Kisplyx: effetti collaterali e controindicazioni

Kisplyx: effetti collaterali e controindicazioni

Kisplyx (Lenvatinib Mesilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Kisplyx è indicato in associazione a everolimus per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato dopo una precedente terapia anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale).

Kisplyx: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Kisplyx ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Kisplyx, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Kisplyx: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Kisplyx: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di lenvatinib in associazione a everolimus si basa sui dati provenienti da

62 soggetti, che consentono la caratterizzazione solo delle reazioni avverse comuni al farmaco nei pazienti con RCC. Le reazioni avverse riportate in questo paragrafo si basano sui dati di sicurezza combinati di 62 pazienti con RCC (vedere paragrafo 5.1) e 458 pazienti con DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nella popolazione di pazienti con RCC e DTC (verificatesi in ? 30% dei pazienti) sono state diarrea (80,6%), ipertensione (70,1%)*, affaticamento

(59,7%), riduzione dell’appetito (53,7%), calo ponderale (52,6%)*, vomito (48,4%), nausea (45,2%), proteinuria (38,9%)*, stomatite (36,9%)*, cefalea (35,8%)*, disfonia (35,6%)*, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (34,1%)*, edema periferico (33,9%) e ipercolesterolemia (30,6%). Ipertensione e proteinuria tendono a verificarsi precocemente durante il trattamento con lenvatinib (vedere paragrafì 4.4 e 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate; le frequenze contrassegnate da un asterìsco sì rìferìscono alla popolazìone dì pazìentì con DTC).

Le reazioni avverse gravi più importanti sono state insufficienza e compromissione renali (11,3%), tromboembolia arteriosa (3,9%)*, insufficienza cardiaca (1,6%), emorragia cerebrale (1,6%), emorragia tumorale intracranica (0,7%)*, PRES/RPLS (0,2%)* e insufficienza epatica (0,2%)* (le frequenze contrassegnate da un asterisco si riferiscono alla popolazione di pazienti con DTC).

Nello studio condotto nel RCC (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse hanno comportato una riduzione della dose nel 67,7% dei pazienti e 18 (29,0%) pazienti hanno interrotto il trattamento. Le reazioni avverse più comuni (? 5%) che hanno comportato una riduzione della dose nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus sono state diarrea (21,0%), trombocitopenia (6,5%) e vomito (6,5%).

Tabella delle reazioni avverse per gli studi in RCC e DTC

Reazioni avverse simili sono state osservate negli studi clinici condotti nel RCC e nel DTC. Le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza nella terapia di associazione, rispetto a lenvatinib in monoterapia, sono ipotiroidismo (incluso aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante), ipercolesterolemia e diarrea severa.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici per RCC e DTC e segnalate nell’uso post-marketing di lenvatinib sono elencate nella Tabella 4.

Le frequenze sono definite come:

molto comune (?1/10)

? comune (?1/100, <1/10)

? non comune (?1/1000, <1/100)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4 Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib

Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA*) Molto comune Comune Non comune Non nota
Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto urinario Ascesso perineale
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeniaa Linfopeniaa Infarto splenico
Patologie endocrine Ipotiroidismo**
Aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante‡**
Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA*) Molto comune Comune Non comune Non nota
Disturbi del Ipocalcemia‡ Disidratazione
metabolismo e Ipercolesterolemia Ipomagnesiemiab
della nutrizione b**
Ipokaliemia
Diminuzione
dell’appetito
Calo ponderale
Disturbi psichiatrici Insonnia
Patologie del Capogiri Accidente Sindrome da
sistema nervoso Cefalea cerebrovascolare encefalopatia
Disgeusia posteriore
reversibile
Monoparesi
Attacco ischemico
transitorio
Patologie Infarto del
cardiache miocardioc,†
Insufficienza
cardiaca
Prolungamento del
QT
all’elettrocardiogram
ma
Riduzione della
frazione di eiezione
Patologie vascolari Emorragiad, †,‡
Ipertensionee,‡ Ipotensione
Dissezione dell’aorta***
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Embolia polmonare† Pneumotorace
Patologie Diarrea‡** Fistola anale Pancreatite
gastrointestinali Dolori addominali Flatulenza
e gastrointestinalif Lipasi aumentata
Vomito Amilasi aumentata
Nausea
Infiammazione
oraleg
Dolore oraleh
Costipazione
Dispepsia
Bocca secca
Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA*) Molto comune Comune Non comune Non nota
Patologie Aumento Danno
epatobiliari dell’aspartato epatocellulare/epati
aminotransferasi‡ tei
Ipoalbuminemia‡
Aumento dell’alanina
aminotransferasi‡
Amento della
fosfatasi alcalina
ematica
Anomalie della
funzione epatica
Aumento della
gamma-glutamil
transferasik
Aumento della
bilirubinemia‡
Colecistite
Patologie della Sindrome da Ipercheratosi
cute e del tessuto eritrodisestesia
sottocutaneo palmo-plantare
Eritema palmare
Rash
Alopecia
Patologie del Dolore dorsale
sistema Artralgia
muscoloscheletri Mialgia
co e del tessuto Dolore alle
connettivo estremità
Dolore
muscoloscheletric
o
Patologie renali Proteinuria‡ Insufficienza renale j, Sindrome nefrosica
e urinarie †, ‡
Compromissione
renale‡
Aumento della
creatininemia
Aumento
dell’azotemia
Patologie Affaticamento Malessere Guarigione Fistola non
sistemiche e Astenia compromessa*** gastrointestinal
condizioni Edema periferico ek
relative alla sede
di
somministrazion
e

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dizionario medico per le attività di

regolamentazione) (MedDRA), versione 17.1. I termini preferiti sono stati riassegnati alla classificazione per sistemi e organi più pertinente all’organo bersaglio.

**: Queste reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza nella terapia in associazione rispetto a lenvatinib in monoterapia.

***:Identificate nell’uso post-marketing di lenvatinib.

†: Comprende casi con esito fatale.

‡: Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate per ulteriore caratterizzazione. I termini seguenti sono stati combinati:

a: Trombocitopenia comprende trombocitopenia e riduzione della conta piastrinica. Linfopenia comprende linfopenia e riduzione della conta linfocitaria.

b: Ipomagnesiemia comprende ipomagnesiemia e riduzione della magnesiemia. Ipercolesterolemia comprende ipercolesterolemia e aumento della colesterolemia.

c: Infarto del miocardio comprende infarto del miocardio e infarto acuto del miocardio.

d: Emorragia comprende: epistassi, emottisi, ematuria, contusione, ematochezia, sanguinamento gengivale, petecchie, emorragia polmonare, emorragia rettale, presenza di sangue nelle urine, ematoma, emorragia vaginale, emorragia congiuntivale, emorragia emorroidale, emorragia da tumore intracranico, emorragia laringea, ecchimosi, aumentata tendenza all’ecchimosi, emorragia post-procedurale, porpora, emorragia cutanea, rottura dell’aneurisma, emorragia arteriosa, emorragia oculare, emorragia gastrica, gastroduedenite emorragica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, emorragia, ictus emorragico, melena, metrorragia, sanguinamento del letto ungueale, emotorace, emorragia post-menopausale, proctite emorragica, ematoma renale, emorragia splenica, emorragie a scheggia, emorragia subaracnoidea, emorragia tracheale, emorragia tumorale.

e: Ipertensione comprende: ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione arteriosa.

f: Dolore addominale e gastrointestinale comprende: fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, fastidio epigastrico e dolore gastrointestinale.

g: Infiammazione orale comprende: ulcera aftosa, stomatite, glossite, ulcerazione della bocca e infiammazione delle mucose.

h: Dolore orale comprende: dolore orale, glossodinia e dolore orofaringeo.

i: Danno epatocellulare ed epatite comprendono: lesione epatica indotta da farmaco, steatosi epatica e lesione epatica colestatica.

j: Insufficienza renale comprende: insufficienza prerenale acuta, insufficienza renale, lesione renale acuta e necrosi tubulare renale.

k: Le fistole non gastrointestinali comprendono casi di fistola insorta in sedi diverse dallo stomaco o dall’intestino, quali fistola tracheale, tracheo-esofagea, esofagea, del tratto genitale femminile e cutanea.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), ipertensione è stata segnalata nel 41,9% dei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (l’incidenza di ipertensione di grado 3 o di grado 4 è stata del 12,9%) e nel 10,0% dei pazienti del gruppo trattato con everolimus (l’incidenza di ipertensione di grado 3 o di grado 4 è stata del 2,0%). Il tempo mediano all’insorgenza di ipertensione nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 4,9 settimane (qualsiasi grado) e di 6,9 settimane (grado ? 3).

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), ipertensione (comprendente ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione arteriosa) è stata segnalata nel 72,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 16,0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano all’insorgenza di ipertensione nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 16 giorni. Reazioni di grado 3 o superiore (inclusa 1 reazione di

grado 4) si sono verificate nel 44,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 3,8% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi i pazienti si sono ripresi o l’evento si è risolto dopo la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 13,0% e

nel 13,4% dei pazienti. Nell’1,1% dei pazienti, l’ipertensione ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), proteinuria è stata segnalata nel 30,6% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (l’8,1% era di grado ? 3) e nel 14,0% dei pazienti del gruppo trattato con everolimus (il 2,0% era di grado ? 3). Il tempo mediano all’insorgenza di proteinuria nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 6,1 settimane (qualsiasi grado) e di 20,1 settimane (grado ? 3). La proteinuria ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nel 4,8% dei pazienti.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), proteinuria è stata segnalata nel 33,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 3,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 6,7 settimane. Reazioni di grado 3 si sono verificate nel 10,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi ha avuto un esito di recupero o risoluzione dopo la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 16,9% e nel 10,7% dei pazienti. La proteinuria ha portato all’interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% dei pazienti.

Insufficienza e compromissione renali (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), l’8,1% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus ha sviluppato insufficienza renale e il 3,2% ha sviluppato compromissione renale (il 9,7% dei pazienti ha avuto un evento di insufficienza o compromissione renale di grado 3). Nel gruppo trattato con everolimus in monoterapia il 2,0% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale (il 2,0% era di grado 3).

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), il 5,0% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale e l’1,9% compromissione renale (il 3,1% dei pazienti ha avuto un evento di insufficienza o compromissione renale di grado ? 3). Nel gruppo placebo, lo 0,8% dei pazienti ha sviluppato insufficienza o compromissione renale (lo 0,8% era di grado ? 3).

Disfunzione cardiaca (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), riduzione della frazione di eiezione/insufficienza cardiaca sono state segnalate nel 4,8% dei pazienti (il 3,2% era di grado ? 3) nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus e nel 4,0% del gruppo trattato con everolimus (il 2,0% era di grado ? 3). Il tempo mediano all’insorgenza di riduzione della frazione di eiezione e insufficienza cardiaca è stato di 15,7 settimane (qualsiasi grado) e di 32,8 settimane (grado ? 3) nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), riduzione della frazione di eiezione/insufficienza cardiaca è stata segnalata nel 6,5% dei pazienti (l’1,5% era di grado

? 3) nel gruppo trattato con lenvatinib e nel 2,3% del gruppo trattato con placebo (nessuno era di grado

? 3).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), vi è stato 1 evento di PRES (grado 3) nel gruppo trattato con lenvatinib, verificatosi dopo 18,4 settimane di trattamento. Non vi sono state segnalazioni nel gruppo lenvatinib più everolimus o nel gruppo everolimus in monoterapia.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), vi è stato

1 evento di PRES (grado 2) nel gruppo trattato con lenvatinib e nessuna segnalazione nel gruppo placebo.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 4 casi (0,3%) di PRES (lo 0,3% era di grado 3 o 4), tutti risoltisi dopo la sospensione del trattamento e/o della dose o l’interruzione definitiva del trattamento.

Epatotossicità (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse di natura epatica più comunemente segnalate nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus sono state aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi (9,7%), dell’aspartato aminotransferasi (4,8%), della fosfatasi alcalina (4,8%) e della bilirubinemia (3,2%). Il tempo mediano all’insorgenza di eventi epatici nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 6,7 settimane (qualsiasi grado) e di 14,2 settimane (grado ? 3). Reazioni di natura epatica di grado 3 si sono verificate nel 3,2% dei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Le reazioni di natura epatica hanno comportato sospensioni e riduzioni della dose rispettivamente nell’1,6% e nell’1,6% dei pazienti e l’interruzione definitiva del trattamento nel 3,2% dei pazienti.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), le reazioni avverse di natura epatica più comunemente segnalate sono state ipoalbuminemia (9,6% lenvatinib vs 1,5% placebo) e aumento dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumento dell’alanina aminotransferasi (7,7% lenvatinib vs 0 placebo), dell’aspartato aminotrasferasi (6,9% lenvatinib vs 1,5% placebo) e della bilirubinemia (1,9% lenvatinib vs 0 placebo). Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni epatiche nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 12,1 settimane. Reazioni di natura epatica di grado 3 o superiore (incluso 1 caso di insufficienza epatica di grado 5) si sono verificate nel 5,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni di natura epatica hanno comportato sospensioni e riduzioni della dose rispettivamente nel 4,6% e 2,7% dei pazienti e l’interruzione definitiva del trattamento nello 0,4%.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 3 casi (0,3%) di insufficienza epatica, tutti con esito fatale. Uno si è verificato in un paziente che non presentava metastasi epatiche. Vi è stato anche un caso di epatite acuta in un paziente che non presentava metastasi epatiche.

Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), l’1,6% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus ha riferito eventi di tromboembolia arteriosa. Il tempo all’insorgenza è stato di

69,6 settimane. Nel gruppo everolimus, il 6,0% dei pazienti ha riferito tromboembolia arteriosa (il 4,0% era di grado ? 3). Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), eventi di tromboembolia arteriosa sono stati segnalati nel 5,4% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo placebo.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 5 casi (0,4%) di tromboembolia arteriosa (3 casi di infarto del miocardio e 2 casi di accidente cerebrovascolare) con esito fatale.

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), emorragia è stata segnalata nel 38,7% (l’8,1% era di grado ? 3) dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Le reazioni che si sono verificate con un’incidenza ? 2,0% sono state: epistassi (22,6%), ematuria (4,8%), ematoma (3,2%) ed emorragia gastrica (3,2%). Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 10,2 settimane (qualsiasi grado) e di 7,6 settimane (grado ? 3).

L’incidenza di emorragia grave è stata del 4,8% (emorragia cerebrale, emorragia gastrica ed emartrosi). L’interruzione del trattamento a causa di eventi emorragici si è verificata nel 3,2% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Vi sono stati un caso di emorragia cerebrale con esito fatale nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus e un caso di emorragia intracranica con esito fatale nel gruppo trattato con lenvatinib.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), emorragia è stata segnalata nel 34,9% (l’1,9% era di grado ? 3) dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al

18,3% (il 3,1% era di grado ? 3) dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni che si sono verificate con un’incidenza di ? 0,75% superiore al placebo sono state: epistassi (11,9%), ematuria (6,5%), contusione (4,6%), sanguinamento gengivale (2,3%), ematochezia (2,3%), emorragia rettale (1,5%),

ematoma (1,1%), emorragia delle emorroidi (1,1%), emorragia laringea (1,1%), petecchie (1,1%) ed emorragia da tumore intracranico (0,8%). In questo studio, vi è stato 1 caso di emorragia intracranica

con esito fatale tra i 16 pazienti che erano stati trattati con lenvatinib e presentavano metastasi del SNC al basale.

Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 10,1 settimane. Non sono state osservate differenze fra i pazienti trattati con lenvatinib e quelli trattati con placebo nell’incidenza di reazioni gravi (3,4% vs 3,8%), reazioni che hanno comportato l’interruzione anticipata (1,1% vs 1,5%) o reazioni che hanno comportato la sospensione (3,4% vs 3,8%) o la riduzione (0,4% vs 0) della dose.

Tra i 1.166 pazienti trattati con lenvatinib, emorragia di grado 3 o superiore è stata segnalata nel 2% dei pazienti, 3 pazienti (0,3%) hanno avuto un’emorragia di grado 4 e 5 pazienti (0,4%) hanno avuto una reazione di grado 5, inclusi emorragia arteriosa, ictus emorragico, emorragia da tumore intracranico, emottisi ed emorragia tumorale.

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4, Prolungamento dell’ìntervallo QT)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), ipocalcemia è stata segnalata nell’8,1% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (il 3,2% era di grado ? 3) e nel 4,0% dei pazienti nel gruppo trattato con everolimus (nessuna era di grado ? 3). Il tempo mediano all’insorgenza di ipocalcemia nei pazienti del gruppo trattato con lenvatinib più everolimus è stato di 28,3 settimane (qualsiasi grado) e di 45,9 settimane (grado ? 3). Vi è stato un evento avverso insorto durante il trattamento (TEAE) di grado 4. Nessun evento di ipocalcemia ha richiesto la riduzione di dose o la sospensione della somministrazione e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di ipocalcemia.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), ipocalcemia è stata segnalata nel 12,6% dei pazienti trattati con lenvatinib rispetto a nessun caso nel braccio placebo. Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 11,1 settimane.

Reazioni di grado 3 o 4 di gravità si sono verificate nel 5,0% dei pazienti trattati con lenvatinib

rispetto a 0 pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle reazioni si è risolta dopo il trattamento di supporto, senza sospensione o riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nell’1,5% e nell’1,1% dei pazienti; un paziente con ipocalcemia di grado 4 ha interrotto definitivamente il trattamento.

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), l’1,6% dei casi di appendicite perforata (grado 3) si è verificato nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus; non vi sono state segnalazioni nei gruppi trattati con lenvatinib o everolimus.

Nello studio nel DTC, eventi di perforazione gastrointestinale o fistola sono stati segnalati nell’1,9% dei pazienti trattati con lenvatinib e nello 0,8% dei pazienti nel gruppo placebo.

Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)

L’uso di lenvatinib è stato associato a casi di fistole, incluse reazioni con esito fatale. Casi di fistole che interessavano aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino sono stati segnalati in varie indicazioni. Le reazioni sono state riportate in vari momenti nel corso del trattamento, da due settimane a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con lenvatinib, con una latenza mediana di circa 3 mesi.

Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), aumenti dell’intervallo QTc superiori a 60 ms sono stati segnalati nell’11% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. L’incidenza di intervallo QTc maggiore di 500 ms è stata del 6% nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. Non vi sono state segnalazioni di un prolungamento dell’intervallo QTc superiore a 500 ms, o di aumenti maggiori di 60 ms, nel gruppo trattato con everolimus.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato segnalato nell’8,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nell’1,5% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. L’incidenza di prolungamento dell’intervallo QT maggiore di

500 ms è stata del 2% nei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto a nessuna segnalazione nel gruppo placebo.

Aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante (vedere paragrafo 4.4 Alterazìone della soppressìone dell’ormone tìreostìmolante/Dìsfunzìone tìroìdea) (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), ipotiroidismo si è verificato nel 24% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus e nel 2% dei pazienti nel gruppo trattato con everolimus. Tutti gli eventi di ipotiroidismo nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus erano di grado 1 o 2. Nei pazienti con TSH nella norma al basale, un aumento del livello di TSH è stato osservato al post- basale nel 60,5% dei pazienti trattati con lenvatinib più everolimus, rispetto a nessuno dei pazienti trattati con everolimus in monoterapia.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), l’88% di tutti i pazienti aveva un livello di TSH al basale inferiore o pari a 0,5 mU/l. Nei pazienti con TSH nella norma al basale, un aumento del livello di TSH oltre 0,5 mU/l è stato osservato al post-basale nel 57% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 14% dei pazienti trattati con placebo.

Diarrea (vedere paragrafo 4.4)

Nello studio nel RCC (vedere paragrafo 5.1), diarrea è stata segnalata nell’80,6% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus (il 21,0% era di grado ? 3) e nel 34,0% dei pazienti nel gruppo trattato con everolimus (il 2,0% era di grado ? 3). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 4,1 settimane (qualsiasi grado) e di 8,1 settimane (grado ? 3) nel gruppo trattato con lenvatinib più everolimus. La diarrea è stata la causa più frequente di sospensione/riduzione della dose e si è ripresentata nonostante la riduzione della dose. La diarrea ha comportato l’interruzione del trattamento in un paziente.

Nello studio nel DTC (vedere rìassunto delle caratterìstìche del prodotto dì Lenvìma), diarrea è stata segnalata nel 67,4% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib (il 9,2% era di grado ? 3) e nel 16,8% dei pazienti nel gruppo placebo (nessun caso era di grado ? 3).

Popolazione pediatrica

Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. Altre popolazioni speciali

Anziani

I dati relativi ai pazienti di età ? 75 anni con RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC i pazienti di età

? 75 anni hanno avuto una maggiore probabilità di manifestare ipertensione di grado 3 o 4, proteinuria, riduzione dell’appetito e disidratazione.

Sesso

Nei pazienti con DTC, le donne hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione (inclusa ipertensione di grado 3 o 4), proteinuria e PPE, mentre gli uomini hanno avuto una più elevata incidenza di riduzione della frazione di eiezione e di perforazione gastrointestinale e formazione di fistole.

Origine etnica

I dati relativi a pazienti asiatici con RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC, rispetto ai pazienti caucasici, i pazienti asiatici hanno avuto una più elevata incidenza di edema periferico, ipertensione, affaticamento, PPE, proteinuria, trombocitopenia e aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante.

Ipertensione al basale

Nel DTC, i pazienti con ipertensione al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione di grado 3 o 4, proteinuria, diarrea e disidratazione e hanno manifestato più casi gravi di disidratazione, ipotensione, embolia polmonare, versamento pleurico maligno, fibrillazione atriale e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito). Nel RCC, i pazienti con ipertensione al basale hanno avuto una più elevata incidenza di disidratazione, affaticamento e ipertensione di grado 3 o 4.

Diabete al basale

Nel RCC, i pazienti con diabete al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione di grado 3 o 4, ipertrigliceridemia e insufficienza renale acuta.

Compromissione epatica

I dati relativi a pazienti con compromissione epatica nel RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC i pazienti con compromissione epatica al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione e PPE e una più elevata incidenza di ipertensione di grado 3 o 4, astenia, affaticamento e ipocalcemia, rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Compromissione renale

Nel DTC, i pazienti con compromissione renale al basale hanno avuto una più elevata incidenza di ipertensione di grado 3 o 4, proteinuria, affaticamento, stomatite, edema periferico, trombocitopenia, disidratazione, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, ipotiroidismo, iponatriemia, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante e polmonite, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Questi pazienti hanno avuto inoltre un’incidenza più elevata di reazioni renali e una tendenza verso un’incidenza più elevata di reazioni epatiche. Nel RCC, i pazienti con compromissione renale al basale hanno avuto una più elevata incidenza di affaticamento di grado 3.

Pazienti con peso corporeo < 60 kg

I dati relativi a pazienti con peso corporeo < 60 kg nel RCC sono limitati. Tuttavia, nel DTC, i pazienti con basso peso corporeo (< 60 kg) hanno avuto un’incidenza più elevata di PPE, proteinuria, ipocalcemia e iponatriemia di grado 3 o 4 e una tendenza verso una più elevata incidenza di diminuzione dell’appetito di grado 3 o 4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il istema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Kisplyx: avvertenze per l’uso

Ipertensione

Ipertensione è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). La pressione arteriosa (PA) deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con lenvatinib e, se i pazienti hanno una diagnosi di ipertensione, devono essere in terapia con una dose stabile di antipertensivi da almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con lenvatinib. Sono state segnalate complicanze gravi di ipertensione scarsamente controllata, compresa dissezione dell’aorta. Il rilevamento precoce e la gestione efficace dell’ipertensione sono importanti per ridurre al minimo la necessità di sospendere la somministrazione e di ridurre la dose di lenvatinib. La somministrazione di antipertensivi deve iniziare non appena si conferma un innalzamento della PA. La PA deve essere monitorata dopo

1 settimana di trattamento con lenvatinib, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese. La scelta del trattamento antipertensivo deve essere personalizzata in base alle circostanze cliniche del paziente e deve seguire la pratica medica standard. Per i soggetti in precedenza normotesi, la monoterapia con una delle classi di antipertensivi deve essere iniziata quando si osserva un innalzamento della PA. Per i pazienti che sono già in terapia antipertensiva, può essere aumentata

la dose del farmaco correntemente impiegato, se opportuno, o si devono aggiungere uno o più farmaci di una diversa classe di antipertensivi. Se necessario, gestire l’ipertensione secondo le raccomandazioni contenute nella Tabella 3.

Tabella 3 Gestione raccomandata dell’ipertensione

Livello di pressione arteriosa (PA) Azione raccomandata
PA sistolica da ? 140 mmHg fino a
< 160 mmHg o PA diastolica da ? 90 mmHg fino a < 100 mmHg
Continuare lenvatinib e iniziare la terapia antipertensiva, se non già in corso
OPPURE
Continuare lenvatinib e aumentare la dose della terapia antipertensiva attuale, oppure iniziare una terapia antipertensiva supplementare
PA sistolica ? 160 mmHg o PA diastolica ? 100 mmHg
nonostante una terapia antipertensiva ottimale
Conseguenze potenzialmente letali (ipertensione maligna, deficit neurologico o crisi ipertensiva) È indicato un intervento urgente.
Interrompere lenvatinib e istituire una gestione medica appropriata.

Sospendere lenvatinib

Quando la PA sistolica è ? 150 mmHg, la PA diastolica è ? 95 mmHg e il paziente segue una terapia antipertensiva a dose stabile da almeno 48 ore, riprendere lenvatinib a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2)

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Non è noto attualmente se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici in caso di associazione con contraccettivi orali.

Proteinuria

Proteinuria è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). La proteinuria deve essere monitorata regolarmente. Se si rileva un livello di proteinuria ai test con

striscia reattiva ? 2+, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Casi di sindrome nefrosica sono stati segnalati nei pazienti che usano lenvatinib. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di sindrome nefrosica.

Insufficienza e compromissione renali

Compromissione renale e insufficienza renale sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). Il fattore di rischio primario identificato è stato la disidratazione e/o l’ipovolemia dovute a tossicità gastrointestinale. La tossicità gastrointestinale deve essere gestita attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione renale o insufficienza renale. Si deve usare cautela nei pazienti trattati con sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, dato il rischio potenzialmente più elevato di insufficienza renale acuta con la terapia in associazione. Può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti presentano una compromissione renale severa, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Disfunzione cardiaca

Insufficienza cardiaca (< 1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

PRES, nota anche come RPLS, è stata segnalata nei pazienti trattati con lenvatinib (< 1%; vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate). La PRES è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, crisi convulsiva, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a severa. Per confermare la diagnosi di PRES è necessaria una risonanza magnetica. Devono essere prese idonee misure per controllare la pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4, Ipertensìone). Nei pazienti con segni o sintomi di PRES, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità

Fra le reazioni avverse a carico del fegato più comunemente segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib vi sono stati aumenti dell’alanina aminotransferasi, aumenti dell’aspartato aminotransferasi e aumenti della bilirubinemia. Insufficienza epatica ed epatite acuta (< 1%; vedere paragrafo 4.8, Descrizione di reazioni avverse selezionate) sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib. I casi di insufficienza epatica sono stati in genere segnalati in pazienti con metastasi epatiche in progressione. I test di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. In caso di epatotossicità può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti hanno compromissione epatica grave, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Tromboembolia arteriosa

Casi di tromboembolia arteriosa (evento cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio ed infarto del miocardio) sono stati segnalati nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti e pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione di effettuare il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in seguito a un evento trombotico arterioso.

Emorragia

Casi gravi di emorragie correlate al tumore, inclusi eventi emorragici con esito fatale, si sono verificati negli studi clinici e sono stati segnalati nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). Nella sorveglianza post-marketing, emorragie dell’arteria carotide gravi e con esito fatale sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide (Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC) rispetto a DTC o ad altri tipi di tumore. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) deve essere considerato, a causa del potenziale rischio di emorragia severa associata a riduzione del tumore/necrosi in seguito alla terapia con lenvatinib. Alcuni casi di sanguinamento si sono verificati secondariamente a riduzione del tumore e formazione di fistole, ad es. fistole tracheo- esofagee. Casi di emorragia intracranica con esito fatale sono stati riportati in alcuni pazienti con o senza metastasi cerebrali. È stato segnalato anche sanguinamento in sedi diverse da quella cerebrale (ad es. tracheale, intraddominale, polmonare).

In caso di sanguinamento, può essere necessario sospendere, aggiustare o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2).

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole

Perforazione gastrointestinale o fistole sono state segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, perforazione gastrointestinale e fistole si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali precedente intervento chirurgico o radioterapia. In caso di perforazione o fistola gastrointestinale, può essere necessario sospendere, aggiustare la dose o interrompere la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).

Fistola non gastrointestinale

I pazienti possono avere un maggiore rischio di sviluppare fistole durante il trattamento con lenvatinib. Casi di formazione o ingrossamento di fistole che coinvolgono aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino sono stati osservati negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing (ad es. fistole tracheali, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee e del tratto genitale femminile). Inoltre, è stato riportato pneumotorace con e senza chiara evidenza di fistola broncopleurica. Alcuni casi di fistola e di pneumotorace si sono verificati in associazione a regressione del tumore o necrosi. Un precedente intervento chirurgico e la radioterapia possono essere fattori di rischio concomitanti. Anche le metastasi polmonari possono aumentare il rischio di pneumotorace. La terapia con lenvatinib non deve essere iniziata in pazienti con fistola, per evitarne il peggioramento, e lenvatinib deve essere definitivamente interrotto in pazienti con coinvolgimento del tratto esofageo o tracheobronchiale e qualsiasi fistola di grado 4 (vedere paragrafo 4.2); sono disponibili informazioni limitate sulla sospensione o riduzione della dose nella gestione di altri eventi, ma un peggioramento è stato

osservato in alcuni casi, pertanto si richiede cautela. Lenvatinib può influire negativamente sul processo di guarigione delle ferite, come avviene per altri agenti della stessa classe.

Prolungamento dell’intervallo QT

Un prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato riportato con un’incidenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). L’elettrocardiogramma deve essere monitorato in tutti i pazienti, con particolare attenzione a quelli affetti da sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, inclusi antiaritmici di classe Ia e III. Lenvatinib deve essere sospeso nel caso in cui si manifesti un prolungamento dell’intervallo QT superiore a 500 ms. Il trattamento con lenvatinib deve essere ripreso a una dose ridotta una volta che il prolungamento del QTc è ridotto a < 480 ms o al ritorno ai valori al basale.

Disturbi elettrolitici, quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia, aumentano il rischio di prolungamento del QT; pertanto, le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento si deve considerare il monitoraggio periodico dell’ECG e degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio). I livelli ematici di calcio devono essere monitorati almeno una volta al mese e, in caso di necessità, si deve prevedere

un’integrazione di calcio durante il trattamento con lenvatinib. Se necessario, si deve sospendere la somministrazione o ridurre la dose di lenvatinib in base alla gravità, alla presenza di alterazioni all’ECG e alla persistenza dell’ipocalcemia.

Alterazione della soppressione dell’ormone tireostimolante/Disfunzione tiroidea

Ipotiroidismo è stato segnalato in pazienti trattati con lenvatinib (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). La funzione tiroidea deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante tutto il trattamento con lenvatinib. L’ipotiroidismo deve essere trattato secondo la pratica medica standard al fine di mantenere uno stato eutiroideo.

Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli regolari e la somministrazione di ormone tiroideo deve essere aggiustata al fine di raggiungere livelli di TSH adeguati, secondo l’obiettivo terapeutico del paziente.

Diarrea

Diarrea è stata segnalata frequentemente nei pazienti trattati con lenvatinib ed è comparsa di solito precocemente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8, Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate). Si deve provvedere immediatamente alla gestione medica della diarrea al fine di prevenire la disidratazione. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di persistenza di diarrea di grado 4 nonostante la gestione medica.

Complicanze della guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Compromissione del processo di guarigione delle ferite è stata segnalata in pazienti trattati con lenvatinib. Nei pazienti che devono essere sottoposti a procedure chirurgiche maggiori si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di lenvatinib. L’esperienza clinica relativa ai tempi di ripresa di lenvatinib dopo una procedura chirurgica maggiore è limitata, pertanto la decisione di iniziare nuovamente lenvatinib dopo tale procedura deve essere basata sul giudizio clinico di un’adeguata guarigione delle ferite.

Popolazioni speciali

Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica e in pazienti di età ? 75 anni. Lenvatinib deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti, data la ridotta tollerabilità di lenvatinib nei pazienti asiatici e anziani (vedere paragrafo 4.8, Altre popolazìonì specìalì).

Non sono disponibili dati sull’uso di lenvatinib immediatamente successivo alla terapia con sorafenib o con altri trattamenti antitumorali e può esserci un rischio potenziale di tossicità additive, a meno che non sia previsto un adeguato periodo di washout tra i trattamenti. Il periodo minimo di washout negli studi clinici è stato di 4 settimane.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco