Velcade: effetti collaterali e controindicazioni

Velcade: effetti collaterali e controindicazioni

Velcade polvere per soluzione iniettabile (Bortezomib) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

VELCADE in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

VELCADE in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

VELCADE in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide è indicato per il trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

VELCADE in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare precedentemente non trattato non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Come tutti i farmaci, però, anche Velcade polvere per soluzione iniettabile ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Velcade polvere per soluzione iniettabile, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Velcade polvere per soluzione iniettabile: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.

Quando VELCADE viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.

Velcade polvere per soluzione iniettabile: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con VELCADE includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica.

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con VELCADE sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, calo dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia.

Riassunto delle reazioni avverse in forma tabulare

Mieloma Multiplo

Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE. Queste reazioni avverse sono basate su un insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3.996 trattati con 1,3 mg/m²di VELCADE ed inclusi nella Tabella 7.

VELCADE è stato somministrato complessivamente in 3.974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come:

Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non Comune (? 1/1.000, < 1/100); Rara

(? 1/10.000, < 1/1.000); Molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA.

Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non osservate durante gli studi clinici.

Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con VELCADE negli studi clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione indipendentemente dall’indicazione^#

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Herpes zoster (include disseminato e oftalmico), Polmonite, Herpes simplex, Infezione fungina*
	Non comune	Infezione, Infezioni batteriche, infezioni virali, Sepsi (incluso shock settico), Broncopolmonite, Infezione da herpes virus, Meningoencefalite erpetica^#, Batteriemia (inclusa stafilococcica), Orzaiolo, Influenza, Cellulite, Infezioni associate al catetere, Infezione della pelle, Infezione dell’orecchio, Infezione da Stafilococco, Infezione ai denti*
	Raro	Meningite (inclusa batterica), Infezione da virus di Epstein-Barr, Herpes genitale, Tonsillite, Mastoidite, Sindrome da affaticamento post virale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Raro	Tumori maligni, Leucemia plasmocitaria, Carcinoma cellulare renale, Massa, Micosi fungoide, Tumori benigni*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto Comune	Trombocitopenia, Neutropenia, Anemia*
	Comune	Leucopenia, Linfopenia
	Non Comune	Pancitopenia, Neutropenia febbrile, Coagulopatia, Leucocitosi*, Linfoadenopatia, Anemia emolitica^#
	Raro	Coagulazione intravascolare disseminata, Trombocitosi*, Sindrome da iperviscosità, Patologia delle piastrine NOS, Microangiopatia trombotica (inclusa porpora trombocitopenica)^#, Patologia del sangue NOS, Diatesi emorragica, Infiltrazione linfocitica
Disturbi del sistema immunitario	Non Comune	Angioedema^#, Ipersensibilità*
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immuno-complesso mediata di tipo III
Patologie endocrine	Non Comune	Sindrome di Cushing, Ipertiroidismo, Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico
Patologie endocrine	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto Comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione, Ipocaliemia, Iponatremia, Alterazione del livello di glucosio nel sangue, Ipocalcemia, Alterazione enzimatica*
	Non Comune	Sindrome da lisi tumorale, Mancato accrescimento, Ipomagnesiemia, Ipofostatemia, Ipercaliemia, Ipercalcemia, Ipernatremia, Livelli anormali di acido urico, Diabete mellito, Ritenzione idrica,
	Raro	Ipermagnesiemia, Acidosi, Squilibrio elettrolitico, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia, Ipovolemia, Ipercloremia, Iperfosfatemia*, Disturbi metabolici, Carenza del complesso di vitamina B, Carenza di vitamina B¹², Gotta, Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcool
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi dell’umore, Ansia, Insonnia e disturbi del sonno*
	Non Comune	Disturbi mentali, Allucinazioni, Disturbi psicotici, Confusione, Irrequietezza
	Raro	Ideazione suicidaria*, Disturbo dell’adattamento, Delirio, Diminuzione della libido

Patologie del sistema nervoso	Molto Comune	Neuropatie, Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia, Neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, Perdita di coscienza (incluso sincope), Capogiri, Disgeusia, Letargia, Mal di testa
	Non Comune	Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria, Discinesia, Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio, Perdita di memoria (esclusa demenza), Encefalopatia, Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile^#, Neurotossicità, Disturbi convulsivi, Neuralgia post herpetica, Disturbi della parola, Sindrome delle gambe senza riposo, Emicrania, Sciatalgia, Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati*, Parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, Emorragia intracranica (inclusa sub- aracnoidea), Edema cerebrale, Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del sistema nervoso autonomo, Neuropatia autonomica, Paralisi dei nervi cranici, Paralisi, Paresi*, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale, Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione del midollo spinale, Disturbi cognitivi NOS, Disfunzione motoria, Disturbi del sistema nervoso NOS, Radicoliti, Perdita di saliva, Ipotonia
Patologie dell’occhio	Comune	Gonfiore oculare, Visione alterata, Congiuntivite*
	Non Comune	Emorragia oculare, Infezione delle palpebre, Calazio^#, Blefarite^#, Infiammazione oculare, Diplopia, Secchezza oculare, Irritazione oculare*, Dolore oculare, Aumento della lacrimazione, Secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, Esoftalmo, Retinite, Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre) NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ottica#, Diversi gradi di disabilità visiva (fino alla cecità)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non Comune	Disacusia (incluso tinnito), Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio all’orecchio
	Raro	Emorragia dell’orecchio, Neuronite vestibolare, Disturbi dell’orecchio NOS
Patologie cardiache	Non Comune	Tamponamento cardiaco^#, Arresto cardiopolmonare, Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra), Aritmia, Tachicardia, Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso versamento pericardico), Cardiomiopatia, Disfunzione ventricolare*, Bradicardia
Patologie cardiache	Raro	Flutter atriale, Infarto del miocardio, Blocco atrioventricolare, Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), Torsione di punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole cardiache*, Insufficienza coronarica arteriosa, Arresto sinusale
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione, Ipotensione ortostatica, Ipertensione
	Non Comune	Accidente cerebrovascolare^#, Trombosi venosa profonda, Emorragia, Tromboflebite (inclusa superficiale), Collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), Flebite, Vampate, Ematoma (incluso perirenale), Scarsa circolazione periferica, Vasculite, Iperemia (incluso oculare)
	Raro	Embolia periferica, Linfoedema, Pallore, Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del colore delle vene, Insufficienza venosa

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea, Epistassi, Infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore, Tosse*
	Non Comune	Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema polmonare (incluso acuto), Emorragia alveolare polmonare^#, Broncospasmo, Malattia polmonare ostruttiva cronica, Ipossiemia, Congestione del tratto respiratorio, Ipossia, Pleurite, Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Dispnea sibilante
	Raro	Insufficienza respiratoria, Sindrome acuta da distress respiratorio, Apnea, Pneumotorace, Ateletassia, Ipertensione polmonare, Emottisi, Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare, Disturbi bronchiali, Ipocapnia, Malattia interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare, Sensazione di costrizione alla gola, Gola secca, Aumento delle secrezione delle vie aeree superiori, Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto Comune	Sintomi di nausea e vomito, Diarrea, Costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale), Dispepsia, Stomatite, Distensione addominale, Dolore orofaringeo, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico), Disturbi del cavo orale*, Flatulenza
	Non Comune	Pancreatite (inclusa cronica), Ematemesi, Tumefazione delle labbra, Ostruzione gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino tenue, ileo), Fastidio addominale, Ulcera orale, Enterite, Gastrite, Sanguinamento gengivale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite (incluso colite da clostridium difficile), Colite ischemica^#, Infiammazione gastrointestinale, Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi gastrointestinali NOS, Lingua biancastra, Disturbi della motilità gastrointestinale, Disturbi delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, Peritonite, Edema della lingua, Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale, Atonia dello sfintere anale, Fecaloma, Ulcerazione e perforazione gastrointestinale, Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali, Vesciche orofaringee*, Dolore alle labbra, Periodontite, Ragade anale, Modifica delle abitudini intestinali, Proctalgia, Modificazioni delle feci
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli enzimatici epatici*
	Non Comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite*, Colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di Budd-Chiari, Epatite da citomegalovirus, Emorragia epatica, Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash, Prurito, Eritema, Pelle secca
	Non Comune	Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi febbrile neutrofilica acuta, Eruzione cutanea tossica, Necrolisi epidermica tossica ^#, Sindrome di Stevens-Johnson^#, Dermatite, Alterazione dei capelli, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea, Porpora, Massa cutanea, Psoriasi, Iperidrosi, Sudorazione notturna, Ulcera da decubito^#, Acne, Vesciche, Alterazione della pigmentazione
	Raro	Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Emorragia sottocutanea, Livedo reticularis, Inspessimento della cute, Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea, Sudore freddo, Disturbi della pelle NOS, Eritrosi, Ulcera della pelle, Alterazione delle unghie

Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	Molto Comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Spasmi muscolari*, Dolore agli arti, Debolezza muscolare
	Non Comune	Contrazioni muscolari, Gonfiore articolare, Artrite, Rigidità articolare, Miopatie, Sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione temporomandibolare, Fistola, Versamento articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea, Infezioni ed infiammazione del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo*, Ciste sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Compromissione della funzionalità renale*
	Non Comune	Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale cronica, Infezione del tratto urinario, Segni e sintomi al tratto urinario, Ematuria, Ritenzione urinaria, Disturbi della minzione, Proteinuria, Azotemia, Oliguria*, Pollachiuria
	Raro	Irritazione della vescica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non Comune	Emorragia vaginale, Dolore genitale*, Disfunzione erettile
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Raro	Patologia del testicolo*, Prostatite, Patologia della mammella della donna, Dolore all’epididimo, Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare
Patologie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, Malformazione gastrointestinale, Ittiosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto Comune	Piressia*, Affaticamento, Astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), Brividi, Dolore, Malessere
	Non Comune	Peggioramento generale della salute fisica, Edema facciale, Reazione nel sito di iniezione, Patologie della mucosa, Dolore al petto, Alterazione dell’andatura, Sensazione di freddo, Stravaso, Complicanze correlate al catetere, Cambiamento della sensazione di sete, Fastidio al torace, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea, Dolore nel sito di iniezione*
	Raro	Morte (inclusa improvvisa), Insufficienza multiorgano, Emorragia nel sito di iniezione, Ernia (incluso iato) , Difficoltà di cicatrizzazione, Infiammazione, Flebite nel sito di iniezione*, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità, Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del catetere, Sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non Comune	Iperbilirubinemia, Alterazione delle analisi delle proteine , Aumento del peso corporeo, Alterazione degli esami del sangue, Aumento della proteina C-reattiva
	Raro	Livelli di gas nel sangue anormali, Alterazione dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento dell’intervallo QT), Alterazione dell’INR (indice internazionale normalizzato), Diminuzione del pH gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica, Aumento della troponina I, Identificazione del virus e sierologia, Alterazione delle analisi delle urine *
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non Comune	Caduta, Contusione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Raro	Reazione trasfusionale, Fratture, Rigidità, Lesioni facciali, Lesioni articolari, Ustioni^#, Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da radiazione
Procedure mediche e chirurgiche	Raro	Attivazione macrofagica

NOS = non altrimenti specificato

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

# Reazione avversa osservata successivamente alla commercializzazione indipendentemente dall’indicazione

Linfoma mantellare (MCL)

Il profilo di sicurezza di VELCADE in 240 pazienti trattati con VELCADE alla dose di 1,3 mg/m²in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) versus

242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate all’uso della terapia di combinazione (VcR-CAP) sono state infezione da epatite B (< 1%) e ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci, indica che queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo VELCADE. Altre notevoli differenze osservate nello studo con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo sono state una incidenza ? 5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli.

Le reazioni avverse al farmaco identificate con una incidenza ? 1%, con una incidenza simile o maggiore nel braccio VcR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un componente del braccio VcR-CAP sono elencate nella Tabella 8 seguente. Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio VcR-CAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con VELCADE sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. Le frequenze sono classificate come: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100 to < 1/10); non comune (? 1/1.000 a < 1/100); raro (? 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA.

Tabella 8: Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con VcR-CAP in uno studio clinico

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Polmonite*
	Comune	Sepsi (incluso shock settico), Herpes zoster (incluso disseminato e oftalmico), Infezione da herpes virus, Infezioni batteriche, Infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore, Infezione fungina, Herpes simplex
	Non comune	Epatite B, Infezione*, Broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, Neutropenia febbrile, Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Pancitopenia*
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità*
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Ipocaliemia, Alterazione del livello di glucosio nel sangue, Iponatremia, Diabete mellito, Ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi del sonno*

Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia, Neuralgia
	Comune	Neuropatie, Neuropatia motoria, Perdita di coscienza (incluso sincope), Encefalopatia, Neuropatia sensomotoria periferica, Capogiri, Disgeusia*, Neuropatia autonomica
	Non comune	Squilibrio del sistema nervoso autonomo
Patologie dell’occhio	Comune	Visione alterata*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Disacusia (incluso tinnito)*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Vertigini*, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità)
Patologie cardiache	Comune	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Aritmia, Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra), Ischemia del miocardio, Disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione, Ipotensione, Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea, Tosse, Singhiozzo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Sindrome acuta da distress respiratorio, Embolia polmonare, Polmonite, Ipertensione polmonare, Edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Sintomi di nausea e vomito, Diarrea, Stomatite*, Costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosale), Distensione addominale, Dispepsia, Dolore orofaringeo, Gastrite, Ulcera orale, Disturbo addominale, Disfagia, Infiammazione gastrointestinale, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico), Disturbi del cavo orale*
	Non comune	Colite (incluso colite da clostridium difficile)*
Patologie epatobiliari	Comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico)
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alterazione dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Prurito, Dermatite, Rash*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Spasmi muscolari, Dolore muscoloscheletrico, Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Comune	Infezioni del tratto urinario*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, Fatigue, Astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), Brividi, Reazione al sito di iniezione, Malessere
Esami diagnostici	Comune	Iperbilirubinemia, Alterazione delle analisi delle proteine, Riduzione del peso corporeo, Aumento del peso corporeo

* Grouping of more than one MedDRA preferred term.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Riattivazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo

La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento VELCADE+Melfalan+Prednisone. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio VELCADE+Melfalan+Prednisone è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi.

Linfoma mantellare

La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio VcR-CAP. L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio VcR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV)

Linfoma mantellare

L’infezione da HBV con esito fatale si è verificato nello 0,8% (n = 2) dei pazienti non trattati con VELCADE (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello 0,4% (n = 1) dei pazienti che hanno ricevuto VELCADE in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite B è stata simile nei pazienti trattati con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente).

Neuropatia periferica nei regimi in associazione

Mieloma multiplo

L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali VELCADE è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella tabella seguente:

Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	IFM-2005-01 VDDx VcDx (N = 239) (N = 239)	MMY-3010 TDx VcTDx (N = 126) (N = 130)
Incidenza di NP (%) NP di tutti i gradi	³ 15	¹² 45
NP ? Grado 2	¹ 10	² 31
NP ? Grado 3	< 1 5	⁰ 5
Interruzione a causa di NP (%)	< 1 2	¹ 5

VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx = VELCADE, desametasone; TDx = talidomide, desametasone; VcTDx = VELCADE, talidomide, desametasone; NP = neuropatia periferica

Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, e polineuropatia.

Linfoma mantellare

Nello studio LYM-3002 nel quale VELCADE è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente:

Tabella 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Incidenza di NP (%) NP di tutti i gradi	³⁰	²⁹
NP ? Grado 2	¹⁸	⁹
NP ? Grado 3	⁸	⁴
Interruzione a causa di NP (%)	²	< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP = neuropatia periferica

Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia sensomotoria periferica.

Pazienti anziani con MCL

Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio VcR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e

? 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ? 75 anni, sia VcR-CAP sia R-CHOP

sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo VcR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.

Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di VELCADE in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa

I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto VELCADE per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di grado ? 3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di interruzione del trattamento con VELCADE più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di grado ? 3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa.

Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni, ed è stata stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore.

L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio in cui il ritrattamento con VELCADE è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente VELCADE, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ? 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Velcade polvere per soluzione iniettabile: avvertenze per l’uso

Quando VELCADE viene somministrato in associazione ad altri medicinali, devono essere consultati i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto prima dell’inizio del trattamento con VELCADE. Quando viene somministrata talidomide è necessario prestare particolare attenzione al test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Somministrazione intratecale

Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di VELCADE. VELCADE 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato solo per l’uso endovenoso, mentre VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato per l’uso endovenoso o sottocutaneo. VELCADE non deve essere somministrato per via intratecale.

Tossicità gastrointestinale

Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con VELCADE. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente.

Tossicità ematologica

Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi condotti in pazienti con mieloma multiplo recidivato trattati con VELCADE e nei pazienti con MCL precedentemente non trattato, trattati con VELCADE in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), una delle tossicità ematologiche più comuni è stata trombocitopenia transitoria. Le piastrine sono risultate al livello più basso al Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con VELCADE e si sono ristabilite ai livelli del basale solitamente al ciclo successivo. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale negli studi sul mieloma multiplo con VELCADE impiegato come monoterapia e del 50% nello studio sul MCL. In pazienti

con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75.000/?l, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ? 25.000/?l durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori

< 10.000/?l; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/?l, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ? 25.000/?l durante lo studio.

Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), si è avuta una più alta incidenza (56,7% versus 5,8%) di trombocitopenia di Grado ? 3 nel gruppo di trattamento con VELCADE (VcR-CAP) rispetto al gruppo non trattato con VELCADE (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone

[R-CHOP]). I due gruppi di trattamento sono risultati simili sia per quanto riguarda l’incidenza complessiva di eventi di sanguinamento di tutti i gradi (6,3% nel gruppo VcR-CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP) sia per gli eventi di sanguinamento di Grado 3 e maggiore (VcR-CAP: 4 pazienti [1,7%];

R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto una trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% dei pazienti nel gruppo R-CHOP.

In associazione al trattamento con VELCADE sono stati riportati emorragia gastrointestinale e intracerebrale. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di VELCADE. La terapia con VELCADE deve essere sospesa quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 ?l o, in caso di associazione con melfalan e prednisone, quando la conta piastrinica raggiunga valori < 30.000/?l (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

L’emocromo completo, con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VELCADE. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con MCL senza evidenza di neutropenia cumulativa, è stata osservata neutropenia transitoria reversibile tra i cicli di trattamento. I neutrofili sono risultati al livello più basso al

Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con VELCADE e solitamente sono ritornati ai valori basali nel ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il supporto con fattori di crescita è stato impiegato nel 78% dei pazienti nel braccio VcR-CAP e nel 61% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Poichè i pazienti con neutropenia sono esposti ad un maggior rischio di infezioni, questi devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. Fattori di crescita granulocitari possono essere somministrati per trattare la tossicità ematologica secondo la pratica standard locale. In caso di ripetuti

ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari (vedere paragrafo 4.2).

Riattivazione del virus Herpes zoster

Nei pazienti in trattamento con VELCADE è raccomandata la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l’incidenza complessiva della riattivazione dell’herpes zoster è risultata più comune nei pazienti trattati con VELCADE+Melfalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%).

Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), l’incidenza dell’infezione da herpes zoster è stata del 6,7% nel braccio VcR-CAP e del 1,2% nel braccio R-CHOP (vedere paragrafo 4.8).

Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV)

Quando rituximab è usato in associazione con VELCADE, nei pazienti a rischio di infezione da HBV deve essere sempre eseguito uno screening per l’HBV prima dell’inizio del trattamento. I portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e di laboratorio di infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di rituximab in associazione con VELCADE. Deve essere considerata una profilassi antivirale. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Nei pazienti trattati con VELCADE sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di infezione da virus di John Cunningham (JC) risultanti in PML e morte. I pazienti con diagnosi di PML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in concomitanza. La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dalla assunzione della prima dose di VELCADE. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi differenziali

dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti diagnosi di PML, i pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML il trattamento con VELCADE deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica.

L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.

Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio clinico di Fase III di confronto di VELCADE somministrato per via endovenosa verso la via sottocutanea, l’incidenza di eventi di neuropatia periferica di Grado ? 2 era del 24% nel gruppo della somministrazione sottocutanea e 41% nel gruppo della iniezione endovenosa (p = 0,0124). Si è verificata neuropatia periferica di Grado ? 3 nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p = 0,0264). L’incidenza di tutti i gradi di neuropatia periferica con VELCADE somministrato per via endovenosa è stata più

bassa nei precedenti studi in cui VELCADE veniva somministrato per via endovenosa rispetto allo studio MMY-3021.

Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali può essere necessaria una modifica della dose o dello schema terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione passando alla via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura.

Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono VELCADE in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es. talidomide) e deve essere presa in considerazione una appropriata riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo a tali effetti indesiderati.

Convulsioni

In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia sono stati riportati non comunemente episodi di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni.

Ipotensione

Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte delle reazioni avverse sono di grado da lieve a moderato e sono state osservate durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VELCADE (iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di VELCADE.

Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con VELCADE. La PRES è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano PRES la terapia con VELCADE deve essere interrotta.

Insufficienza cardiaca

L’insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.

Indagini elettrocardiografiche

Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco