Diazepam Abc: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Diazepam Abc

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Diazepam Abc: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Diazepam ABC 5 mg/ml gocce orali, soluzione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml (25 gocce) di soluzione contiene: Principio attivo: diazepam 5 mg Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico, sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Gocce orali, soluzione.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa nell’adulto e nei bambini dai 2 anni di età.

Insonnia nell’adulto.

Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il dosaggio deve essere individuato attentamente ed il trattamento deve iniziare con la dose efficace più bassa, appropriata alla condizione da trattare.

Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa Il trattamento deve essere il più breve possibile. Il paziente dovrebbe essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento non dovrebbe superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.

In determinati casi, può rendersi necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, è necessaria una rivalutazione delle condizioni del paziente.

La dose raccomandata per il trattamento dell’ansia è da 2 mg (10 gocce), due- tre volte al giorno a 5 mg (25 gocce), una-due volte al giorno.

Pazienti anziani o debilitati: 2 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La dose massima non deve essere superata.

Trattamento ospedaliero degli stati di ansia: 10-20 mg tre volte al giorno.

Insonnia

Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.

In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso è necessaria una rivalutazione della condizione del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa.

Nel trattamento dell’insonnia il farmaco deve essere assunto appena prima di andare a letto.

Il paziente deve essere controllato regolarmente all’inizio del trattamento per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell’assunzione per prevenire il sovradosaggio dovuto all’accumulo.

La dose raccomandata è da 2 mg (10 gocce), due-tre volte al giorno a 5 mg (25 gocce), una-due volte al giorno.

La dose massima non deve essere superata.

Pazienti anziani o debilitati: 2 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica

Indicazione
terapeutica
Età Posologia
Ansia 2-12
anni
1-2 mg, 3 volte al giorno
12-18
anni
Dose iniziale di 2 mg, 3 volte al giorno
aumentando se necessario e se tollerato, fino ad un massimo di 10 mgal giorno

La dose massima non deve essere superata.

Le gocce di Diazepam ABC vanno diluite in acqua o altra bevanda. Ogni goccia (0,04 ml) di Diazepam ABC contiene 0,2 mg di diazepam. Modalità di utilizzo del flacone-contagocce

Per erogare la dose corretta di farmaco è necessario tenere il flacone in posizione verticale con l’apertura rivolta verso il basso. Se il liquido non scende, è bene agitare il flacone o capovolgerlo più volte e ripetere l’operazione di erogazione come sopra indicato.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Miastenia gravis Insufficienza respiratoria severa Insufficienza epatica severa, acuta o cronica Sindrome da apnea notturna

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per la reattività molto variabile agli psicofarmaci, la posologia di Diazepam ABC va fissata entro limiti prudenziali nei pazienti anziani o debilitati ed in quelli con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza cardiorespiratoria.

L’uso concomitante di Diazepam ABC con alcool e/o con farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché potrebbe aumentare gli effetti clinici di Diazepam ABC tra i quali possibile sedazione profonda (che può portare al coma e alla morte) e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).

Rischio dall’uso concomitante con oppioidi

L’uso concomitante di Diazepam ABC ed oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di sedativi, quali le benzodiazepinee farmaci correlati come Diazepam ABC, e oppioidi deve essere limitata ai pazienti per i quali non è possibile ricorrere a opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere Diazepam ABC in concomitanza con degli oppioidi, deve essere usata la dose minima efficace, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In tal senso, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che prestano loro assistenza (ove applicabile) in modo che siano a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Diazepam ABC deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcol o droga.

In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in pazienti con dipendenza da alcool, Diazepam ABC deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di trattamento di crisi acute di astinenza.

Tolleranza

Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.

Dipendenza

L’uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è maggiore in pazienti con una storia di abuso di farmaci o aalcol. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, la brusca interruzione del trattamento sarà seguita da sintomi di astinenza, quali cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o convulsioni.

Insonnia ed ansia di rimbalzo

All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno portato al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Inoltre, possono insorgere cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2) a seconda dell’indicazione, ma non deve superare le quattro settimane per l’insonnia e le otto – dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Il paziente va informato che il trattamento sarà di durata limitata e che la sospensione dovrà essere graduale. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi, se dovessero accadere, alla sospensione del medicinale. Non è possibile escludere l’insorgenza di sintomi di astinenza nell’intervallo tra le dosi.

Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi di astinenza.

Amnesia

Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda, tale rischio aumenta ai dosaggi più alti.. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco pertanto, è necessario accertarsi che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni psichiatriche e paradosse

Quando si usano benzodiazepine possono insorgere irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi e alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani.

Popolazioni speciali

Bambini

Le benzodiazepine non dovrebbero essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Anziani

Considerata l’aumentata sensibilità degli anziani alle benzodiazepine, che sembra dovuta a modifiche farmacodinamiche legate all’età, oltre che a un ridotto metabolismo epatico, si raccomanda l’uso della dose efficace più bassa (vedere paragrafo 4.2, 5.1 e 5.2).

Insufficienza respiratoria

Una dose più bassa è raccomandata per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria.

Compromissione epatica e renale

Si raccomanda cautela nella gestione dei pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.

Nei pazienti con insufficienza epatica severa, acuta o cronica le benzodiazepine possono precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3).

Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Si deve utilizzare un dosaggio più basso per pazienti debilitati.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Diazepam ABC gocce orali contiene etanolo

Questo medicinale contiene fino a 200 mg di alcol (etanolo) per dose da 10 mg (50 gocce). Tale quantità equivale a 5 ml di birra e a 2 ml di vino Questo medicinale contiene 100 mg di alcol (etanolo) per dose da 5 mg (25 gocce). Tale quantità è equivalente a meno di 3 ml di birra o a 1 ml di vino.

La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Diazepam ABC gocce orali contiene sodio (proveniente dalla saccarina e dall’eritrosina)

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera pari a 60 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Diazepam ABC gocce orali contiene glicole propilenico

Questo medicinale contiene 618 mg di glicole propilenico per dose da 25 gocce (corrispondenti a 1 ml di soluzione).

La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età. Sebbene glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.

Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione L’assunzione concomitante con alcol va evitata (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati, come la sedazione e la depressione cardio-respiratoria, possono aumentare quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcol. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari.(vedere paragrafo 4.7) Associazione con medicinali che deprimono il SNC

L’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. I narcotici, come morfina e petidina, diminuiscono la quota di diazepam che viene assorbita dopo somministrazione orale.

Oppioidi

L’uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati come Diazepam ABC con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori di enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine; anche la glucuronoconiugazione può essere influenzata da altri farmaci.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Diazepam e il suo principale metabolita, dimetildiazepam (DMDZ) vengono metabolizzati dagli isoezimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. L’inibizione di questi citocromi causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e di DMDZ, determina un’amplificazione e prolungamento dei loro effetti sedativi e ansiolitici. Questi effetti possono essere più pronunciati in pazienti che hanno una maggiore sensibilità alle benzodiazepine, come per esempio anziani, soggetti con funzionalità epatica ridotta o in pazienti co-trattati con altri medicinali che alterano il metabolismo ossidativo delle benzodiazepine. Al contrario, gli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e DMDZ possono essere responsabili di mancanza di efficacia del trattamento.

Inibitori enzimatici

Il succo di pompelmo contiene forti inibitori del CYP3A4.

In uno studio di cinetica, in cui sono stati somministrati 5 mg di diazepam per via orale, nei soggetti che hanno assunto il medicinale con 250 ml di succo di pompelmo, l’esposizione al diazepam è risultata aumentata (l’AUC di 3,2 volte (P < 0,001), la Cmax di 1,5 volte (P < 0,05), il tmax è stato posticipato da 1,50 h a 2,06 h (P < 0,01)) rispetto a quanto misurato nei soggetti che hanno assunto la stessa dose con acqua.

Antimicotici, quali voriconazolo e fluconazolo inibendo il CYP3A4 e il CYP2C19, aumentano considerevolmente l’esposizione al diazepam.

In uno studio di cinetica l’AUC di diazepam è risultata aumentata di 2,2 volte nei soggetti che hanno assunto diazepam e voriconazolo e di 2,5 volte in quelli che hanno assunto diazepam con fluconazolo.

Negli stessi soggetti sono stati misurati un allungamento dell’emivita di diazepam da 31 h a 61 h e da 31 h a 73 h rispettivamente.

L’itraconazolo ha un effetto più moderato, senza un’interazione clinicamente significativa con diazepam come mostrato dai test di prestazione psicomotoria. La fluvoxamina inibisce entrambe le vie di degradazione del diazepam prolungando l’emivita di eliminazione da 51 h a 118 h per diazepam e da 62 h a 206 h per DMDZ.

Nelle donne che assumono contraccettivi, i problemi psicomotori indotti dal diazepam possono essere maggiori durante i 7 giorni di pausa mestruale, quando si interrompe l’assunzione del preparato ormonale, rispetto al periodo in cui questo viene assunto.

L’omeprazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, assunto alla dose di 20 mg/die, ha ridotto la clearance del diazepam del 27% e aumentato l’emivita del 36%; alla dose di 40 mg/die ha ridotto la clearance del 54% e allungato l’emivita del 130%.

L’effetto dell’omeprazolo è stato osservato soltanto nei metabolizzatori rapidi del CYP2C19.

Studi di cinetica indicano che l’esomeprazolo (isomero S di omeprazolo) ha effetti simili sulla cinetica di diazepam.

La cimetidina, poiché inibisce il CYP3A4 e il CYP2C19 riduce il metabolismo ossidativo di diazepam e di desmetil-diazepam. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con ranitidina e famotidina.

Il disulfiram riduce la clearance del diazepam del 41%, può conseguirne un effetto sedativo aumentato.

La terapia antitubercolare può modificare la disponibilità di diazepam: l’isoniazide ne aumenta l’emivita, soprattutto nei metabolizzatori lenti mentre la rifampicina (induttore del CYP3A4 e del CYP2C19), anche in associazione con isoniazide, la riduce.

Il diltiazem, substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam ed inibitore del CYP3A4, aumenta l’AUC e prolunga l’emivita del diazepam.

Il metabolita primario di idelalisib è un forte inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni sieriche di diazepam; è necessario pertanto considerare una riduzione della dose.

Gli psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 ed inibiscono il CYP2C19; possono ritardare la clearance del diazepam e causare una sedazione eccessiva.

La carbamazepina, induttore del CYP3A4, riduce significativamente l’emivita di diazepam e ne aumenta la clearance di 3 volte. La stessa induzione enzimatica aumenta le concentrazioni plasmatiche di desmetildiazepam.

Cibo e antiacidi

Il cibo e gli antiacidi riducono il tasso di assorbimento di diazepam con riduzione della sua concentrazione di picco e del tempo per raggiungerla ma non influenzano l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica.

I farmaci procinetici aumentano il tasso di assorbimento del diazepam. La metoclopramide per via endovenosa aumenta l’assorbimento del diazepam e dimezza il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco. Sostanze narcotiche, come morfina e petidina, somministrate per via endovenosa, diminuiscono l’assorbimento e ritardano il tempo di picco di diazepam somministrato per via orale.

Fenitoina

Sono stati osservati segni di intossicazione da fenitoina quando combinata con diazepam.

Interazioni farmacodinamiche

Il trattamento combinato con clozapina può determinare l’insorgenza di ipotensione severa, depressione respiratoria o perdita di coscienza.

Con la combinazione di fenotiazine e benzodiazepine, possono attendersi effetti depressivi additivi sul SNC. Sono state riscontrate sedazione, depressione respiratoria e ostruzione delle vie aeree a seguito dell’uso combinato di levopromazina e diazepam.

Effetti additivi della olanzapina sulla sedazione e sull’ipotensione indotta da diazepam possono manifestarsi anche in assenza di una interazione farmacocinetica. La somministrazione parenterale concomitante non è raccomandata.

Diazepam incrementa alcuni effetti del metadone, come la modifica del diametro delle pupille, la sedazione e il deterioramento del tempo di reazione.

In alcuni pazienti trattati con levodopa e diazepam è stata osservata una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson, probabilmente indotta da una diminuzione dei livelli di dopamina a livello striatale.

Le xantine, come teofillina e caffeina, contrastano l’effetto sedativo ed ansiolitixo del diazepam, in parte attraverso il blocco dei recettori per l’adenosina.

Il pretrattamento con diazepam cambia la farmacodinamica e la farmacocinetica dell’anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina viene inibita portando ad un prolungamento dell’emivita e del tempo di sonno indotto dalla ketamina. Si raccomanda una riduzione della dose di ketamina in caso di co-somministrazione di diazepam.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La sicurezza di Diazepam ABC in gravidanza non è stata definita.

In caso di gravidanza sospetta o in pianificazione considerare la modalità di sospensione del medicinale.

Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza. È stato segnalato un aumento del rischio di malformazioni congenite associato all’uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

Se Diazepam ABC è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza può verificarsi irregolarità della frequenza cardiaca fetale. In caso di somministrazione durante il travaglio e il parto possono insorgere ipotermia, scarsa suzione, ipotonia e depressione respiratoria nel neonato.

Inoltre, neonati di madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e i sintomi da astinenza nel periodo postnatale.

Allattamento

Se Diazepam ABC deve essere somministrato, è opportuno interrompere l’allattamento con latte materno perché le benzodiazepine sono escrete nel latte.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Diazepam ABC altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che può indurre sedazione, amnesia, alterazione della concentrazione e della funzione muscolare. Se la durata del sonno è insufficiente, o se viene assunto alcol, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.4).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

All’inizio della terapia possono insorgere sonnolenza (anche durante il giorno), disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia (generalmente correlati alla dose). Questi effetti solitamente scompaiono con le successive somministrazioni. Sono stati segnalati anche disturbi gastrointestinali, cambiamenti della libido e reazioni cutanee.

Può insorgere amnesia anterograda anche ai dosaggi terapeutici; il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, disorientamento, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, delirio, collera, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, comportamento inappropriato. Tali reazioni possono essere gravi.

I bambini e gli anziani sono più suscettibili all’insorgenza di effetti avversi. In caso di comparsa di tali effetti il trattamento deve essere sospeso.

L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psicologica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.

Elenco degli effetti indesiderati derivanti da dati di post marketing

Patologie del sistema nervoso

Atassia, disartria, difficoltà di espressione verbale, cefalea, tremori, capogiri, stato di vigilanza ridotto, amnesia anterograda.

Disturbi psichiatrici

Stato confusionale, disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, depressione, cambi della libido.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cadute e fratture. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcoliche) e nei pazienti anziani.

Patologie gastrointestinali

Nausea, secchezza delle fauci o ipersalivazione, costipazione e altri disturbi gastrointestinali.

Patologie dell’occhio

Diplopia, visione offuscata.

Patologie vascolari

Ipotensione, depressione circolatoria.

Esami diagnostici

Frequenza cardiaca irregolare, livelli di transaminasi aumentati, fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Patologie renali e urinarie

Incontinenza, ritenzione urinaria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni cutanee.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Vertigini.

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Depressione respiratoria inclusa insufficienza respiratoria.

Patologie epatobiliari

ittero.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il sovradosaggio di benzodiazepine è raramente pericoloso per la vita, ma può portare a areflessia, apnea, depressione del sistema nervoso centrale con sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. I casi lievi sono caratterizzati da obnubilamento, confusione mentale e letargia.

Nei casi più gravi si manifestano atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, coma e morte. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con patologie respiratorie.

Trattamento

Monitorare le funzioni vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. Il trattamento è sintomatico.

A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale, dovrebbe essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, l’assorbimento supplementare deve essere impedito utilizzando un metodo appropriato come ad esempio la somministrazione di carbone attivo, entro 1-2 ore. La protezione delle vie aeree è indispensabile nei pazienti che manifestino sonnolenza, nei quali viene utilizzato il carbone attivo. In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati delle benzodiazepine. Codice ATC: N05BA01 Diazepam ABC determina la risoluzione dell’ansia e la stabilizzazione neurovegetativa e migliora la disposizione al sonno, data la sua azione sul sistema limbico e ipotalamo.

La sua azione è aumentata dai metaboliti attivi (principalmente il desmetildiazepam).

Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’accrescimento della neurotrasmissione GABAergica inibitoria alle sinapsi. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata da una modulazione allosterica positiva, con un conseguente aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso ionico, post-sinaptico, del cloruro trans-membrana.

Diazepam ABC induce, inoltre, un netto rilassamento della muscolatura scheletrica.

Le prove volte a valutare l’attività anticonvulsivante del diazepam hanno dato i seguenti risultati: ratto: DE50 nel bloccare le convulsioni da isoniazide: 0,14 μM/kg; ratto: DE50 nel bloccare le convulsioni da picrotossina: 1 μM/kg.

Per quanto riguarda l’attività miorilassante, una dose di 1,6 mg/kg i.v. è in grado di ridurre o eliminare la rigidità del gatto decerebrato.

L’attività ansiolitica, misurata come capacità di risolvere una situazione di conflitto sperimentalmente indotta nel ratto, ha una DE50 di 10 mg/kg, mentre sono necessari ben 67 mg/kg per avere una inibizione psicomotoria aspecifica. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani. Dati di letteratura riportano modifiche di interazione delle benzodiazepine con il recettore GABAergico e dei meccanismi post-recettoriali che sembrano collegate all’età (vedere paragrafo 4.4).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Il diazepam è assorbito in modo rapido e completo nel tratto gastrointestinale ed il picco di concentrazione plasmatica si verifica da 30 a 90 minuti dopo l’assunzione per via orale.

Lo stato stazionario di diazepam viene raggiunto entro circa 5-6 giorni di trattamento mentre il desmetil-diazepam (il suo principale metabolita) richiede circa il doppio del tempo per raggiungerlo.

Distribuzione

Il diazepam è ampiamente distribuito in tutti i tessuti, nonostantel’elevato legame con le proteine plasmatiche (96-98%); Sia il legame proteico che il volume di distribuzione del desmetil-diazepam sono simili a quelli del diazepam. L’elevato legame del diazepam alle proteine ne limita il suo assorbimento nel liquido cerebreospinale (LCS).

Il volume di distribuzione allo steady-state è pari a 0,88-1,1 l/kg ricavato dalla concentrazione plasmatica.

Metabolismo

Il diazepam viene estesamente metabolizzato nell’organismo e solo lo 0,1% viene escreto come tale nelle urine.

Il diazepam è metabolizzato principalmente in metaboliti farmacologicamente attivi quali desmetil-diazepam, che rappresenta il 50-60% della clearance totale del diazepam, 3-idrossidiazepam (temazepam) e oxazepam. Oxazepam e temazepam sono ulteriormente coniugati a glucuronidi. Dopo dosi multiple di diazepam, i rapporti di concentrazione plasmatica di desmetil- diazepam/diazepam sono 1,1 ± 0,2, di temazepam/diazepam sono 0,11 ± 0,05 e di oxazepam/diazepam sono 0,09 ± 0,03. L’ossidazione del diazepam è mediata dagli isoenzimi del citocromo P450; la formazione di desmetil- diazepam dipende principalmente dal CYP2C19 e dal CYP3A, quella del temazepam e oxazepam dal CYP3A.

Poiché il CYP2C19 è polimorfo, possono essere distinti metabolizzatori estesi (EM) e metabolizzatori lenti (SM) di diazepam. Sembra ci siano differenze interetniche in questo polimorfismo.

Eliminazione

La curva della concentrazione plasmatica nel tempo è bifasica e presenta una fase di distribuzione rapida ed ampia ed una di eliminazione prolungata.

L’emivita di eliminazione è compresa in un range di 24-48 ore per il diazepam e 40-100 ore per il suo metabolita attivo desmetil-diazepam. La clearance plasmatica è di circa 20-40 mL/min Solo quantità insignificanti di diazepam non modificato vengono eliminate, ciò sta ad indicare che il medicinale viene metabolizzato quasi completamente. L’oxazepam-glucuronide viene ritrovato nelle urine.

Popolazione geriatrica

La frazione libera di diazepam è più alta negli anziani. La riduzione del metabolismo epatico e della clearance determina, in questi soggetti, un aumento dell’emivita di diazepam di 2-4 volte rispetto ai giovani (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

L’emivita di diazepam aumenta di circa 2 volte nei soggetti affetti da epatite virale e fino a 5 volte nei cirrotici. Possibili cause sono la compromissione del metabolismo epatico e variazioni del volume di distribuzione e del legame con le proteine plasmatiche. La clearance ridotta del diazepam e del desmetil- diazepam porta ad un aumento del loro accumulo, durante la somministrazione a lungo termine.

Insufficienza renale

In uno studio l’emivita di diazepam è risultata ridotta nei soggetti con insufficienza renale grave rispetto ai controlli (37 vs 92 h, p < 0.005) e l’eliminazione aumentata (0.94 vs 0.34 ml/min/kg, p < 0.005). Queste differenze sembrano dovute all’aumento della frazione di diazepam legato alle proteine plasmatiche nei soggetti con insufficienza renale rispetto ai sani (7% vs 1.4, p < 0.005).

Gravidanza

Il diazepam e il desmetil- diazepam attraversano la placenta e si accumulano nel feto dopo un trattamento a lungo termine.

Il legame con le proteine plasmatiche si riduce, particolarmente durante l’ultimo trimestre di gravidanza a causa della riduzione della concentrazione dell’albumina sierica.

Popolazione pediatrica

Nei neonati, sia prematuri che a termine, il metabolismo e l’eliminazione di diazepam è ridotta, ciò comporta un accumulo di diazepam nel corpo con conseguente prolungamento del suo effetto farmacologico.

Diazepam e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le concentrazioni di diazepam nel latte sono solo il 10% di quelle del sangue materno. Dopo somministrazioni di dosi terapeutiche di 10 mg determina livelli plasmatici elevati nel neonato.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Le prove di tossicità acuta hanno dato nelle specie testate valori di DL50 da 720 mg a 1800 mg/kg dopo somministrazione orale e da 32 a 100 mg/kg se somministrato i.v.

In prove di tossicità cronica condotte per più di 6 mesi con dosi elevate (nel cane 10-40 mg, nella scimmia 5-40 mg, nel ratto 320 mg/kg al giorno), il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, né ad alterazioni istologiche.

Carcinogenicità

La potenziale carcinogenicità di diazepam orale è stata studiata in diverse specie di roditori. Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio.

Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli.

Genotossicità

Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani.

Alterazione della fertilità

Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento.

Tossicità riproduttiva

Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, cosi come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg. Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Alcol etilico, glicerina, saccarina, glicole propilenico, arancio essenza solubile, limone essenza solubile, eritrosina (E127), acqua depurata.

 

06.2 Incompatibilità

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Non sono stati rilevati fenomeni di incompatibilità

 

06.3 Periodo di validità

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4 anni a confezionamento integro.

Utilizzare il prodotto entro 3 mesi dalla prima apertura del flacone, il prodotto eccedente deve essere eliminato.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Diazepam ABC si presenta in un flaconcino di vetro da 20 ml o 30 ml racchiuso in un astuccio di cartone assieme al foglietto illustrativo.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Modo di impiego del flacone contagocce: per erogare la dose corretta di farmaco è necessario tenere il flacone in posizione verticale con l’apertura rivolta verso il basso.

Se il liquido non scende, è bene agitare il flacone o capovolgerlo più volte e ripetere l’operazione di erogazione come sopra indicato.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ABC Farmaceutici S.p.A. – Corso Vittorio Emanuele II, 72 – 10121 Torino

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Diazepam ABC 5 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone da 20 ml AIC n.

036240012 Diazepam ABC 5 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone da 30 ml AIC n. 036240024

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 16/05/2005

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/04/2022