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Batacin 5 Cpr Riv 500 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Batacin 5 Cpr Riv 500 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Batacin 5 Cpr Riv 500 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Batacin 5 Cpr Riv 500 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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GRAY 500 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film di GRAY contiene 500 mg di levofloxacina, come principio attivo , pari a 512,46 mg di levofloxacina emiidrata.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film con una linea di frattura, di colore bianco-giallo pallido che tende al bianco-rossastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Negli adulti con infezioni di lieve o moderata gravità, GRAY 500 mg, è indicato nel trattamento delle infezioni riportate di seguito, quando queste sono dovute a microrganismi sensibili alla levofloxacina:

Sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si ritiene inopportuno l’impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione).

Riacutizzazione batterica di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata in riferimento alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie e quando si ritiene inopportuno l’impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione o quando questi ultimi non sono riusciti a risolvere l’infezione).

Polmoniti acquisite in comunità (quando è ritenuto inopportuno l’utilizzo degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di questa infezione)

Infezioni complicate delle vie urinarie incluse la pielonefrite.

Prostatite batterica cronica.

Infezioni della cute e dei tessuti molli.

Prima di prescrivere GRAY 500 mg, devono essere considerate le linee guida nazionali e/o locali sull’uso appropriato dei fluorochinolonici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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GRAY 500 mg viene somministrato 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dal decorso clinico (vedere tabella più sotto). Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con GRAY 500 mg deve essere continuato per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramento, o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica.

Modo di somministrazione

Le compresse di GRAY 500 mg devono essere ingerite intere con una quantità sufficiente di liquido. La compressa può essere divisa agendo sulla linea di frattura per adattare la dose. Le compresse possono essere prese durante o lontano dai pasti. GRAY 500 mg deve essere assunta almeno 2 ore prima o dopo la somministrazione di sali di ferro, antiacidi e sucralfato, al fine di evitare una riduzione dell’assorbimento (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Per GRAY 500 mg possono essere date le seguenti indicazioni posologiche:

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazione Dosi giornaliere (a seconda della gravità) Durata del trattamento
Sinusite acuta500 mg una volta al giorno10-14 giorni
Esacerbazione acuta della bronchite cronicada 250 a 500 mg una volta al giorno7-10 giorni
Polmoniti acquisite in comunità500 mg una o due volte al giorno7-14 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie incluse la pielonefrite250 mg una volta al giorno7-10 giorni
Prostatite batterica cronica500 mg una volta al giorno28 giorni
Infezioni della cute e dei tessuti molli250 mg una volta al giorno o 500 mg una o due volte al giorno7-14 giorni

Popolazioni speciali

Compromissione della funzionalità renale (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

Schema posologico
250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h
Clearance della creatinina Prima dose: 250 mgPrima dose: 500 mgPrima dose: 500 mg
50-20 ml/mindose successiva: 125 mg/24 hdose successiva: 250 mg/24 hdose successiva: 250 mg/12 h
19-10 ml/mindose successiva: 125 mg/48 hdose successiva: 125 mg/24 hdose successiva: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (incluse emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua)¹dose successiva: 125 mg/48 hdose successiva: 125 mg/24 hdose successiva: 125 mg/24 h

¹ non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto la levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.

Nei pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale. (vedere paragrafo 4.4 "Prolungamento dell’intervallo QT").

Nei bambini

GRAY 500 mg è controindicato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita (vedere paragrafo 4.3).

04.3 Controindicazioni

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GRAY 500 mg non deve essere somministrata:

a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri chinolonici o a qualsiasi eccipiente in esso contenuto,

a pazienti con epilessia,

a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinolonici,

a bambini o adolescenti nel periodo della crescita,

durante la gravidanza,

a donne che allattano.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nei casi più gravi di polmonite pneumococcica la terapia con GRAY 500 mg può non essere ottimale.

Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)

La levofloxacina non è efficace contro le infezioni sostenute da MRSA (vedere paragrafo 5.1). In caso di infezioni che si ritiene siano sostenute da MRSA la levofloxacina dovrebbe essere associata ad un agente approvato per il trattamento di infezioni da MRSA.

Tendinite e rottura del tendine

La tendinite può manifestarsi raramente. Essa coinvolge più frequentemente il tendine di Achille e può portare alla sua rottura. Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti che utilizzano corticosteroidi. Un monitoraggio attento di questi pazienti è pertanto necessario se viene loro prescritto GRAY 500 mg. Tutti i pazienti devono consultare il medico se accusano sintomi di tendinite. Se si sospetta una tendinite il trattamento con GRAY 500 mg deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure specifiche per il tendine colpito (p.e. immobilizzazione).

Malattia da Clostridium difficile

Se si manifesta diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con GRAY 500 mg, questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è la colite pseudomembranosa, affezione che, se sospettata, richiede l’interruzione immediata della terapia con 500 mg e l’adozione di immediata di specifiche misure di supporto (ad es. vancomicina orale). In questa situazione clinica i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi

GRAY 500 mg è controindicato in pazienti con anamnesi di epilessia, e, come per altri chinolonici, deve essere usata con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, come i soggetti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale o i pazienti che ricevono terapie concomitanti con fenbufene e FANS-simili, oppure farmaci come la teofillina che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di crisi convulsive, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni e per tale ragione la levofloxacina deve essere usata con cautela.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Poiché la levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di GRAY 500 mg devono essere adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

Levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico o un medico di pronto soccorso, che avvierà le misure di emergenza appropriate.

Ipoglicemia

Come con tutti i chinoloni, è stata segnalata ipoglicemia, in genere nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con un ipoglicemizzante orale (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Nei pazienti diabetici si consiglia un regolare monitoraggio del glucosio ematico. (vedere paragrafo 4.8).

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara, durante la terapia con levofloxacina si raccomanda di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi U.V. artificiali (p.e. lampada solare, solarium) al fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con GRAY 500 mg in associazione con un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati, quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni psicotiche

Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti auto- lesivi – talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere la levofloxacina e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.

Disturbi cardiaci

Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, a pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio:

Sindrome congenita del QT lungo

Assunzione concomitante di farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici)

Squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokalemia, ipomagnesiemia)

Patologia cardiaca (per esempio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia)

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa fluorofloxacina, in queste popolazioni.

Vedere paragrafi 4.2 Pazienti Anziani, paragrafo 4.5,paragrafo 4.8 paragrafo 4.9).

Neuropatia periferica

E’ stata segnalata neuropatia periferica sensoriale o senso-motoria nei pazienti trattati con fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, che può essere ad esordio rapido. La levofloxacina deve essere interrotta in pazienti che abbiano sintomi di neuropatia, per prevenire lo sviluppo di una condizione irreversibile.

Oppiacei

Nei pazienti trattati con levofloxacina, i metodi per la determinazione degli oppiacei nelle urine possono dare risultati falsi-positivi. Potrebbe essere necessario confermare i campioni positivi al test degli oppiacei con un metodo più specifico.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Dopo il trattamento con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica con eventuale insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.

Miastenia gravis

La levofloxacina può esacerbare i sintomi della miastenia gravis, che possono determinare una debolezza dei muscoli respiratori pericolosa per la vita. In caso di comparsa di segni di stress respiratorio devono essere adottate adeguate contromisure.

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali su GRAY 500 mg

Sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio.

L’assorbimento di levofloxacina risulta significativamente ridotto quando GRAY 500 mg viene somministrata in concomitanza con sali di ferro o antiacidi contenenti magnesio o alluminio. Si raccomanda pertanto che preparazioni contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come i sali di ferro o gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non siano somministrati 2 ore prima o dopo l’assunzione di GRAY 500 mg. Non è stata evidenziata alcuna interazione con carbonato di calcio.

Sucralfato

Il sucralfato riduce significativamente la biodisponibilità di GRAY 500 mg, quando somministrati contemporaneamente. Pertanto in caso di terapia concomitante con sucralfato e GRAY 500 mg si raccomanda di somministrare il sucralfato 2 ore dopo la somministrazione di GRAY 500 mg.

Teofillina, fenbufen o farmaci antinfiammatori non steroidei simili

In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.

In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina è risultata ridotta del 24% con cimetidina e del 34% con probenecid. Questo avviene perché entrambi i farmaci sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.

Specialmente nei pazienti con compromissione renale si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con farmaci che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina.

Altre informazioni utili

Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante in seguito alla somministrazione concomitante di levofloxacina e i seguenti farmaci: calcio carbonato, digossina, glibenclamide e ranitidina.

Effetto di GRAY 500 mg su altri medicinali Corticosteroidi

Il rischio di tendinite e di rotture tendinee è aumentato nei pazienti che utilizzano corticosteroidi.

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con antagonisti della vitamina K (p.e. warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

Levofloxacina, come altri fluorochinoloni deve essere usata con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4).

Altre forme di interazione Cibo

Poiché non esistono interazioni di particolare rilevanza clinica con il cibo, GRAY 500 mg può essere somministrato indipendentemente dalla contemporanea assunzione di cibo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato specifici problemi. Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita GRAY 500 mg non deve essere impiegata in gravidanza.

Allattamento

In assenza di dati nell’uomo e a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinolonici alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, GRAY 500 mg non deve essere impiegata in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Alcuni effetti indesiderati (come capogiri/vertigini, sonnolenza e disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).

04.8 Effetti indesiderati

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Le informazioni seguenti sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 5000 pazienti e ad una vasta esperienza di post-marketing.

Nella tabella che segue vengono presentate le reazioni avverse, raggruppandole per sistemi organici secondo MedDRA.

Le frequenze vengono definite usando la seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)

Non comune (da ≥ 1/1.000° < 1/100)

Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità

Frequenza Effetti indesiderati
Infezioni e infestazioni
Non comuneInfezione fungina (e proliferazione di altri microrganismi resistenti)
Patologie emolinfopoietiche
Non comuneLeucopenia, eosinofilia
RaroTrombocitopenia, neutropenia
Molto raroAgranulocitosi
Frequenza non notaPancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Molto raroShock anafilattico (vedere paragrafo 4.4). E’ talvolta possibile la comparsa di reazioni anafilattiche e anafilattoidi anche dopo la somministrazione della prima dose.
Frequenza non notaIpersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuneAnoressia
Molto raroIpoglicemia, per lo più in pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici
Non comuneInsonnia, nervosismo
RaroDisturbi psicotici, depressione, stato confusionale, agitazione, ansia
Molto raroReazioni psicotiche non comportamentali auto-lesivi, compresi ideazione o atti suicidari (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni
Patologie nervose
Non comuneCapogiri, cefalea, sonnolenza
RaroConvulsioni, tremori, parestesia
Molto raroNeuropatia periferica sensoriale o senso-motoria, disgeusia compresi ageusia, parosmia, anosmia
Patologie oculari
Molto raroAlterazioni della visione
Patologie dell’apparato uditivo e vestibolare
Non comuneVertigini
Molto raroCompromissione dell’udito
Frequenza non notaTinnito
Disturbi cardiaci
RaroTachicardia
Frequenza non notaAritmia ventricolare e torsione di punta (riportati prevalentemente in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QT), QT prolungato all’ECG (vedere paragrafo 4.4 e 4.9)
Patologie vascolari
RaroIpotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
RaroBroncospasmo, dispnea
Molto raroPolmonite allergica
Patologie gastrointestinali
ComuneDiarrea, nausea
Non comuneVomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi
RaroDiarrea emorragica che in casi molto rari può essere indicativa di enterocolite, inclusa la colite pseudo membranosa
Alterazioni del sistema epatobiliare
ComuneAumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comuneAumento della bilirubina ematica
Molto raroEpatite
Frequenza non notaSono stati riferiti casi di ittero e grave danno epatico, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, con la levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie sottostanti (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuneRash, prurito
RaroOrticaria
Molto raroEdema angioneurotico, reazioni di fotosensibilità
Frequenza non notaNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, iperidrosi
E’ possibile la comparsa di reazioni muco-cutanee anche dopo la somministrazione della prima dose
Patologie dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
RaroDisturbi a carico dei tendini (vedere paragrafo 4.4), compresa la tendinite (ad esempio tendine di Achille), altragia, mialgia
Molto raroRottura del tendine (vedere paragrafo 4.4) che può verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento ed essere bilaterale, indebolimento muscolare che può risultare di particolare rilevanza in soggetti affetti da miastenia gravis
Frequenza non notaRabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Non comuneAumento della creatinina ematica
Molto raroInsufficienza renale acuta (p.e. secondaria a nefrite interstiziale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuneAstenia
Molto raroPiressia
Frequenza non notaDolore (incluso dolore alla schiena, al torace ed alle estremità)

Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinolonici includono:

– sintomi extrapiramidali ed altri disturbi della coordinazione muscolare,

– reazioni allergica,

– attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

04.9 Sovradosaggio

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In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti attesi dopo sovradosaggio acuto con GRAY 500 mg sono quelli a livello del Sistema Nervoso Centrale quali: confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT e reazioni a livello del tratto gastrointestinale come nausea ed erosioni della mucosa.

Nel caso di sovradosaggio si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. Gli antiacidi possono essere utilizzati a protezione della mucosa gastrica. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere la levofloxacina dall’organismo. Non sono noti antidoti specifici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Antibatterici chinolonici, fluorochinolonici

Codice ATC: J01MA12

La levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinolonici ed è l’enantiomero S (-) del racemo di ofloxacina.

Meccanismo d’azione

Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina esplica un’azione sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto tra farmacocinetica/farmacodinamica

Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (C max ) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).

Meccanismo di resistenza

Il principale meccanismo di resistenza è dovuto ad una mutazione in gyr-A. In vitro c’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinolonici.

Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.

Breakpoint

I valori di MIC breakpoint, raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito per test MIC (mg/L).

Breakpoints clinici, espressi in MIC, per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (07-04-2009):

Patogeno Sensibile Resistente
Enterobacteriaceae≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Pseudomonas spp.≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Acinetobacter spp.≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Staphylococcus spp.≤ 1 mg/l> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G≤ 1 mg/l> 2 mg/l
S. pneumoniae ¹≤ 2 mg/l> 2 mg/l
H. influenzae≤ 1 mg/l> 1 mg/l
M. catarrhalis ²
Breakpoint non correlati alla specie ³≤ 1 mg/l> 2 mg/l
¹ Il breakpoint S/I è stato aumentato da 1,0 a 2,0 per evitare di separare la distribuzione di MIC "wild type". I breakpoints sono correlati alla terapia ad alte dosi.
² I ceppi con i valori di MIC superiori al breakpoint S/I sono molto rari o non ancora riportati. In questi casi i test di identificazione e di sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti su ciascun ceppo isolato e se il risultato è confermato, il ceppo deve essere inviato al laboratorio di riferimento. In assenza di evidenza di risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra del "breakpoint" di resistenza (in corsivo), questi devono essere considerati resistenti. Haemophilus/Moraxella – nel H. influenzae si può manifestare resistenza di basso livello ai fluorochinoloni. Non sembra che la resistenza di basso livello abbia rilevanza clinica nelle infezioni respiratorie da H. influenzae.
³ I valori di breakpoint non-specie correlati sono stati determinati soprattutto sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC di specifiche specie.
Devono essere usati solo per specie non menzionate nella tabella o nelle note a margine.

La seguente tabella mostra i valori di "breakpoint" del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), ex "breakpoint" del NCCLS, per levofloxacina, in base si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, in termini di MIC (mcg/l) e per le prove di diffusione su disco (diametro della zona [mm],) utilizzando un disco di ciprofloxacina da 5 mcg).

Valori MIC raccomandati dal CLSI e breakpoints di diffusione su disco per levofloxacina (M100-S17, 2007):

Patogeno Sensibile Resistente
Enterobacteriaceae≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
Non Enterobacteriaceae≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
Acinetobacter spp.≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
Stenotrophomonas maltophilia≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
Staphylococcus spp.≤1 mcg/ml≥4 mcg/ml
≥19 mm≤15 mm
Enterococcus spp.≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
H. influenzae M. catarrhalis ¹≤2 mcg/ml
≥17 mm
Streptococcus pneumoniae≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
Streptococco beta emolitico≤2 mcg/ml≥8 mcg/ml
≥17 mm≤13 mm
¹L’assenza o la rara possibilità di comparsa di ceppi resistenti preclude la definizione di categorie di risultati oltre quella dei "sensibili". Per i ceppi che danno risultati che fanno pensare a una categoria "non sensibile", l’identificazione del microrganismo e i risultati del test di sensibilità antimicrobica devono essere confermati da un laboratorio di riferimento che utilizza il metodo di diluizione standard del CLSI.

Spettro antibatterico

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Quando necessario, si deve richiedere il parere di un esperto, nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale che l’utilità della sostanza attiva in almeno alcuni tipi di infezione è dubbia.

Specie comunemente sensibili
Batteri Aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus* meticillino-sensibile
Staphylococcus saprophyticus
Streptococchi di gruppo C e G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Betteri Gram-negativi aerobici
Burkholderia cepacia **
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Batteri anaerobi
Peptostreptococcus
Altri
Chlamydophila pneumoniae *
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila *
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specie per cui la resistenza acquisita può costituire un problema
Batteri Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis *
Staphylococcus aureus, resistente alla meticillina
Staphylococcus spp coagulasi negativo
Batteri Gram-negativi aerobici
Acinetobacter baumannii *
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli*
Morganella morganii *
Proteus mirabilis *
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa *
Serratia marcescens *
Batteri anaerobi
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus **
Bacteroides thetaiotaomicron **
Bacteroides vulgatus **
Clostridium difficile **

* E’ stata dimostrata l’efficacia clinica per isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate.

** Sensibilità intermedia naturale

Altre informazioni

Le infezioni nosocomiali causate da P. aeruginosa possono richiedere terapia combinata.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Somministrata per via orale, la levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1 ora. La biodisponibilità assoluta è pari al 100% circa.

Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento della levofloxacina.

Distribuzione

Il legame della levofloxacina con proteine sieriche è pari a circa il 30-40%. Vi è un accumulo trascurabile, con dosi multiple di 500 mg somministrate una volta al giorno, mentre un accumulo modesto, ma prevedibile, di levofloxacina si è riscontrato dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Lo steady-state viene raggiunto in 3 giorni.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo

Penetrazione nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento

Le massime concentrazioni di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nei liquidi degli epiteli di rivestimento sono rispettivamente di 8.3 mcg/g e 10.8 mcg/ml dopo somministrazione di 500 mg per via orale e si evidenziano dopo circa un’ora dalla somministrazione.

Penetrazione nel tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina nel tessuto polmonare dopo somministrazione di 500 mg per via orale risulta circa 11.3 mcg/g. Tale concentrazione viene raggiunta in 4-6 ore dalla somministrazione ed è superiore in modo consistente a quella plasmatica.

Penetrazione nel liquido delle bolle

Il massimo della concentrazione di levofloxacina nel liquido delle bolle pari a circa 4.0 e 6.7 mcg/ml si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e dopo 3 giorni di trattamento con 500 mg una volta o due volte al giorno, rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale

La levofloxacina presenta una scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico

Dopo somministrazione orale di levofloxacina 500 mg una volta al giorno per tre giorni, la concentrazione media nel tessuto prostatico è rispettivamente di 8,7 mcg/g, 8.2 mcg/g and 2.0 mcg/g dopo 2, 6 e 24 ore; il rapporto medio delle concentrazioni prostata/plasma è di 1,84.

Concentrazione nelle urine

Le concentrazioni medie nelle urine 8-12 ore dopo una dose singola per via orale di levofloxacina 150, 300 o 500 mg sono rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.

Biotrasformazione

La levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nel metabolita desmetil-levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti si ritrovano pari ad un valore < 5% della dose escreta nelle urine. La levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale o endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t½: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).

Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.

Linearità

Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 600 mg.

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale. Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:

Clcr [ml/min]< 2020 – 4050 – 80
ClR [ml/min]132657
t½ [h]35279

Soggetti anziani

Non sono presenti differenze significative nella cinetica della levofloxacina tra soggetti giovani e anziani eccetto quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.

Differenze tra i sessi

Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza delle piccole e marginali differenze nella farmacocinetica della levofloxacina. Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

La dose letale mediana (DL50) ottenuta nel topo e nel ratto dopo somministrazione orale di levofloxacina è risultata compresa tra 1.500 – 2.000 mg/kg.

La somministrazione di 500 mg / kg per via orale nella scimmia ha provocato piccoli effetti, a parte il vomito.

Tossicità a dose ripetuta

Sono stati condotti studi della durata di uno e sei mesi per somministrazione con sonda gastrica nel ratto e nella scimmia. Le dosi erano di 50, 200, 800 mg/kg/die e 20, 80, 320 mg/kg/die per la durata di un mese e sei mesi nel ratto e di 10, 30, 100 mg/kg/die e 10, 25, 62,5 mg/kg/die per la durata di un mese e di sei mesi nella scimmia.

Reazioni al trattamento di grado minore sono state osservate nel ratto principalmente alle dosi di 200 mg/kg/die ed oltre, con leggeri effetti relativi alla riduzione di consumo del cibo ed a modeste alterazioni dei parametri ematologici e biochimici. In questi studi il NOEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato calcolato pari a 200 mg/kg/die e 20 mg/kg/die rispettivamente dopo un mese e sei mesi.

La tossicità dopo somministrazione orale di 100 mg/kg/die nella scimmia è risultata minima con riduzione del peso corporeo, accompagnata da salivazione, diarrea e diminuzione del pH urinario in alcuni animali a tale dose. Nessun segno di tossicità è stato evidenziato negli studi a sei mesi. Il NOEL è stato calcolato pari a 30 mg/kg/die e di 62.5 mg/kg/die rispettivamente dopo 1 mese e 6 mesi di terapia.

Negli studi a sei mesi nel ratto e nella scimmia, il NOEL è stato calcolato pari a 20 e 62.5 mg/kg/die, rispettivamente.

Tossicità riproduttiva

La levofloxacina non ha manifestato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto a dosi di 360 mg/Kg/die somministrate per via orale o a dosi fino a 100 mg/Kg/die somministrate per via endovenosa.

La levofloxacina non è risultata teratogena nel ratto fino a dosi orali di 810 mg/Kg/die o a dosi per endovenosa di 160 mg/Kg/die. Effetti teratogeni non sono stati osservati nel coniglio trattato per via orale fino a dosi di 50 mg/Kg/die o trattato per via endovenosa fino a dosi di 25 mg/Kg/die.

La levofloxacina non ha effetti sulla fertilità ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.

Genotossicità

La levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese a dosi di 100

µg/ml o superiori, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.

Potenziale fototossico

Studi sul topo dopo somministrazione orale o endovenosa hanno evidenziato un’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate. La levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo di tumori nei test di foto cancerogenesi.

Potenziale cancerogeno

Nessuna indicazione su una potenziale cancerogenicità è stata osservata in uno studio sul ratto trattato a dosi di 0, 10, 30 e 100 mg/Kg/die per due anni.

Tossicità alla cartilagine

Come per gli altri fluorochinolonici, la levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (formazione di bolle e cavità) di ratto e cane. Questi effetti sono risultati più evidenti nell’animale giovane.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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GRAY compresse rivestite con film da 500 mg contiene i seguenti eccipienti:

Nucleo della compressa: crospovidone, ipromellosa, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato.

Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco, macrogol, ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Nessuna precauzione particolare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio PVC.

Confezione contenente 5 compresse rivestite con film da 500 mg. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Una linea di frattura sulla compressa permette di adattare il dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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NEAPHARMA Srl, Via Madonna di Campagna n.4, 28070 Garbagna Novarese (NO)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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GRAY 500 mg compresse rivestite con film: AIC n. 040041028

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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07/07/2011

10.0 Data di revisione del testo

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06/02/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983