurinolo in pazienti con alterazione della funzione tiroidea.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco