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Darunavir 400 800 Zentiva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir 400 800 Zentiva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir 400 800 Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Darunavir 400 800 Zentiva: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Darunavir Zentiva 400 mg compresse rivestite con film Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Darunavir Zentiva 400 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di darunavir.

Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 0,72 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir.

Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 0,576 mg di rosso ponceau 4R (E124).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Darunavir Zentiva 400 mg compresse rivestite con film:

Compresse rivestite con film arancio chiaro, lisce, ovali, biconvesse di circa 19 mm di lunghezza e 10 mm di largezza.

Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film:

Compresse rivestite con film rosso scuro, lisce, ovali, biconvesse di circa 20 mm di lunghezza e 10 mm di larghezza.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Darunavir Zentiva, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

Darunavir Zentiva, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-

1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Zentiva 400 mg/800 mg compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono:

naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2).

precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Zentiva in pazienti

precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di Darunavir Zentiva (vedere sezìonì 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da

HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Zentiva è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

Darunavir Zentiva deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Zentiva, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.

Il Darunavir è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di Darunavir Zentiva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della sospensione orale contenente darunavir).

Pazienti adulti naïve alla ART

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. Darunavir Zentiva 400 mg

/800 mg

compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10

6

/l (vedere sezìone 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Zentiva 400 mg

/800 mg

compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 75 mg, 150 mg o 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Zentiva nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Zentiva nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

I dosaggi raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10

6

/l (vedere sezìone 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Zentiva 400 mg

/800 mg

può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir; Darunavir Zentiva 75 mg, 150 mg o 600 mg compresse.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Zentiva e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma il prima possibile la dose prescritta di Darunavir Zentiva con cobicistat o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni disponibili sono limitate e, di conseguenza, Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Zentiva deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Zentiva non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre ad un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante.

Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir Zentiva non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai 15 kg)

Non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia in questa popolazione.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La somministrazione di Darunavir Zentiva/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose di Darunavir Zentiva/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Dal momento che Darunavir Zentiva /ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV- RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+

≥ 100 cell x 106/l, la stessa indicazione di Darunavir Zentiva 800 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni con peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Per le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 75 mg, 150 mg, 600 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir.

Darunavir Zentiva non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione non è stata stabilita la dose su un numero sufficiente di pazienti.

Darunavir Zentiva non devono essere usati nei bambini al di sotto dei 3 anni per motivi di sicurezza.

Gravidanza e postpartum

Non occorre apportare nessun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Zentiva deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio (vedere paragrafì 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Zentiva con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Il trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)

Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici / antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antiistaminici)

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e

metilergonovina)

elbasvir/grazoprevir (antivirale ad azione diretta contro il virus dell’epatite C)

cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni

sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)

sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5)

simvastatina e lovastatina (gli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene un’ efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere

paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir Zentiva deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età

superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate, a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir+raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in

0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno assumendo darunavir usato in combinazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto

non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP dì cobìcìstat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (inclusi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano gonfiori e dolori alle articolazioni, rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa dal potenziatore farmacocinetico ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Una riduzione della dose del farmaco co-somministrato può essere necessaria in questi casi.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 75 mg, 150 mg o 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Darunavir Zentiva 400 mg compresse rivestite con film: Le compresse di Darunavir Zentiva contengono giallo tramonto

FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film:

Le compresse di Darunavir Zentiva contengono rosso ponceau 4R (E124) che può causare reazioni allergiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafì 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore farmacocinetico) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore farmacocinetico) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir

potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle ìnterazìonì seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezìone seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione

sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretto indice terapeutico) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Perciò, darunavir deve essere somministrato solo in associazione con un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere di seguito la Tabella delle interazioni).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controìndìcazìonì e raccomandazìonì presentatì nella sezìone dì cuì sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle interazioni

Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologìa). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante ( non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni

parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co- somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
Darunavir potenziato e dolutegravir, può essere usato senza aggiustamenti della dose.
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 17% darunavir Cmax Quando darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno), è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno.
Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione ad altri antiretrovirali che richiedono un potenziatore farmacocinetico dal momento che le raccomandazioni per la dose con questa associazione non sono state stabilite.
Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat.
Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata.
La co- somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir ed elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata.
Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
Darunavir potenziato e raltegravir possono essere usati senza aggiustamenti della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina
400 mg una volta al giorno
didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosine Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmindarunavir Cmax Darunavir potenziato e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose.
Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato.
Tenofovir disoproxil tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzionalità
fumarato tenofovir Cmin ↑ 37% renale può essere indicato quando
300 mg una volta al giorno tenofovir Cmax ↑ 24% darunavir potenziato è dato in
#darunavir AUC ↑ 21% associazione con tenofovir,
#darunavir Cmin ↑ 24% particolarmente in pazienti con
#darunavir Cmax ↑ 16% concomitanti disturbi sistemici o
(↑ tenofovir dall’effetto sui renali, o in pazienti che assumono
trasportatori MDR-1 nei tubuli agenti nefrotossici.
renali)
Darunavir co-somministrato con
cobicistat diminuisce la clearance
della creatinina.
Fare riferimento al
paragrafo 4.4 se la clearance della
creatinina è usata per
l’aggiustamento della dose di
tenofovir.
Abacavir Non studiata.
Basandosi sulle
Darunavir potenziato può essere
Emtricitabina differenti vie di eliminazione somministrato con questi NRTI
Lamivudina degli altri NRTI quali zidovudina, senza aggiustamenti della dose.
Stavudina emtricitabina, stavudina,
Zidovudina lamivudina, che sono Darunavir co-somministrato con
principalmente escrete per via cobicistat diminuisce la clearance
renale, e abacavir il cui della creatinina.
Fare riferimento al
metabolismo non è mediato dal paragrafo 4.4 se la clearance della
CYP450, non sono attese creatinina è usata per
interazioni tra questi medicinali e l’aggiustamento della dose di
darunavir potenziato. emtricitabina e lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz
600 mg una volta al giorno
efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↓ 31%
#darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione di CYP3A)
(↓ darunavir dall’inibizione di CYP3A)
Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir, co- somministrato con una bassa dose di ritonavir, è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina
100 mg due volte al giorno
etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmindarunavir Cmax Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina
200 mg due volte al giorno
nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18%
#darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione di CYP3A)
Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e nevirapina, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina
150 mg una volta al giorno
rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir
Atazanavir
300 mg una volta al giorno
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir ed atazanavir, può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir
800 mg due volte al giorno
indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔
#darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Darunavir, co-somministrato con cobicistat, non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Saquinavir #darunavir AUC ↓ 26% Non è raccomandato associare
1.000 mg due volte al #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, co-somministrato con
giorno #darunavir Cmax ↓ 17% una bassa dose di ritonavir, con
saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir.
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir, co-somministrato con
cobicistat, non deve essere usato in
Saquinavir: confronto di associazione con altri
saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg antiretrovirali che richiedono un
due volte al giorno vs. potenziamento farmacocinetico
saquinavir/darunavir/ritonavir attraverso la co-somministrazione
1.000/400/100 mg due volte al di un inibitore di CYP3A4 (vedere
giorno. paragrafo 4.5).
Darunavir: confronto di
darunavir/ritonavir 400/100 mg
due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in
associazione con saquinavir 1.000
mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir
Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% A causa di una diminuzione del
400/100 mg due volte al lopinavir Cmin ↑ 23% 40% nell’esposizione (AUC) di
giorno lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir, non sono state stabilite
darunavir AUC ↓ 38%‡ dosi appropriate dell’associazione.
darunavir Cmin ↓ 51%‡ Pertanto, l’uso concomitante di
darunavir Cmax ↓ 21%‡ darunavir potenziato e il
lopinavir AUC ↔ medicinale contenente
Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% l’associazione lopinavir/ritonavir è
533/133,3 mg due volte al lopinavir Cmax ↑ 11% controindicato (vedere paragrafo
gìorno darunavìr AUC ↓ 41% 4.3).
darunavir Cmin ↓ 55%
darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non
normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere
150 mg due volte al giorno maraviroc Cmin ND 150 mg due volte al giorno quando
maraviroc Cmax ↑ 129% co-somministrato con darunavir
le concentrazioni di darunavir, potenziato.
ritonavir erano concordi con dati
storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina.
(inibizione di CYP3A)
La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil Non studiata.
Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.
L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiedere il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Non studiata. Si raccomanda cautela e un
Flecainide È previsto che darunavir monitoraggio della concentrazione
Mexiletina potenziato aumenti le terapeutica, se disponibile, quando
Propafenone concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici sono co-
questi antiaritmici. somministrati con darunavir
(inibizione di CYP3A e/o potenziato.
Amiodarone CYP2D6)
Bepridile La co-somministrazione di
Dronedarone darunavir potenziato e amiodarone,
Lidocaina (sistemica) bepridile, dronedarone, lidocaina
Chinidina sistemica, chinidina o ranolazina è
Ranolazina controindicata (vedere paragrafo
4.3).
Digossina digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha
0,4 mg dose singola digossina Cmin ND un ristretto indice terapeutico si
digossina Cmax ↑ 29% raccomanda di prescrivere la dose
(↑ digossina dovuto alla probabile iniziale più bassa possibile di
inibizione di P-gp) digossina, nei casi in cui debba
essere somministrata a pazienti in
terapia con darunavir potenziato.
La digossina deve essere titolata
attentamente per ottenere l’effetto
terapeutico desiderato, al momento
della verifica dello stato clinico
generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina
500 mg due volte al giorno
claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26%
#darunavir AUC↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1%
#darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associate con darunavir/ritonavir
(↑ claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp).
È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato.
Per i pazienti con danno renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della claritromicina, per stabilire il dosaggio raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban Non studiata.
La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante
(inibizione di CYP3A e/o P-gp).
L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Warfarin Non studiata.
Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir potenziato.
Si raccomanda che l’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir potenziato.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale Fenitoina Non studiata.
Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico.
(induzione degli enzimi CYP450)
Darunavir, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina
200 mg due volte al giorno
carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir.
In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati per potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina paroxetina AUC ↓ 39% Se gli antidepressivi sono co-
20 mg una volta al giorno paroxetina Cmin ↓ 37% somministrati con darunavir
paroxetina Cmax ↓ 36% potenziato, l’approccio
#darunavir AUC ↔ raccomandato è una titolazione
#darunavir Cmin della dose dell’antidepressivo sulla
#darunavir Cmax base di una valutazione clinica
della risposta all’antidepressivo.
In
Sertralina sertralina AUC ↓ 49% aggiunta, i pazienti in trattamento
50 mg una volta al giorno sertralina Cmin ↓ 49% con una dose stabilizzata di questi
sertralina Cmax ↓ 44% antidepressivi che iniziano ad
#darunavir AUC ↔ assumere darunavir potenziato
#darunavir Cmin ↓ 6% devono essere monitorati per la
#darunavir Cmax risposta all’antidepressivo.
Amitriptilina In contrasto a questi dati con
Desipramina darunavir/ritonavir,
Imipramina darunavir/cobicistat può Il monitoraggio clinico è
Nortriptilina aumentare le concentrazioni raccomandato quando darunavir
Trazodone plasmatiche di questi potenziato è co-somministrato con
antidepressivi. questi antidepressivi e può essere
(inibizione di CYP2D6 e/o necessario un aggiustamento della
CYP3A) dose dell’antidepressivo.
L’uso concomitante di darunavir
potenziato e questi antidepressivi
può aumentare le concentrazioni
plasmatiche dell’antidepressivo
(inibizione di CYP2D6 e/o
CYP3A).
ANTIDIABETICI
Metformina Non studiata.
In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina.
(inibizione di MATE1)
Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co- somministrato con ritonavir).
ANTIFUNGINI
Voriconazolo Non studiata.
Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
(induzione degli enzimi CYP450)
Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co-somministrato con cobicistat.
(inibizione degli enzimi CYP450)
Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo
200 mg due volte al giorno
ketoconazolo AUC ↑ 212% ketoconazolo Cmin ↑ 868% ketoconazolo Cmax ↑ 111%
#darunavir AUC ↑ 42%
#darunavir Cmin ↑ 73%
#darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione di CYP3A )
È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico quando associato a darunavir potenziato.
Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
Fluconazolo Posaconazolo Non studiata.
Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo o fluconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir.
(inibizione di CYP3A)
È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Itraconazolo Non studiata.
L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e itraconazolo.
(inibizione di CYP3A)
È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico quando co-somministrato con darunavir potenziato.
Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo Non studiata.
L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo.
Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello)
Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
MEDICINALI ANTIGOTTA
Colchicina Non studiata.
L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina.
(inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P)
Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale.
Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedì paragrafo 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina
80/480 mg, 6 dosi a 0, 8,
24, 36, 48, e 60 ore
artemetere AUC ↓ 16% artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax
L’associazione darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina Non studiata.
Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con una bassa dose di ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche con rifampicina.
L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina
150 mg a giorni alterni
rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice
+ 25-O-desacetyl metabolita)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg, una volta al giorno, in monoterapia e 150 mg, a giorni alterni, in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice
+ metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con la dose di riferimento, 150 mg una volta al giorno, non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir, co- somministrato con 100 mg di ritonavir, era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co- somministrato con ritonavir.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Non studiata.
È previsto che
Le concentrazioni di questi
Nilotinib darunavir potenziato aumenti le medicinali possono aumentare in
Vinblastina concentrazioni plasmatiche di caso di co-somministrazione con
Vincristina questi antineoplastici. darunavir potenziato, con possibile
(inibizione di CYP3A) aumento degli eventi avversi
abitualmente associati a questi
medicinali.
La co-somministrazione di uno di
questi antineoplastici con darunavir
potenziato deve essere fatta con
cautela.
L’impiego concomitante di
Everolimus everolimus e darunavir potenziato,
non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor Non studiata.
La co-somministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.
La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina Non studiata. La somministrazione concomitante
È previsto che darunavir di darunavir potenziato e
potenziato aumenti le quetiapina è controindicata in
concentrazioni plasmatiche di quanto può aumentare la tossicità
questi antipsicotici. correlata alla quetiapina.
(inibizione di CYP3A) L’aumento delle concentrazioni
plasmatiche di quetiapina può
portare al coma (vedere paragrafo
4.3).
Perfenazina Non studiata. Può essere necessaria una
Risperidone È previsto che darunavir riduzione della dose di questi
Tioridazina potenziato aumenti le medicinali quando co-
concentrazioni plasmatiche di somministrati con darunavir
questi antipsicotici. potenziato.
(inibizione di CYP3A, CYP2D6
e/o P-gp) La somministrazione concomitante
Lurasidone di darunavir potenziato e
Pimozide lurasidone, pimozide o sertindolo è
Sertindolo controindicata (vedere paragrafo
4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata.
È previsto che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti.
(inibizione di CYP2D6)
Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co-somministrato con β-bloccanti.
Si deve considerare una riduzione della dose dei β- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Non studiata. Si raccomanda il monitoraggio
Diltiazem È previsto che darunavir clinico delle terapie e degli eventi
Felodipina potenziato possa incrementare le avversi quando questi medicinali
Nicardipina concentrazioni plasmatiche dei sono somministrati in
Nifedipina bloccanti del canale del calcio concomitanza a darunavir
Verapamil (inibizione di CYP3A e/o potenziato.
CYP2D6).
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi Fluticasone: in uno studio clinico L’utilizzo concomitante di
metabolizzati in cui ritonavir 100 mg capsule darunavir potenziato e
principalmente da CYP3A due volte al giorno è stato co- corticosteroidi metabolizzati da
(compreso betametasone, somministrato con 50 μg di CYP3A (per esempio fluticasone
budesonide, fluticasone, fluticasone propionato intranasale propionato o altri corticosteroidi
mometasone, prednisone, (4 volte al giorno) per 7 giorni in assunti per via nasale o inalatoria)
triamcinolone) volontari sani, la concentrazione può aumentare il rischio di
plasmatica di fluticasone sviluppare effetti sistemici dovuti
propionato aumentava ai corticosteroidi, comprese la
significativamente, mentre i sindrome di Cushing e la
livelli intrinseci di cortisolo soppressione surrenalica.
diminuivano La somministrazione in
approssimativamente del 86% (IC concomitanza a corticosteroidi
90%: 82 – 89%).
Sono attesi
metabolizzati da CYP3A non è
effetti maggiori quando il raccomandata, a meno che i
fluticasone è assunto per via potenziali benefici per il paziente
inalatoria.
Sono stati riportati
superino i rischi; in questo caso è
effetti sistemici dei corticosteroidi necessario monitorare i pazienti per
quali sindrome di Cushing e verificare l’assenza di effetti
soppressione surrenalica in sistemici dovuti ai corticosteroidi.
pazienti che avevano ricevuto Deve essere valutato l’impiego di
ritonavir e fluticasone corticosteroidi alternativi che sono
somministrato per via inalatoria o meno dipendenti dal metabolismo
intranasale.
Gli effetti di una
del CYP3A, ad esempio
elevata esposizione sistemica a beclometasone per via nasale o
fluticasone sui livelli plasmatici inalatoria, in particolare per
di ritonavir non sono noti. l’utilizzo a lungo termine.
Altri corticosteroidi: interazione
non studiata.
Le concentrazioni
plasmatiche di questi medicinali
potrebbero aumentare quando
somministrati in concomitanza a
darunavir potenziato, provocando
una riduzione delle
concentrazioni sieriche di
cortisolo.
Desametasone (sistemico) Non studiata.
Desametasone potrebbe ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione di CYP3A)
Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan Non studiata.
L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico (induzione di CYP3A).
Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir.
(inibizione di CYP3A e OATP1B)
L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir
750 mg ogni 8 ore
telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 h ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40% Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e telaprevir.
Boceprevir
800 mg tre volte al giorno
boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir.
Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax
In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata.
È previsto che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico.
(induzione di CYP450)
Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni.
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina Non studiata.
È previsto che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co- somministrati con darunavir potenziato.
(inibizione di CYP3A)
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina

10 mg una volta al giorno

atorvastatina AUC ↑ 3 – 4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈ 5.5 – 10 volte
atorvastatina Cmax ↑ ≈ 2 volte
#darunavir
Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno.
Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina<br />

40 mg dose singola

pravastatina AUC ↑ 81%* pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63%
* un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina

10 mg una volta al giorno

rosuvastatina AUC ↑ 48%* rosuvastatina Cmax ↑ 144%*
* basati su dati pubblicati
Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina
150 mg due volte al giorno
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Non studiata. È necessario il monitoraggio
Sirolimus L’esposizione a questi terapeutico degli agenti
Tacrolimus immunosoppressori sarà immunosoppressori quando
aumentata quando co- vengono co-somministrati.
somministrati con darunavir
potenziato (inibizione di CYP3A)
Everolimus L’uso concomitante di everolimus e
darunavir potenziato non è
raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo Non studiata.
L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone R(-) metadone AUC ↓ 16% Non è necessario un aggiustamento
Dose individuale tra 55 mg R(-) metadone Cmin ↓ 15% del dosaggio di metadone quando
e 150 mg una volta al R(-) metadone Cmax ↓ 24% si inizia la co-soministrazione con
giorno darunavir potenziato.
Darunavir/cobicistat può, invece, Tuttavia, può essere comunque
aumentare le concentrazioni necessario un aggiustamento della
plasmatiche di metadone (vedere dose di metadone quando
RCP cobicistat). somministrato in concomitanza per
un lungo periodo di tempo.
Pertanto, è raccomandato il
monitoraggio clinico dato che la
terapia di mantenimento potrebbe
necessitare di un aggiustamento in
alcuni pazienti.
Buprenorfina/naloxone
8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno
buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cminbuprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND naloxone Cmax
Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina.
Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per i segni di tossicità agli oppiacei.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo/noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno etinilestradiolo AUC ↓ 44% etinilestradiolo Cmin ↓ 62% etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato.
I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil
Sildenafil Tadalafil Vardenafil
In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir. L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento Non studiata. Non è stata stabilita una dose
dell’ipertensione polmonare L’uso concomitante di sildenafil sicura ed efficace di sildenafil per
arteriosa o tadalafil per il trattamento il trattamento dell’ipertensione
Sildenafil dell’ipertensione polmonare polmonare arteriosa co-
Tadalafil arteriosa e darunavir potenziato somministrato con darunavir
può aumentare le concentrazioni potenziato.
Esiste un aumento
plasmatiche di sildenafil o potenziale degli eventi avversi
tadalafil (inibizione di CYP3A). associati a sildenafil (inclusi
disturbi visivi, ipotensione,
erezione prolungata e sincope).
Quindi, la co-somministrazione di
darunavir potenziato e sildenafil,
quando usato per il trattamento
dell’ipertensione polmonare
arteriosa, è controindicata (vedi
paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di
tadalafil per il trattamento
dell’ipertensione polmonare
arteriosa con darunavir potenziato
non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo

20 mg una volta al giorno

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Non studiata.
I sedativi/ipnotici
Si raccomanda il monitoraggio
Clorazepato sono ampiamente metabolizzati clinico se darunavir potenziato è
Diazepam da CYP3A.
La co-
co-somministrato con questi
Estazolam somministrazione con darunavir sedativi/ipnotici, e si deve
Flurazepam potenziato può causare un considerare una riduzione della
Midazolam (parenterale) notevole aumento delle dose dei sedativi/ipnotici.
Zolpidem concentrazioni di questi
medicinali. Se darunavir potenziato è co-
somministrato con midazolam per
Midazolam (orale) via parenterale, si consiglia di farlo
Triazolam Se midazolam parenterale è co- in una Unità di Terapia Intensiva
somministrato con darunavir (UTI) o in ambiente che garantisca
potenziato questo può causare un un monitoraggio stretto e
notevole aumento delle appropriate cure mediche in caso di
concentrazioni di questa depressione respiratoria e/o
benzodiazepina.
I dati provenienti
sedazione prolungata.
Un
dall’uso concomitante di aggiustamento della dose di
midazolam parenterale con altri midazolam deve essere preso in
inibitori della proteasi considerazione specialmente se si
suggeriscono un possibile somministra più di una dose
aumento delle concentrazioni singola di midazolam.
plasmatiche di midalzolam di 3-4
volte. La co-somministrazione di
midazolam orale o triazolam e
darunavir potenziato è
controindicata (vedere paragrafo
4.3).

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos), amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Darunavir, in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir, non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co- somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla

sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%) e eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.

Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post- marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni non comune herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico non comune trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
raro aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario non comune sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco) ipersensibilità
Patologie endocrine non comune ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
non comune gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino- resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici comune insomnia
non comune depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
raro stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso comune cefalea, neuropatia periferica, capogiri
non comune letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
raro sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio non comune iperemia congiuntivale, secchezza oculare
raro disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto non comune vertigini
Patologie cardiache non comune infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
raro infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari non comune ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche non comune dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
raro rinorrea
Patologie gastrointestinali molto comune diarrea
comune vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
non comune pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
raro stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari comune aumento di alanina aminotransferasi
non comune epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
non comune angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
non nota necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
raro irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie non comune insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
raro diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune astenia, affaticamento
non comune piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
raro brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario comune (farmaco-) ipersensibilità
non comune sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici comune sogni anormali
Patologie del sistema nervoso molto comune cefalea
Patologie gastrointestinali molto comune diarrea, nausea
comune vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
non comune pancreatite acuta
Patologie epatobiliari comune aumento degli enzimi epatici
non comune epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, eruzione cutaneacon prurito, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica)
comune angioedema, prurito, orticaria
raro reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
non nota necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune mialgia
non comune osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune affaticamento
non comune astenia*
Esami diagnostici comune aumento della creatinina ematica

* queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazione avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare- una-sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con cobicistat e basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi; codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule del sangue mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC 50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a > 100 μM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se

queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere Rìsultatì clìnìcì).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e perdita di sensibilità agli PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

ARTEMIS
Settimana 192
ODIN
Settimana 48
TITAN
Settimana 48
darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno
N = 343
800/100 mg una volta al giorno
N = 294
600/100 mg due volte al giorno
N = 296
600/100 mg due volte al giorno
N = 298
Numero totale di fallimenti 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
virologicia, n (%)
recidive 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
soggetti mai soppressi 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI 0/43 1/60 0/42 6/28
PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità ai PI all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

a

algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica) non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA < 400 copie/ml).

b IAS USA liste.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e resistenza ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

GS-US-216-130
Settimana 48
Pazienti naïve Pazienti precedentemente
darunavir/cobicistat 800/150 mg trattati
una volta al giorno darunavir/cobicistat
N = 295 800/150 mg
una volta al giorno
N = 18
Numero di soggetti con fallimento virologicoa dati genotipici con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) 0/8 1/7
ai PI RAM 2/8 1/7
Numero di soggetti con fallimento virologicoa e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpointc, n/N
HIV PI
darunavir 0/8 0/7
amprenavi r 0/8
0/8
0/7
0/7
atazanavir indinavir lopinavir saquinavir 0/8
0/8
0/8
0/8
0/7
0/7
0/7
0/7
tipranavir

a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1
log10 dal basale e ≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da
HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita
b Liste IAS-USA
c Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile
Resistenza crociata
Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, ad evidenziare che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.
Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri PI.
Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.
Risultati clinici
L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno.
I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir.
Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Pazienti adulti
Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART
GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati).
Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.
Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml.
La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

GS-US-216-130
Risultati alla Settimana 48 Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg
una volta al giorno
+ OBR N = 295
Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg
una volta al giorno
+ OBR N = 18
Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 313
HIV-1 RNA
< 50 copie/mla
245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log10 copie/ml) -3,01 -2,39 -2,97
Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basaleb +174 +102 +170

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b Imputazioni Last Observation Carried Forward.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di darunavir/ritonavir (800/100 mg una volta al giorno) si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS

ARTEMIS
Settimana 48a Settimana 96b
Risultati darunavir/ ritonavir
800/100 mg una volta al giorno
N = 343
lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N = 346 differenza nel trattamento
(differenza con 95% IC)
darunavir/ ritonavir 800/100 mg una volta al giorno
N = 343
lopinavir/ ritonavir 800/200 mg al giorno N = 346 differenza nel trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA
< 50 copie/mlc 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
Tutti i pazienti (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d
Con HIV-1 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
basale
< 100.000
Con HIV-1 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%
RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d
basale
≥ 100.000
Con Conta 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%
basale cellule (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d
CD4+ < 200
Con Conta 75,3%
basale cellule 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% (149/198) 4,0%
CD4+ ≥ 200 (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (-4,3; 12,2)d
Variazione mediana della conta delle cellule CD4+
rispetto al basale (× 106/l)e
137 141 171 188

a Dati basati sull’analisi alla settimana 48.
b Dati basati sull’analisi alla settimana 96.
c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR.
d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta.
e Imputazione non-completata uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.
La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP) all’analisi alla settimana 48.
Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS.
Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.
Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART
ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening.
L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sottostante).
Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati darunavir/ritonavir 800/100 mg
una volta al giorno + OBR
N = 294
darunavir/ritonavir 600/100 mg
due volte al giorno
+ OBR N = 296
Differenza di trattamento
(95% IC di differenza)
HIV-1 RNA
< 50 copie/mla
con al basale HIV-1 RNA (copie/ml)
< 100.000
≥ 100.000
con al basale conta delle cellule CD4+ (× 106/l)
≥ 100
< 100
con sottotipo HIV-1 tipo B
tipo AE tipo C altroc
72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (× 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

b Basati su una approssimazione normale della differenza in % di risposta.

c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX.

d Differenza di medie.

e Imputazione Last Observation Carried Forward.

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata

non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV- RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi da B.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 anni a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg

DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 verso il basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir N = 12
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 83,3% (10)
CD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basale 14
CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basaleb 221
diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1.0 log10 100%

a Attribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR.

b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Zentiva 75 mg, 150 mg o 600 mg e 100 mg/ml sospensione orale contenente darunavir.

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre, e nel postpartum.

La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto.

Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a colbicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti

con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Colbicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di colbicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con colbicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’ α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotransformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir; tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare circa il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir, calcolate in base al peso corporeo, risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’ esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, solo per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Danno renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir C14 con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose somministrata di darunavir, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con danno renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo

significativo nei pazienti con infezione da HIV con un moderato danno renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani.

Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.

Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=11)a Terzo trimestre di gravidanza (n=11) Postpartum (6-12
settimane) (n=11)
Cmax, ng/ml 4.601 ± 1.125 5.111 ± 1.517 6.499 ± 2.411
AUC12h, ng.h/ml 38.950 ± 10.010 43.700 ± 16.400 55.300 ± 27.020
Cmin, ng/mlb 1.980 ± 839,9 2.498 ± 1.193 2.711 ± 2.268

a n=10 per AUC

12h

b escludendo valori di Cmin al di sotto di LLOQ, n=10 per postpartum

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=16) Terzo trimestre di gravidanza (n=14) Postpartum (6-12 settimane)
(n=15)
Cmax, ng/ml 4.88 ± 1.551 5.138 ± 1.243 7.445 ± 1.674
AUC24h, ng.h/ml 61.303 ± 16.232 60.439 ± 14.052 94.529 ± 28.572
Cmin, ng/mla 1.193 ± 509 1.098 ± 609 1.572 ± 1.108

a n=12 per il postpartum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC12h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 19%, 17% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 31%, 35% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir, in associazione a ritonavir, ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con

convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta, almeno parzialmente, alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione sistemica (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte (nei topi), 0,7 e 1 volta (nei ratti), rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Agente di granulazione a secco (miscela di cellulosa microcristallina e calcio idrogeno fosfato anidro), Croscarmellosa sodica,

Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato.

Darunavir Zentiva 400 mg compresse rivestite con film: Film di rivestimento

Opadry II Arancione 85F23836 [miscela di alcool poli(vinilico) – parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco e giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E 110)].

Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film:

Film di rivestimento
Opadry II Marrone 85F265048 [miscela di Poli(vinil alcool) – parzialmente idrolizzato, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ponceau 4R lacca di alluminio (E124), ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido giallo (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in HDPE con tappo a vite in PP a prova di bambino. Darunavir Zentiva 200 mg compresse rivestite con film: 60 compresse rivestite con film.

Darunavir Zentiva 800 mg compresse rivestite con film: 30 compresse rivestite con film.

Confezione multipla di 3 flaconi con 30 compresse rivestite con film in ciascun flacone.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio n. 37/B 20158 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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400 mg compresse rivestite con film – 60 compresse in flacone HDPE AIC n. 044211047800 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in flacone HDPE AIC n. 044211050800 mg compresse rivestite con film – 3 flaconi HDPE da 30 compresse l’uno AIC n. 044211062

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/03/2019

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983