Vargatef: effetti collaterali e controindicazioni

Vargatef: effetti collaterali e controindicazioni

Vargatef 100 mg (Nintedanib Esilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Vargatef è indicato in associazione con docetaxel per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente con istologia adenocarcinoma dopo chemioterapia di prima linea.

Come tutti i farmaci, però, anche Vargatef 100 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Vargatef 100 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Vargatef 100 mg: controindicazioni

Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Vargatef 100 mg: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza forniti nelle sezioni di seguito sono basati sullo studio registrativo globale di fase III randomizzato, in doppio cieco 1199.13 (LUME-Lung 1), che confrontava il trattamento con nintedanib più docetaxel rispetto al placebo più docetaxel nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo chemioterapia di prima linea e basati sui dati osservati durante il periodo successivo all’immissione in commercio. Le reazioni avverse (ADR) specifiche per nintedanib segnalate con maggiore frequenza erano diarrea, aumento dei valori degli enzimi epatici (ALT e AST) e vomito. La Tabella 3 fornisce un riassunto delle reazioni avverse secondo la Classificazione per Sistemi e Organi (SOC). Per la gestione di alcune reazioni avverse, vedere il paragrafo 4.4. Le informazioni su alcune reazioni avverse osservate nello studio LUME-Lung 1 sono descritte di seguito.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 riassume le frequenze delle ADR segnalate nello studio registrativo LUME-Lung 1 per i pazienti con NSCLC ad istologia adenocarcinoma (n = 320) o nel periodo successivo all’immissione in commercio. Sono usati i termini seguenti per classificare le ADR in base alla frequenza: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate per gravità, in ordine decrescente.

Tabella 3: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (? 1/10)	Comune (? 1/100 < 1/10)	Non comune (? 1/1.000 < 1/100)	Non nota
Infezioni ed infestazioni		Neutropenia febbrile, Ascessi, Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (inclusa neutropenia febbrile)	Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto, Squilibrio elettrolitico	Disidratazione, Perdita di peso
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica
Patologie cardiache			Infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari	Sanguinamenti¹⁾ (vedere paragrafo 4.4)	Tromboembolia venosa³⁾, Ipertensione
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Vomito, Nausea, Dolore addominale		Perforazione¹⁾ Pancreatite²⁾	Colite
Patologie epatobiliari	Aumento della alanina aminotransferasi (ALT), Aumento della aspartato aminotransferasi (AST), Aumento della fosfatasi alcalina ematica (ALKP)	Iperbilirubinemia, aumento della gamma glutamil transferasi (GGT)	Danno epatico indotto da farmaci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Mucosite (inclusa stomatite), Rash	Prurito
Patologie renali e urinarie			Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)

1) Negli studi clinici la frequenza non è aumentata nei pazienti trattati con nintedanib più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel.

2) Eventi di pancreatite sono stati segnalati in pazienti che assumevano nintedanib per il trattamento

della IPF e del NSCLC. La maggior parte di questi eventi è stata segnalata nell’indicazione “IPF”.

3) Sono stati segnalati casi di embolia polmonare.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Diarrea

La diarrea si è verificata nel 43,4% (grado ? 3: 6,3%) dei pazienti con adenocarcinoma nel braccio con nintedanib. Per la maggior parte delle reazioni avverse è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti la diarrea si è risolta in seguito a interruzione del trattamento, terapia antidiarroica e riduzione della dose di nintedanib.

Per le misure raccomandate e gli aggiustamenti della dose in caso di diarrea, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.

Aumento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia

Le reazioni avverse di natura epatica si sono verificate nel 42,8% dei pazienti trattati con nintedanib. Circa un terzo di questi pazienti ha manifestato reazioni avverse di natura epatica di grado ? 3. Nei pazienti con parametri epatici aumentati, l’uso dello schema di riduzione della dose in più fasi si è rivelata la misura adeguata, mentre l’interruzione del trattamento è stata necessaria solo nel 2,2% dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, l’aumento dei parametri epatici era reversibile.

Per informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.

Neutropenia, neutropenia febbrile e sepsi

Sono state segnalate sepsi e neutropenia febbrile come complicazioni successive alla neutropenia. Le percentuali di sepsi (1,3%) e neutropenia febbrile (7,5%) erano aumentate durante il trattamento con nintedanib rispetto al braccio placebo. Durante la terapia è importante monitorare l’emocromo del paziente, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamenti

Perforazione

Può verificarsi perforazione nei pazienti trattati con nintedanib, così come atteso a causa del suo meccanismo d’azione. Tuttavia, la frequenza dei pazienti che hanno riportato perforazione gastrointestinale è risultata bassa.

Neuropatia periferica

È noto che può verificarsi anche neuropatia periferica con il trattamento con docetaxel. La neuropatia periferica è stata segnalata nel 16,5% dei pazienti nel braccio del placebo e nel 19,1% dei pazienti nel braccio di nintedanib.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Vargatef 100 mg: avvertenze per l’uso

Patologie gastrointestinali

La diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale segnalata con maggiore frequenza ed è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.8). Nello studio clinico LUME-Lung 1 (vedere paragrafo 5.1), la maggior parte dei pazienti ha manifestato diarrea da lieve a moderata.

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati con nintedanib gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. La diarrea deve essere trattata alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2).

Nausea e vomito, principalmente di severità da lieve a moderata, sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8). La sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2) possono essere necessarie nonostante le adeguate terapie di supporto. Le terapie di supporto per la nausea e il vomito possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, ad esempio glucocorticoidi, antistaminici o antagonisti del recettore 5-HT3 e un’adeguata idratazione.

In caso di disidratazione è necessario somministrare elettroliti e liquidi. Se si verificano eventi avversi gastrointestinali rilevanti è necessario monitorare i livelli plasmatici degli elettroliti. La sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef possono essere necessarie (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia e sepsi

Nei pazienti trattati con Vargatef in associazione con docetaxel è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado CTCAE ? 3 rispetto ai pazienti trattati con docetaxel in monoterapia. Sono state osservate complicazioni successive come sepsi o neutropenia febbrile.

Durante la terapia deve essere monitorato l’emocromo, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel. Per i pazienti che ricevono nintedanib in associazione con docetaxel, devono essere eseguiti frequenti monitoraggi dell’emocromo completo all’inizio di ogni ciclo di trattamento, in prossimità del nadir, e secondo le indicazioni cliniche dopo la somministrazione dell’ultimo ciclo di associazione.

Funzionalità epatica

A causa dell’aumentata esposizione, il rischio di eventi avversi può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A; vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili in 9 pazienti con carcinoma epatocellulare e compromissione epatica moderata classificata come Child Pugh B. Sebbene non siano stati segnalati risultati di sicurezza inattesi in questi pazienti, i dati non sono sufficienti per supportare una raccomandazione per il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata. L’efficacia di nintedanib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B). La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con Vargatef non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP, gamma glutamil transferasi (GGT)) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione o interruzione della dose.

I livelli di transaminasi, ALP e bilirubina devono essere verificati prima dell’inizio del trattamento di associazione con Vargatef più docetaxel. I valori devono essere monitorati secondo le indicazioni cliniche oppure periodicamente durante il trattamento, cioè nella fase di associazione con docetaxel, all’inizio di ogni ciclo di trattamento e mensilmente qualora Vargatef sia continuato come monoterapia dopo l’interruzione di docetaxel.

Se vengono osservati aumenti rilevanti degli enzimi epatici, può essere necessaria la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2). Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici e, qualora necessario, devono essere intraprese le correzioni adeguate. In caso di cambiamenti specifici nei valori epatici

(AST/ALT > 3 x ULN; bilirubina totale ? 2 x ULN e ALP < 2 x ULN) il trattamento con Vargatef deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, ciò può anche causare un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere

paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.

Funzione renale

Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio per compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggìustamentì della dose).

Emorragia

L’inibizione del VEGFR può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento. Nello studio clinico con Vargatef (LUME-Lung 1; vedere paragrafo 5.1) la frequenza di sanguinamento è risultata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento (vedere paragrafo 4.8). L’evento emorragico più frequente è stato epistassi da lieve a moderata. La maggior parte dei sanguinamenti letali erano associati al tumore. Non sono state osservate differenze tra sanguinamenti respiratori e letali e non sono stati segnalati sanguinamenti intracerebrali.

I pazienti con sanguinamenti polmonari recenti (> 2,5 ml di sangue) e i pazienti con tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica di invasione locale di vasi sanguigni maggiori, o con evidenza radiografica di tumori delle cavità o di tumori necrotici, sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto il trattamento di questi pazienti con Vargatef non è raccomandato.

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento (per i dati degli studi clinici, vedere anche il paragrafo “Terapia anticoagulante” sotto riportato). In caso di sanguinamento, devono essere presi in considerazione l’aggiustamento della dose, la sospensione o l’interruzione della terapia in base al giudizio clinico (vedere paragrafo 4.2). Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è l’apparato respiratorio.

Terapia anticoagulante

Non sono disponibili dati da studi clinici su pazienti con predisposizione ereditaria ai sanguinamenti o su pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante prima dell’inizio del trattamento con Vargatef (per l’esperienza successiva alla commercializzazione vedere il paragrafo “Emorragia” sopra riportato). Nei pazienti in terapia cronica con una bassa dose di eparine a basso peso molecolare o con acido acetilsalicilico, non è stato osservato un aumento della frequenza dei sanguinamenti. I pazienti che

hanno sviluppato eventi tromboembolici durante il trattamento e che hanno necessitato di trattamento anticoagulante hanno potuto continuare l’assunzione di Vargatef e non hanno mostrato alcun aumento della frequenza degli eventi di sanguinamento. I pazienti che assumono terapie anticoagulanti concomitanti, come warfarin o fenprocumone, devono essere regolarmente monitorati per rilevare cambiamenti nel tempo di protrombina, nel rapporto internazionale normalizzato (INR) e negli episodi clinici di sanguinamento.

Metastasi cerebrali Metastasi cerebrali stabili

Non è stato osservato un aumento della frequenza dei sanguinamenti cerebrali nei pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente pretrattate e che erano stabili per ? 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con Vargatef. Tuttavia, tali pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di sanguinamenti cerebrali.

Metastasi cerebrali attive

I pazienti con metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dagli studi clinici e per tali pazienti non è raccomandato il trattamento con Vargatef.

Tromboembolia venosa

I pazienti trattati con Vargatef possono incorrere in un rischio aumentato di tromboembolia venosa, compresa l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventi tromboembolici. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per eventi tromboembolici. Vargatef deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche venose potenzialmente letali.

Eventi tromboembolici arteriosi

La frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio di fase III 1199.13 (LUME-Lung 1). I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi da questo studio. Tuttavia, un aumento della frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) trattati con nintedanib in monoterapia. È necessario agire con cautela nel trattamento dei pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse patologie note a carico delle arterie coronarie. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Perforazioni gastrointestinali

La frequenza delle perforazioni gastrointestinali è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio clinico. Tuttavia, sulla base del meccanismo di azione i pazienti trattati con Vargatef possono incorrere in un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale, alcuni dei quali si sono rivelati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale o con storia recente di perforazione di organi cavi. Pertanto Vargatef deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore. La terapia con Vargatef deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale.

Complicazione della guarigione delle ferite

Sulla base del suo meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Nello studio LUME-Lung 1 non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con Vargatef deve essere iniziato (oppure, in caso di interruzione perioperatoria, ripreso) in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita.

Effetto sull’intervallo QT

Non è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con nintedanib nel programma di studio clinico (vedere paragrafo 5.1).

Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib nei pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.

Reazioni allergiche

Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi grave. I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.

Popolazioni speciali

Nello studio 1199.13 (LUME-Lung 1) è stata osservata una maggiore frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con nintedanib in associazione a docetaxel con un peso corporeo inferiore a 50 kg rispetto ai pazienti con un peso ? 50 kg; tuttavia il numero di pazienti con peso corporeo inferiore a

50 kg era ridotto. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con peso < 50 kg.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco