Paxene: effetti collaterali e controindicazioni
Paxene (Paclitaxel) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Paxene è indicato per il trattamento di pazienti affetti da:
sarcoma di Kaposi avanzato (AIDS-KS) associato all’AIDS, che abbiano presentato una resistenza alla terapia con antracicline liposomiali
carcinoma mammario metastatico (MBC), risultati resistenti o inadatti alla terapia standard a base di antracicline
carcinoma ovarico avanzato (AOC) o con malattia residua (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino come trattamento di prima linea
carcinoma ovarico metastatico (MOC) dopo il fallimento della terapia di combinazione comprendente platino ma non taxani come trattamento di seconda linea
carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) che non sono candidati all’intervento chirurgico potenzialmente curativo e/o a terapia radiante, in combinazione con cisplatino. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario degli studi rilevanti è riportato nella sezione 5.1
Come tutti i farmaci, però, anche Paxene ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Paxene, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Paxene: controindicazioni
Storia di gravi reazioni di ipersensibilità al paclitaxel o all’olio di ricino polietossilato.
Gravi disfunzioni epatiche.
Un valore basale della conta dei neutrofili <1.500 cellule/mm³ (<1.000 cellule/mm³ per AIDS-KS). Infezioni concomitanti, gravi e non controllate.
Gravidanza e allattamento.
Paxene: effetti collaterali
Monoterapia:
Gli eventi avversi che seguono si riferiscono a due studi clinici su 166 pazienti con MBC e 120 pazienti con MOC, trattati con 175mg/m² di Paxene somministrati per infusione di 3 ore nella chemioterapia di seconda linea e sono stati ritenuti possibilmente o probabilmente correlabili al Paxene. I dati sulla sicurezza di uno studio clinico su 107 pazienti con AIDS-KS sono presentati separatamente, alla fine della Sezione 4.8, essendo la popolazione con AIDS-KS molto specifica.
La mielodepressione è stata la maggiore tossicità dose-limitante del Paxene. Grave neutropenia (<500 cellule/mm³) si è manifestata nel 26% dei pazienti trattati con Paxene nel corso dell’intero periodo di trattamento. Il 19% dei pazienti riportava grave neutropenia per> 7 giorni. La trombocitopenia si registrava nel 6% dei pazienti. Nel due percento dei pazienti si registrava un nadir <50.000 cellule/mm³ della conta delle piastrine. L’anemia (Hb<11 g/dl) si registrava nel 9% circa dei pazienti trattati ma era grave in meno dell’1% (Hb<8 g/dl).
La neuropatia si registrava nel 18% dei pazienti trattati con Paxene. La parestesia era riportata nel 48% dei pazienti. Grave neuropatia e grave parestesia erano riportate, rispettivamente nel 3% e nel 5% dei pazienti. La neuropatia periferica può insorgere dopo il primo corso di trattamento e può peggiorare aumentando l’esposizione a paclitaxel. In alcuni casi, la neuropatia periferica è stata la causa dell’interruzione di paclitaxel. I sintomi sensori solitamente migliorano o si risolvono entro alcuni mesi dall’interruzione del paclitaxel. Le pre-esistenti neuropatie secondarie a trattamenti pregressi non costituiscono una controindicazione alla terapia con paclitaxel.
L’altro disturbo del sistema nervoso comunemente riportato è la sonnolenza osservata nel 14% dei pazienti.
Artralgia è stata riportata nel 32% del totale dei pazienti (grave nel 5%) e mialgia nel 47% (grave nel 6%).
Le reazioni nel sito d’iniezione incluse quelle secondarie allo stravaso, sono state generalmente lievi e comprendevano eritema, dolorabilità, depigmentazione cutanea o gonfiore nel punto d’iniezione che possono degenerare in cellulite. Solo raramente sono state riportate in seguito alla somministrazione di paclitaxel in sito differente, recidiva di reazioni cutanee nel sito di precedente stravaso cioè, recall. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni da stravaso.
La tabella che segue elenca gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di paclitaxel come agente singolo in infusione di 3 ore in condizioni di metastasi (286 pazienti trattati negli studi clinici con Paxene e 812 pazienti trattati in studi clinici con altro paclitaxel), e quelli riportati nel periodo di farmacovigilanza successivamente all’immissione in commercio di paclitaxel*. Laddove l’incidenza di eventi differiva tra gli studi clinici con Paxene e altro paclitaxel, si riporta l’incidenza più frequente.
La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita secondo la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000), include rapporti isolati.
Infezioni e infestazioni:
Molto comune: infezione (incluso herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite)
Comune: sindrome influenzale
Non comune: gravi infezioni, shock settico
Rara*: polmonite
Disturbi del sangue e del sistema linfatico:
Molto comune: grave neutropenia, grave leucopenia, trombocitopenia, anemia, mielosoppressione
Comune: febbre neutropenica
Non comune: grave anemia
Molto rara*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplatica
Disturbi del sistema immunitario:
Molto comune: reazioni di ipersensibilità minori (soprattutto vampate e rash) Non comuni: ipersensibilità (ritardata), reazioni di ipersensibilità significative che necessitano di trattamento (ad esempio: ipotensione, edema angioneurotico, sofferenza respiratoria, orticaria generalizzata)
Rara*: reazioni anafilattiche
Molto rara*: shock anafilattico (inclusa l’ipersensibilità fatale)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: anoressia
Non comune: disidratazione, perdita e aumento del peso
Disturbi psichiatrici:
Molto rara*: stato confusionale
Disturbi del sistema nervoso:
Molto comune: neuropatia (soprattutto periferica) , parestesia, sonnolenza
Comune: grave neuropatia (soprattutto periferica), vertigini, nervosismo, insonnia, depressione, ragionamenti anomali, ipocinesia, andatura anomala, ipoestesia, anomalie del gusto, mal di testa
Rara*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
Molto rara*: encefalopatia acuta, neuropatia del parasimpatico (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), convulsioni
Disturbi oculari:
Non comune: occhi secchi, ambliopia, difetti del campo visivo
Molto rara*: disturbi del nervo ottico e/o visivi (scotoma scintillante), in particolare nei pazienti trattati con dosaggi superiori a quelli raccomandati
Disturbi dell’orecchio e del labirinto:
Comune: tinnito
Molto rara*: calo uditivo neurosensoriale, vertigini
Disturbi cardiaci:
Comune: tachicardia, palpitazioni, bradicardia, sincope
Non comune: scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV e sincope, infarto del miocardio
Molto rara*: fibrillazione atriale
Disturbi vascolari:
Molto comune: ipotensione
Comune: vasodilatazione (vampate)
Non comune: tromboflebiti, ipertensione, trombosi
Molto rara*: shock
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Comune: dispnea, epistassi
Rara: versamento pleurico
Molto rara*: tosse, ipertensione polmonare
Disturbi gastrointestinali:
Molto comune: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, costipazione, stomatite, dolore addominale
Comune: bocca secca, ulcerazioni del cavo orale, melena, dispepsia
Molto rara*: ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite pseudomembranosa, colite ischemica, trombosi del mesentere, enterocolite necrotizzante, esofagite, ascite, pancreatite acuta
Disturbi epatobiliari:
Molto rara*: necrosi epatica, encefalopatia epatica
Disturbi cutanei e dei tessuti sottocutanei:
Molto comune: alopecia
Comune: transitorie variazioni cutanee, cute secca, dermatite esfoliativa, prurito, rash, acne, alterazioni transitorie e modeste delle unghie
Non comune: alterazioni delle unghie o discolarazione del letto ungueale
Rara*: eritema
Molto rara*: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono adottare una protezione solare sulle mani e sui piedi)
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo:
Molto comune: artralgia, mialgia
Comune: dolore osseo, crampi alle gambe, miastenia, dolore alla schiena
Disturbi renali e urinari:
Comune: disuria
Disturbi generali e del sito di somministrazione:
Molto comune: astenia, dolore, edema anche periferico e facciale
Comune: modeste reazioni nel sito d’iniezione (eritema, dolorabilità, discolorazione o gonfiore cutaneo, dolore, stravaso possono evolvere in cellulite e ulcerazioni cutanee), malessere, dolore al petto, brividi, piressia
Ricerche:
Comune: grave aumento del valore delle transaminasi, grave aumento del valore delle fosfatasi alcaline
Non comune: grave aumento della bilirubina
Terapia in combinazione:
La seguente discussione si riferisce a due studi clinici principali sulla chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti) e due studi clinici di Fase III per il trattamento del NSCLC avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere sezione 5.1).
Quando somministrato mediante un’infusione di 3 ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, sono state riportate con maggiore frequenza e severità, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità nei pazienti trattati con paclitaxel seguito da cisplatino rispetto ai pazienti trattati con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielosoppressione è risultata meno frequente e grave quando paclitaxel era somministrato con un’infusione di 3 ore seguito da cisplatino rispetto alla ciclofosfamide seguita da cisplatino.
Quando paclitaxel era somministrato in combinazione con il cisplatino la neurotossicità, principalmente la neuropatia periferica, è risultata più frequente e grave con un’infusione di 175mg/m² in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto alla dose di 135mg/m² infusa in 24 ore (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con NSCLC e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, si registra un apparente aumento dell’incidenza della neurotossicità grave. La neuropatia periferica può insorgere dopo il primo corso di terapia e può peggiorare aumentando l’esposizione a paclitaxel. In alcuni casi, la neuropatia periferica è stata motivo d’interruzione del trattamento con paclitaxel. I sintomi sensori solitamente sono migliorati o si sono risolti entro alcuni mesi dall’interruzione del trattamento con paclitaxel. Eventuali pre-esistenti neuropatie secondarie a pregresse terapie non rappresentano una controindicazione alla terapia con paclitaxel.
In otto studi clinici pubblicati (8 studi di Fase III) che includevano 4735 pazienti con carcinoma ovarico avanzato e in dodici lavori clinici pubblicati (un ampio studio di Fase II e undici studi di Fase III) che includevano 4315 pazienti con NSCLC trattati con paclitaxel e regimi contenenti platino sono stati riportati effetti indesiderati simili rispetto al trattamento con paclitaxel come agente singolo. In aggiunta, molto raramente sono stati riportati ileo paralitico, effetti sulla clearance della creatinina, valori anomali degli elettroliti (ad esempio: iponatriemia, ipomagnesiemia), iperglicemia, tosse e polmonite.
Solo raramente è stata riportata polmonite nei pazienti trattati in combinazione con radioterapia e/o gemcitabina.
Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS:
I seguenti effetti indesiderati si riferiscono a uno studio clinico su 107 pazienti affetti da AIDS-KS trattati con Paxene 100 mg/m² in infusione di 3 ore come chemioterapia di seconda linea e sono stati ritenuti possibilmente o probabilmente correlati al Paxene. Ad eccezione degli eventi ematologici o epatici (vedere in basso), in generale la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con AIDS-KS erano simili a quelli riportati nei pazienti con altri tipi di tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia.
La soppressione del midollo osseo è stata la maggiore tossicità dose-limitante del Paxene. Una grave neutropenia ( 7 giorni nel 41% e per 30-35 giorni nell’8% dei pazienti. La neutropenia si risolveva in 35 giorni in tutti i pazienti controllati. L’incidenza della neutropenia di Grado 4 della durata di 7 giorni o più era del 22%. Febbre neutropenica, correlabile al Paxene, è stata riportata nel 14% dei pazienti. Ci sono stati tre episodi settici (2,8%) nel corso del trattamento con Paxene correlabili al farmaco con esito fatale. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9%. Gli episodi emorragici correlabili al Paxene sono stati riportati in <3% dei pazienti e il sanguinamento era localizzato. Anemia (Hb<11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed era grave (Hb <8 g/dL) nel 10%. Nel 21% dei pazienti è stato necessario eseguire una trasfusione di globuli rossi.
Tra i pazienti (>50% in trattamento con gli inibitori delle proteasi) con risultati basali nella norma della funzionalità epatica, è stato registrato un aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalina e dell’AST (SGOT), rispettivamente del 28%, 43% e 44%. Per ciascuno di questi parametri, gli aumenti erano gravi nell’1% dei casi.
Paxene: avvertenze per l’uso
Paxene contiene olio di ricino polietossilato che può causare una reazione allergica.
Per prevenire gravi reazioni di ipersensibilità, prima della somministrazione di Paxene i pazienti devono sempre ricevere una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e un’antagonista dei recettori H2 (vedere 4.2).
Quando somministrato in combinazione con cisplatino, Paxene deve essere somministrato per primo (vedere 4.5).
Reazioni di ipersensibilità
In presenza di sintomi minori, quali arrossamenti o altre reazioni cutanee, non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia, in caso di reazioni gravi – quali ipotensione che necessita di terapia, dispnea che necessita di broncodilatatori, angioedema o orticaria diffusa – sospendere immediatamente il trattamento con paclitaxel e instaurare una terapia sintomatica aggressiva. Sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco nei pazienti che manifestano reazioni gravi.
I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo durante i cicli di terapia iniziali. Si raccomanda di disporre dei medicinali di sostegno nell’evenienza di una grave reazione di ipersensibilità.
Ematologia
Il paclitaxel causa una depressione del midollo osseo (in particolare neutropenia). Pertanto, tutti i pazienti in terapia devono essere sottoposti a frequenti esami completi dell’emocromo. I pazienti con conta dei neutrofili basale <1.500 cellule/mm³ (<1.000 cellule/mm³ nel AIDS-KS) non devono essere trattati con paclitaxel. I pazienti non devono essere ritrattati con successivi cicli di paclitaxel fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunge valori = 1.500 cellule/mm³ (≥1.000 cellule/mm³ nei pazienti con AIDS-KS) e la conta delle piastrine raggiunge un valore di ≥ 100.000 cellule/mm³ (≥ 75.000 cellule/mm³ nei pazienti con AIDS-KS).
Nei pazienti con grave neutropenia (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più) durante un ciclo di paclitaxel o una sepsi neutropenica, la dose di paclitaxel nei successivi cicli di terapia con Paxene deve essere ridotta (vedere 4.2).
Mucosite
Mucositi da moderate a gravi non sono comuni con il dosaggio e lo schema di trattamento raccomandati per Paxene. Tuttavia, se il trattamento deve essere continuato in presenza di reazioni moderate o gravi la dose di paclitaxel deve essere ridotta nei successivi cicli di Paxene (vedere 4.2).
Neuropatia
La neuropatia, soprattutto neuropatia sensoriale periferica, è molto comune e generalmente è di intensità da lieve a moderata. Grave neuropatia periferica è stata registrata nel 3% dei pazienti trattati con la dose ed il regime di trattamento di Paxene consigliati. Nel trattamento del NSCLC e nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, la somministrazione di paclitaxel per infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino ha comportato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto sia al paclitaxel da solo sia alla ciclofosfamide seguita da cisplatino.
Se si manifesta grave neuropatia periferica è opportuno valutare i benefici di un trattamento continuato rispetto ai rischi. Tuttavia, qualora si decida di proseguire il trattamento, occorre ridurre il dosaggio di paclitaxel nei cicli successivi di Paxene (vedere 4.2).
Anomalie della conduzione cardiaca e aritmie
Sono rari i casi di gravi anomalie di conduzione in pazienti trattati con paclitaxel. Sono state riportate modeste alterazioni dell’elettrocardiogramma nel corso del trattamento con paclitaxel. Il monitoraggio cardiaco non è consigliato ad eccezione dei pazienti con gravi anomalie di conduzione o aritimie. Nella rara evenienza di gravi anomalie di conduzione o aritmie, deve essere istituita un’appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli di terapia. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate durante la somministrazione di paclitaxel, tuttavia generalmente i pazienti sono asintomatici e non necessitano di terapia.
Inoltre, negli studi con Paxene su MBC e MOC sono state osservate tachicardia, palpitazioni e sincopi. Quindi si consiglia il monitoraggio frequente delle funzioni vitali durante le prime ore di infusione di Paxene.
Negli studi su MBC e MOC, un totale di due pazienti presentarono insufficienza cardiaca congestizia di Grado 4. Un unico caso di scompenso cardiaco correlabile al Paxene è stato riportato nello studio clinico su AIDS-KS.
Gravi eventi cardiovascolari sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con NSCLC rispetto ai pazienti con carcinoma della mammella o dell’ovaio.
Insufficienza epatica
I pazienti con insufficienza epatica possono essere a rischio maggiore di tossicità, in particolare mielosoppressione di grado 3-4. Non vi sono indicazioni che la tossicità di paclitaxel aumenti quando viene somministrato come infusione di 3 ore a pazienti con funzionalità epatica lievemente anormale. Qualora somministrato come infusione di durata superiore, si può osservare una maggior mielosoppressione in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Monitorare attentamente i pazienti per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per consigliare variazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave di base. Nei pazienti con grave deficit epatico non è consigliata la terapia a base di paclitaxel.
Gastrointestinale La colite pseudomembranosa è stata segnalata in rari casi, compresi quei pazienti che non erano stati trattati concomitantemente con antibiotici. Questa reazione va presa in considerazione nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente, manifestatasi durante o immediatamente dopo la terapia con paclitaxel.
Altri
Siccome Paxene contiene etanolo (392 mg/ml), devono essere tenuti in considerazione i possibili effetti sul SNC e gli altri effetti (vedere 4.7).
Paclitaxel, in particolare in combinazione con la radioterapia del polmone e/o gemcitabina, indipendentemente dall’ordine cronologico, può contribuire allo sviluppo della polmonite interstiziale.
Come per gli altri citotostatici genotossici, paclitaxel può manifestare effetti genotossici. I pazienti di sesso maschile trattati con Paxene devono essere avvisati di non concepire un figlio durante e nei sei mesi successivi al trattamento.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco