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Kaletraliq

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kaletraliq: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml soluzione orale

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni 1 ml di Kaletra soluzione orale contiene 80 mg di lopinavir co-formulato con 20 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Eccipienti con effetti noti

Ogni 1 ml contiene 356,3 mg di alcool (42,4% v/v), 168,6 mg di sciroppo di mais ad elevato contenuto di fruttosio, 152,7 mg di glicole propilenico (15,3% p/v) (vedere paragrafo 4.3), 10,2 mg di olio di ricino idrogenato poliossile 40 e 4,1 mg di acesulfame potassio (vedere paragrafo 4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione orale

La soluzione è di colore da giallo chiaro ad arancione.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini a partire dai 14 giorni di età con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di Kaletra è di 5 ml di soluzione orale (400/100 mg) due volte al giorno per via orale da assumere con i pasti.

Popolazione pediatrica a partire dai 14 giorni di età

L’utilizzo della formulazione in soluzione orale è raccomandato nei bambini, poiché consente di adeguare la dose alla superficie corporea o al peso corporeo. Comunque, qualora si ritenesse opportuno ricorrere all’utilizzo di forme solide orali nei bambini di peso inferiore a 40 kg, o con superficie corporea (BSA) compresa tra 0,5 e 1,4 m2 ed in grado di deglutire le compresse, è possibile impiegare Kaletra

100 mg/25 mg compresse. La dose di Kaletra compresse per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere impiegata nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o con superficie corporea (Body Surface Area = BSA)* maggiore di 1,4 m2. Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film.

Le quantità totali di alcol e glicole propilenico contenute in tutti i medicinali, compreso Kaletra soluzione orale per somministrazione pediatrica, devono essere prese in considerazione onde evitare effetti tossici dovuti a tali eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Dosi raccomandate per pazienti pediatrici di età compresa tra 14 giorni e 6 mesi

Linee guida per il dosaggio pediatrico da 2 settimane a 6 mesi di età
In base al peso
(mg/kg)
In base alla BSA
(mg/m2)*
Frequenza
16/4 mg/kg (corrispondenti a 0,2 ml/kg) 300/75 mg/m2 (corrispondenti a 3,75 ml/m2) Due volte al giorno con il cibo

*La superficie corporea viene calcolata con la seguente equazione:

BSA (m2) =  (Altezza (cm) X Peso (kg) / 3600)

Si raccomanda di non somministrare Kaletra in associazione con efavirenz o nevirapina in pazienti di età inferiore a 6 mesi.

Dosi raccomandate per pazienti pediatrici di età compresa fra 6 mesi e 18 anni

Senza co-somministrazione di efavirenz o nevirapina

Le seguenti tabelle contengono le linee guida del dosaggio di Kaletra soluzione orale in base al peso corporeo e alla BSA.

Schema di dosaggio pediatrico basato sul peso corporeo*
da > 6 mesi a 18 anni
Peso Corporeo (kg) Dose soluzione orale due volte al
giorno (dose in mg/kg)
Volume di soluzione orale due
volte al giorno con i pasti
(80 mg di lopinavir/20 mg di ritonavir per ml)**
da 7 a < 15 kg
da 7 a 10 kg da > 10 a < 15 kg
12/3 mg/kg 1,25 ml
1,75 ml
da 15 a 40 kg
da 15 a 20 kg
da > 20 a 25 kg
da > 25 a 30 kg
da > 30 a 35 kg
da > 35 a 40 kg
10/2,5 mg/kg 2,25 ml
2,75 ml
3,50 ml
4,00 ml
4,75 ml
≥ 40 kg Vedere le raccomandazioni di dosaggio per gli adulti

*le raccomandazioni di dosaggio in base al peso sono basate su dati limitati

**il volume (ml) di soluzione orale rappresenta la dose media per l’intervallo di peso

Schema di dosaggio pediatrico per la dose 230/57,5 mg/m2 da > 6 mesi a < 18 anni
BSA*
(m2)
Dose soluzione orale due volte al
giorno (dose in mg)
0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40 1,2 ml (96/24 mg)
0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80 2,3 ml (184/46 mg)
1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3 3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4 4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5 4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7 5 ml (402,5/100,6 mg)

* la superficie corporea viene calcolata con la seguente equazione: BSA (m2) =  (Altezza (cm) x Peso (kg) / 3600)

Terapia concomitante: efavirenz o nevirapina

In alcuni bambini, la dose di 230/57,5 mg/m2 somministrata con nevirapina o efavirenz potrebbe non essere sufficiente. Pertanto, in questi pazienti è necessario aumentare la dose di Kaletra a 300/75 mg/m2. Non superare la dose raccomandata di 533/133 mg o 6,5 ml due volte al giorno.

Bambini di età inferiore a 14 giorni e neonati prematuri

Kaletra soluzione orale non deve essere somministrato ai neonati prima di un’età post-mestruale (il primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale della madre fino alla nascita più il tempo trascorso dopo la nascita) di 42 settimane e un’età post-natale di almeno 14 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado lieve o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, ma non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica severa. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Modo di somministrazione:

Kaletra è somministrato per via orale e deve essere assunto sempre con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La dose deve essere somministrata mediante la siringa dosatrice orale calibrata di 2 ml o 5 ml che corrisponda meglio al volume prescritto.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Insufficienza epatica severa.

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir che sono entrambi inibitori di CYP3Al’isoforma del citocromo P450.

Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano ad eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale Medicinale all’interno della

classe

Razionale

Concomitante incremento dei livelli del medicinale

Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1

Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La co-somministrazione con alfuzosina è controindicata (vedere

paragrafo 4.5).

Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5)

Antiaritmici Amiodarone, dronedarone

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e dronedarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5).

Classe del medicinale Medicinale all’interno della

classe

Razionale

Antibiotici Acido fusidico Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

acido fusidico. La co-somministrazione con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere

paragrafo 4.5).

Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che po aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5).

Venetoclax Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.5)

Antigottosi Colchicina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Antistaminici Astemizolo, terfenadina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Antipsicotici/ Neurolettici

Lurasidone Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5)

Pimozide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo medicinale (vedere paragrafo 4.5).

Quetiapina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La co- somministrazione con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5)

Alcaloidi dell’ergotamina

Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

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Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotamina che portano a tossicità acuta da ergotamina, incluso vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.5).

Medicinali per la motilità gastrointestinale

Antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus

Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo medicinale (vedere paragrafo 4.5).

Elbasvir/grazoprevir Aumento del rischio di innalzamento di

alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).

Classe del medicinale Medicinale all’interno della

classe

dell’epatite C Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir

Farmaci che modificano il profilo lipidico

Razionale

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di paritaprevir; pertanto, aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della HMG Co-A Reduttasi

Lovastatina, simvastatina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi (MTTP) Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

Lomitapide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lomitapide (vedere paragrafo 4.5).

Avanafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)

Sildenafil Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la

co-somministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.

Vardenafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)

Sedativi/Ipnotici Midazolam orale, triazolam Aumento delle concentrazioni plasmatiche di

midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.

Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir

Preparazioni a base di erbe

Erba di S. Giovanni Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di

S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Kaletra soluzione orale è controindicato in bambini di età inferiore ai 14 giorni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram o metronidazole a causa del possibile rischio di tossicità dell’eccipiente glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con compromissione epatica di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir devono essere condotti appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Compromissione renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o terapia concomitante con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della immunoricostituzione è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450, l’isoforma del citocromo P450.

Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali

co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto della bedaquìlìna).

La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc.

Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto del delamanìd).

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

La combinazione di Kaletra con:

tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

riociguat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

vorapaxar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza. Deve essere inoltre prestata cautela e considerata una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è raccomandato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere

paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5

Deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Deve essere prestata particolare cautela quando si prescrive Kaletra con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati eventi cardiaci negli studi preclinici con Kaletra; pertanto attualmente non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).

La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide ed il triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

I pazienti in trattamento con la soluzione orale, in modo particolare quelli con insufficienza renale o con diminuita capacità di metabolizzare il glicole propilenico (es. quelli di origine asiatica), devono essere monitorati per le reazioni avverse potenzialmente correlate alla tossicità del glicole propilenico (es. convulsioni, stupore, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi) (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Oltre al glicole propilenico sopra citato, Kaletra soluzione orale contiene alcool (42% v/v) che è potenzialmente dannoso per coloro che soffrono di disturbi epatici, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali così come per le donne in stato di gravidanza ed i bambini. Può modificare o aumentare gli effetti di altri medicinali. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,8 g di fruttosio per dose se assunto secondo il dosaggio raccomandato. Questo può essere dannoso per l’intolleranza ereditaria al fruttosio. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,3 g di glicerolo per dose. Solo ad alti dosaggi, può causare emicrania e disturbi gastrointestinali. Inoltre, l’olio di ricino poliossile 40 idrogenato ed il potassio presenti nel Kaletra soluzione orale possono causare disturbi gastrointestinali solo a dosaggi accidentalmente elevati.

Devono usare cautela pazienti in regime di dieta a basso contenuto di potassio.

Particolare rischio di tossicità in relazione alla quantità di alcool e glicole propilenico contenuto in Kaletra soluzione orale

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Gli operatori sanitari devono essere consapevoli che Kaletra soluzione orale è altamente concentrata e contiene alcool al 42,4% (v/v) e glicole propilenico al 15,3% (p/v). Ogni ml di soluzione orale di Kaletra contiene 356,3 mg di alcool e 152,7 mg di glicole propilenico

Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo accurato della dose di Kaletra, alla trascrizione della prescrizione, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e overdose. Ciò è particolarmente importante per i neonati e i bambini piccoli.

Le quantità totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i medicinali che devono essere somministrati ai neonati devono essere presi in considerazione al fine di evitare la tossicità di questi eccipienti. I neonati devono essere strettamente monitorati per la tossicità correlata alla soluzione orale di Kaletra, tra cui: iperosmolalità, con o senza acidosi lattica, tossicità renale, depressione del sistema nervoso centrale (SNC) (tra cui stupore, coma, e apnea), crisi convulsive, ipotonia, aritmie cardiache e modifiche dell’ECG, emolisi. Sono stati riportati casi successivi all’immissione in commercio di tossicità cardiaca potenzialmente fatali (compresi blocco atrioventricolare completo (AV), bradicardia e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del SNC e complicazioni respiratorie che hanno portato a morte soprattutto nei neonati pretermine che ricevevano Kaletra soluzione orale (vedere paragrafì 4.3 e 4.9).

Sulla base dei risultati di uno studio pediatrico (le esposizioni osservate sono state approssimativamente una AUC12 inferiore del 35% e una Cmin inferiore del 75% rispetto agli adulti), i bambini piccoli di età dai 14 giorni ai 3 mesi potrebbero avere un’esposizione non ottimale con un potenziale rischio di soppressione virologica inadeguata ed emergenza di resistenza (vedere paragrafo 5.2).

Considerato che Kaletra soluzione orale contiene alcol, si raccomanda di non usarlo con tubi per l’alimentazione in poliuretano a causa di una potenziale incompatibilità.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori di CYP3A, l’isoforma del citocromo P450, in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse di quest’ultimo. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati.

I medicinali che sono controindicati in modo specifico, a causa dell’importanza attesa delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati gravi sono elencati nel paragrafo 4.3.

Le interazioni conosciute e teoriche con medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali selezionati sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”).

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale
co-somministrato per area terapeutica
Effetti sui livelli di medicinale
Variazione della media geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin
Meccanismo di interazione
Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra
Agenti antiretrovirali
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, lamivudina Lopinavir: ↔ Non è necessario un aggiustamento della dose.
Abacavir, zidovudina Abacavir, zidovudina:
le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione
da parte di lopinavir/ritonavir.
Il significato clinico delle
concentrazioni ridotte di abacavir e zidovudina non è noto.
Tenofovir disoproxil
fumarato (DF), 300 mg QD
(equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil)
Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
lopinavir: ↔
Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir:
AUC: ↓ 20%
Cmax: ↓ 13%
Cmin: ↓ 42%
Il dosaggio di Kaletra compresse
deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene
co-somministrato con efavirenz.
Efavirenz, 600 mg QD
(lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)
Lopinavir: ↔
(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg
BID
Lopinavir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 19%
Cmin: ↓ 51%
La dose di Kaletra compresse deve
essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina.
Etravirina
(lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)
Etravirina:
AUC: ↓ 35%
Cmin: ↓ 45%
Cmax: ↓ 30%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔
Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Rilpivirina
(lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg BID)
Rilpivirina:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
(inibizione dell’enzima CYP3A)
L’uso concomitante di Kaletra con
rilpivirina causa un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto nessun aggiustamento della dose.
HIV CCR5 – antagonista
Maraviroc Maraviroc:
AUC: ↑ 295%
Cmax: ↑ 97%
A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La dose di maraviroc deve essere
ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la co-somministrazione con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno.
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)
In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ritonavir
(700/100 mg BID)
(lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)
o
Fosamprenavir (1400 mg BID)
(lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)
Fosamprenavir:
Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.
La co-somministrazione di dosi
incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con Kaletra (533/133 mg BID) nei pazienti
pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir.
La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata.
Indinavir, 600 mg BID Indinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5 volte Cmax: ↓
(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
lopinavir: ↔
(relativa al confronto storico)
Le dosi appropriate per questa
combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
Saquinavir
1000 mg BID
Saquinavir: ↔ Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)
Lopinavir:
AUC: ↓ 55%
Cmin: ↓ 70%
Cmax: ↓ 47%
La co-somministrazione di questi
medicinali non è raccomandata
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg
QD)
Omeprazolo: ↔
Lopinavir: ↔
Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Ranitidina (150 mg dose
singola)
Ranitidina: ↔ Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1
Alfuzosina Alfuzosina:
A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina.
La co- somministrazione di Kaletra e
alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
Analgesici
Fentanyl Fentanyl:
Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Si raccomanda un attento
monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è co-somministrato con Kaletra.
Antianginosi
Ranolazina A causa dell’inibizione del
CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.
La co-somministrazione di Kaletra e
ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici
Amiodarone,
Dronedarone
Amiodarone, Dronedarone:
Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di Kaletra e
amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.
Digossina Digossina:
Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir.
L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della P-gp.
In caso di co-somministrazione di
Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina.
La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto è atteso che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla P-gp determini un incremento significativo dei livelli di digossina.
L’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra può determinare un incremento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina.
Bepridil, lidocaina
sistemica, e chinidina
Bepridil, lidocaina sistemica,
chinidina:
Le concentrazioni possono essere aumentate quando co- somministrati con lopinavir/ritonavir.
Si raccomanda di prestare particolare
attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.
Antibiotici
Claritromicina Claritromicina:
Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Per i pazienti con insufficienza renale
(CrCL < 30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere
paragrafo 4.4).
Deve essere prestata attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Agenti antitumorali
Abemaciclib Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
La co-somministrazione di
abemaciclib e Kaletra deve essere evitata.
Se questa
co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull’aggiustamento della dose.
Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib.
Afatinib
(Ritonavir 200 mg due volte al giorno)
Afatinib:
AUC: ↑
Cmax: ↑
L’entità degli aumenti dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir.
Dovuto alla BCRP (breast cancer resistance protein/ABCG2) e all’inibizione acuta di P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
È necessario prestare cautela quando
afatinib viene somministrato con Kaletra.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose.
Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.
Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
È necessario prestare cautela quando
ceritinib viene somministrato con Kaletra.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose.
Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.
La maggior parte degli
inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina
La maggior parte degli inibitori
della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Attento monitoraggio della tolleranza
di questi agenti antitumorali.
Ibrutinib Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di ibrutinib e
Kaletra può aumentare l’esposizione ad ibrutinib che può aumentare il rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale.
La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra deve essere evitata.
Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.
Neratinib Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir.
L’uso concomitante di neratinib con
Kaletra è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax A causa dell’inibizione del
CYP3A da parte di lopinavir
/ritonavir.
Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì venetoclax).
Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co- somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio).
I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.
Anticoagulanti
Warfarin Warfarin:
Le concentrazioni possono essere influenzate quando è co- somministrato con lopinavir/ritonavir a causa dell’induzione del CYP2C9.
Si raccomanda monitoraggio
dell’INR (International Normalised Ratio).
Rivaroxaban
(Ritonavir 600 mg due volte al giorno)
Rivaroxaban:
AUC: ↑ 153%
Cmax: ↑ 55%
A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di
rivaroxaban e Kaletra può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento.
L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).
Vorapaxar Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di vorapaxar
con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche dì Prodotto dì vorapaxar).
Antiepilettici
Fenitoina Fenitoina
Le concentrazioni allo stato stazionario sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
Deve essere prestata attenzione nella
somministrazione di fenitoina con Kaletra.
I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co- somministrata con Kaletra.
Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento della dose di Kaletra.
L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
Carbamazepina e
fenobarbitale
Carbamazepina:
Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Lopinavir:
Le concentrazioni possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
Deve essere prestata attenzione nella
somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra.
I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co- somministrati con Kaletra.
Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento della dose di Kaletra.
L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
Lamotrigina e Valproato Lamotrigina: I pazienti devono essere strettamente
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 46%
Cmin: ↓ 56%
monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Kaletra e l’acido valproico o valproato sono co- somministrati.
A causa dell’induzione della
glucuronidazione della In pazienti che iniziano o
lamotrigina interrompono Kaletra mentre stanno
assumendo una dose di mantenimento
Valproato: ↓ di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di
lamotrigina se Kaletra viene aggiunto
o diminuirla se Kaletra è interrotto; di
conseguenza deve essere effettuato il
monitoraggio plasmatico di
lamotrigina, in particolar modo prima
e durante le 2 settimane successive
all’inizio o all’interruzione di Kaletra
in modo da valutare se è necessario
un aggiustamento della dose di
lamotrigina.
In pazienti che stanno assumendo
Kaletra ed iniziano il trattamento con
lamotrigina: non è necessario alcun
aggiustamento dell’incremento
progressivo raccomandato della dose
di lamotrigina.
Antidepressivi e Ansiolitici
Trazodone dose singola
(ritonavir, 200 mg BID)
Trazodone:
AUC: ↑ 2,4 volte
Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Non è noto se la combinazione di
Kaletra determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone.
La combinazione deve essere usata con cautela e deve essere considerata la dose più bassa di trazodone.
Antifungini
Ketoconazolo e
itraconazolo
Le concentrazioni sieriche di
ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare a causa dell’ inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Dosi elevate di ketoconazolo e
itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
Voriconazolo Voriconazolo:
Le concentrazioni possono diminuire.
La co-somministrazione di
voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio nel paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti gotta:
Colchicina dose singola Colchicina: La somministrazione di Kaletra con
(Ritonavir 200 mg due volte al giorno) AUC: ↑ 3 volte Cmax: ↑ 1,8 volte
A causa dell’inibizione della P-gp
colchicina in pazienti con
compromissione renale e/o epatica è controindicata a causa di reazioni
e/o del CYP3A4 da parte di avverse serie e/o potenzialmente
ritonavir. fatali correlate alla colchicina come
l’aumento della tossicità
neuromuscolare (inclusa
rabdomiolisi) (vedere paragrafì 4.3
e 4.4).
Si raccomanda una riduzione
della dose di colchicina o
un’interruzione del trattamento con
colchicina nei pazienti con regolare
funzionalità renale o epatica nel caso
sia richiesto il trattamento con
Kaletra.
Fare riferimento al Riassunto
delle Caratteristiche di Prodotto della
colchicina.
Antistaminici
Astemizolo
Terfenadina
Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di Kaletra e
astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).
Antinfettivi
Acido fusidico Acido fusidico:
Le concentrazioni possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di Kaletra
con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la co- somministrazione risulta inevitabile, è fortemente raccomandato uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Bedaquilina
(dose singola)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)
Bedaquilina
AUC: ↑ 22%
Cmax: ↔
Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche alla bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.
A causa del rischio di reazioni
avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e Kaletra deve essere evitata.
Se il beneficio supera il rischio, la
co-somministrazione di bedaquilina con Kaletra deve essere fatta con cautela.
Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto della bedaquìlìna).
Delamanid (100 mg
BID)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)
Delamanid:
AUC: ↑ 22%
DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
AUC: ↑ 30%
Un effetto più pronunciato sull’ esposizione a DM-6705 può essere osservato durante la co- somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
A causa del rischio di prolungamento
del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con Kaletra è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto del delamanìd).
Rifabutina 150 mg QD Rifabutina (medicinale precursore
e metabolita attivo 25-O-desacetil): AUC: ↑ 5,7 volte Cmax: ↑ 3,5 volte
Quando somministrata con Kaletra la
dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì).
A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite.
Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg

3 volte a settimana non è tollerata.
Va tenuto presente che il dosaggio
due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando così ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico.
Nessun aggiustamento della dose è necessario per Kaletra.

Rifampicina Lopinavir:
Possono essere osservate grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.
La co-somministrazione di Kaletra
con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir.
Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4.
Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del
rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali.
Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria.
Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza.
La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
Antipsicotici
Lurasidone A causa dell’inibizione del
CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare.
La co-somministrazione di lurasidone
è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Pimozide A causa dell’inibizione del
CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare.
La co-somministrazione di Kaletra e
pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3).
Quetiapina A causa dell’inibizione del
CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare.
La co-somministrazione di Kaletra e
quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
Benzodiazepine
Midazolam Midazolam per via orale:
AUC: ↑ 13 volte
Midazolam per via parenterale:
AUC: ↑ 4 volte
a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
Kaletra non deve essere
somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla
co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale.
Se Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione.
Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)
Salmeterolo Salmeterolo:
A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni dovrebbero aumentare.
La combinazione può determinare un
aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
Di conseguenza, la co- somministrazione di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
Felodipina, nifedipina, e
nicardipina
Felodipina, nifedipina,
nicardipina:
Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Si raccomanda il monitoraggio
clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono co-somministrati con Kaletra.
Corticosteroidi
Desametasone Lopinavir:
Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.
Il monitoraggio clinico dell’efficacia
antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono co- somministrati con Kaletra.
Fluticasone propionato,
budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale
Fluticasone propionato, 50
microgrammi per via intranasale 4 volte al giorno: Concentrazioni nel plasma ↑ Livelli di cortisolo ↓ 86%
Gli effetti maggiori possono
manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato.
Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone.
Conseguentemente, la co-somministrazione di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere
paragrafo 4.4).
Una riduzione della dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (ritonavir
600 mg BID)
Avanafil:
AUC: ↑ 13 volte
A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
L’uso di avanafil con Kaletra è
controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Tadalafil Tadalafil: Per il trattamento dell’ipertensione
AUC: ↑ 2 volte
Dovuto all’inibizione del
polmonare arteriosa:
la co-somministrazione di Kaletra
CYP3A4 da parte di con sildenafil è controindicata
lopinavir/ritonavir. (vedere paragrafo 4.3).
La
co-somministrazione di Kaletra con
tadalafil non è raccomandata.
Sildenafil Sildenafil:
AUC: ↑ 11 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A
Per la disfunzione erettile:
da parte di lopinavir/ritonavir. Deve essere prestata particolare
cautela quando viene prescritto
sildenafil o tadalafil in pazienti
trattati con Kaletra incrementando il
monitoraggio nei confronti di eventi
avversi quali ipotensione, sincope,
alterazioni della vista, ed erezione
prolungata (vedere paragrafo 4.4).
Quando co-somministrate con
Kaletra, le dosi di sildenafil non
devono superare i 25 mg nelle 48 ore
e le dosi di tadalafil non devono
superare i 10 mg nelle 72 ore.
Vardenafil Vardenafil:
AUC: ↑ 49 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
L’uso di vardenafil con Kaletra è
controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi dell’ergotamina
Diidroergotamina,
ergonovina, ergotamina, metilergonovina
Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di Kaletra e
alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)
Medicinali per la motilità gastrointestinale
Cisapride Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di Kaletra e
cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)
Antivirali ad azione diretta contro HCV
Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: La co-somministrazione di
(50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71 volte Cmax: ↑ 1,87 volte C24: ↑ 3,58 volte elbasvir/grazoprevir con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86 volte Cmax: ↑ 6,31 volte C24: ↑ 20,70 volte
(combinazioni di meccanismi
compreso l’inibizione del
CYP3A)
Lopinavir: ↔
Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di
glecaprevir/pibrentasvir e Kaletra non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir
Ombitasvir: ↔ La co-somministrazione è
controindicata.
(25/150/100 mg QD + 400 mg BID)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17 volte Cmax: ↑ 2,04 volte Ctrough: ↑ 2,36 volte
(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
Dasabuvir: ↔
Lopinavir: ↔
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir.
L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
Ombitasvir: ↔
(25/150/100 mg QD)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID
Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10 volte Cmax: ↑ 4,76 volte
Ctrough: ↑ 12,33 volte
(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
Lopinavir: ↔
Sofosbuvir/velpatasvir/v
oxilaprevir
Le concentrazioni plasmatiche di
sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir.
Tuttavia, solo l’aumento dell’esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente rilevante.
La co-somministrazione di Kaletra e
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata.
Inibitori della proteasi dell’HCV
Simeprevir 200 mg al
giorno (ritonavir 100 mg BID)
Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2 volte
Cmax: ↑ 4,7 volte Cmin: ↑ 14,4 volte
La co-somministrazione di Kaletra e
Simeprevir non è raccomandata.
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum)
Lopinavir:
Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.
Le preparazioni a base di erbe
contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir.
Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali.
I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni.
Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra.
Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3).
Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in modo sicuro 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus
(rapamicina), e tacrolimus
Ciclosporina, sirolimus
(rapamicina), tacrolimus:
Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Un monitoraggio più frequente della
concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e
simvastatina
Lovastatina, simvastatina:
concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Dal momento che l’aumento delle
concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicinali con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci che modificano il profilo lipidico
Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4
aumentano la concentrazione di lomitapide, causando un forte aumento dell’esposizione pari a circa 27 volte.
A causa dell’inibizione del CYP3A causata da lopinavir/ritonavir, ci si aspetta che le concentrazioni di lomitapide aumentino.
L’uso concomitante di Kaletra con
lomitapide è controindicato(vedere le informazioni prescrittive per lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina Atorvastatina:
AUC: ↑ 5,9 volte
Cmax: ↑ 4,7 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
La combinazione di Kaletra con
atorvastatina non è raccomandata.
Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Rosuvastatina, 20 mg
QD
Rosuvastatina:
AUC: ↑ 2 volte
Cmax: ↑ 5 volte
Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, è stato osservato un incremento della sua concentrazione plasmatica.
Il meccanismo di questa interazione può essere dovuto ad un’inibizione delle proteine di trasporto.
Deve essere prestata attenzione e
devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
Fluvastatina o
pravastatina
Fluvastatina, pravastatina:
Non è attesa alcuna interazione clinica rilevante.
Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450.
Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Se è indicato un trattamento con un
inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si raccomanda fluvastatina o pravastatina.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg
QD
Buprenorfina: ↔ Non è necessario un aggiustamento
della dose.
Metadone Metadone: ↓ È raccomandato il monitoraggio delle
concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo Etinilestradiolo: ↓ In caso di co-somministrazione di
Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p.
es.
orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione Buproprione e il suo metabolita
attivo, idrossibupropione: AUC e Cmax ↓ ~50%
Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Se la co-somministrazione di Kaletra
con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo
Levotiroxina Sono stati segnalati casi
successivi all’immisione in commercio indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina.
Si deve monitorare l’ormone
tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di lopinavir/ritonavir.
Agenti vasodilatatori:
Bosentan Lopinavir – ritonavir:
le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosentan.
Bosentan:
AUC: ↑ 5 volte Cmax: ↑ 6 volte
Inizialmente, bosentan Cmin: ↑
approssimativamente di 48 volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Deve essere prestata attenzione nella
somministrazione di Kaletra con bosentan.
Quando Kaletra è co-somministrato con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la
prima settimana di co-somministrazione.
Riociguat Le concentrazioni plasmatiche
possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
La co-somministrazione di riociguat
con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche dì Prodotto dì rìocìguat).
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra
Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendone oltre 1000 durante il primo trimestre.

Nel corso della sorveglianza successiva all’immisione in commercio attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte materno. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull’uomo.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

Kaletra soluzione orale contiene approssimativamente il 42% v/v di alcool.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, di questi più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate alla terapia con Kaletra durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio in pazienti adulti e pediatrici:

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria di frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale. Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza successiva all’immisione in commercio.

Effetti Indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici e successivi all’immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Molto comune
Comune
Infezione delle vie respiratorie superiori
Infezione delle basse vie aeree, infezioni della cute incluse cellulite, follicolite e foruncolosi
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario Comune
Non comune
Ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Patologie endocrine Non comune Ipogonadismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune
Non comune
Disturbi del metabolismo del glucosio inclusi diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito
Aumento di peso, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici Comune
Non comune
Ansia
Sogni anormali, diminuzione della libido
Effetti Indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici e successivi all’immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema nervoso Comune
Non comune
Cefalea (inclusa emicrania),
neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonnia
Accidente cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore
Patologie dell’occhio Non comune Compromissione della visione
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Non comune Tinnito, vertigine
Patologie cardiache Non comune Aterosclerosi come infarto del
miocardio, blocco atrioventricolare, incompetenza della valvola tricuspide
Patologie vascolari Comune
Non comune
Ipertensione
Trombosi venosa profonda
Patologie gastrointestinali Molto comune
Comune
Non comune
Diarrea, nausea
Pancreatite1, vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza
Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, bocca secca
Patologie epatobiliari Comune
Non comune
Non nota
Epatite incluso incremento delle AST,
ALT e GGT
Steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
Ittero
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Comune
Non comune Non nota
Eruzione cutanea incluso eruzione
maculo-papulosa, dermatite/eruzione cutanea incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito
Alopecia, capillarite, vasculite
Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Effetti Indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici e successivi all’immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune
Non comune
Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore dorsale, patologie muscolari come debolezza e spasmi
Rabdomiolisi, osteonecrosi
Patologie renali e urinarie Non comune Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e
della mammella
Comune Disfunzione erettile, disturbi
mestruali, amenorrea, menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza inclusa astenia

1 Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a 14 giorni, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella dì cuì al punto b).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto

beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Fino ad oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto con Kaletra nell’uomo è limitata.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Kaletra soluzione orale (incluso esito fatale). I seguenti eventi sono stati riportati in associazione a sovradosaggi non intenzionali in neonati pretermine: blocco atrioventricolare completo, cardiomiopatia, acidosi lattica ed insufficienza renale acuta.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/alterazioni fecali.

I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, cachessia, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento del sovradosaggio con Kaletra consiste in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi o lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

Comunque la dialisi può rimuovere sia l’alcool che il glicole propilenico nei casi di sovradosaggio con Kaletra soluzione orale.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR10

Meccanismo d’azione

Il lopinavir determina l’azione antivirale di Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV previene il clivaggio della poliproteina gag-pol, con conseguente produzione di un virus immaturo, non infettivo.

Effetti sull’elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e medicinale attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggio di LPV/r 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo stato stazionario con la dose raccomandata di LPV/r, una volta al giorno o due volte al giorno. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di  60 ms rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 ms.

Nello stesso studio al Giorno 3 è stato osservato anche un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano, nell’intervallo di 12 h post-dose, da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 ms e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro

l’HIV-1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro isolati clinici di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro

Sono stati selezionati isolati di HIV-1 con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. HIV-1 è stato posto in vitro con il lopinavir da solo e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi genotipica e fenotipica di virus selezionati in questi passaggi, suggerisce che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera misurabile sulla selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro della resistenza crociata fenotipica tra lopinavir e altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir e all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con medicinali antiretrovirali (naïve)

In studi clinici con un limitato numero di isolati analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con inibitori della proteasi

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La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di

nuove mutazioni o cambiamento di 2 volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti i cui isolati al basale presentavano numerose mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi. È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 isolati clinici in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La

EC50 mediana del lopinavir contro isolati con mutazioni 0 –3, 4 – 5, 6 – 7 e 8 –10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0,8; 2,7; 13,5 e 44,0 volte più alta rispetto alla EC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento > 20 volte nella sensibilità al medicinale contenevano le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano un valore mediano di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta

sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra, e le mutazioni I47A e L76V in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti in terapia con Kaletra.

Le conclusioni in merito alla rilevanza di particolari mutazioni o pattern mutazionali sono soggette a modifiche in base a dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale di Kaletra in pazienti che hanno fallito la terapia con inibitori della proteasi

La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale basale. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC50 del lopinavir contro 56 isolati basali era da 0,6 a 96 volte più alta rispetto all’EC50 contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, un valore plasmatico di HIV

RNA  400 copie/ml è stato osservato nel 93% (25/27), nel 73% (11/15) e nel 25% (2/8) dei pazienti con sensibilità ridotta al lopinavir al basale rispettivamente < 10 volte, tra 10 e 40 volte e > 40 volte. Inoltre, la risposta virologica è stata osservata nel 91% (21/23), nel 71% (15/21) e nel 33% (2/6) dei pazienti con mutazioni 0 – 5, 6 – 7, e 8 – 10 fra le mutazioni sopra descritte della proteasi dell’HIV associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti nè a Kaletra nè a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antivirale di efavirenz, in particolar modo nei pazienti portatori di virus altamente resistenti al lopinavir.

Lo studio non conteneva un braccio di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Resistenza crociata

Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi: La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati al rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III su Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori

della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9- e 63 volte, rispetto al virus di tipo selvaggio. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se con resistenza crociata al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata

significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della

IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti di Kaletra (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui marker biologici, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV RNA , sono stati valutati in studi controllati su Kaletra della durata da 48 a 360 settimane.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti naïve al trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 259 cellule/mm3 (range: da 2 a 949 cellule/mm3) e la media al basale di RNA di HIV-1 nel plasma era 4,9 log10 copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863
Kaletra (N = 326) Nelfinavir (N = 327)
HIV RNA < 400 copie/ml* 75% 63%
HIV RNA < 50 copie/ml*† 67% 52%
Incremento medio della conta
delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3)
207 195

* analisi intent-to-treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

† p<0,001

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un HIV RNA superiore a 400 copie/ml in corso di trattamento dalla Settimana 24 fino alla Settimana 96. Di questi, gli isolati provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

E’ stata inoltre osservata una prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa) in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, sono stati trattati con Kaletra cento pazienti (comprendenti 51 pazienti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con la dose di 200/100 mg due volte al giorno o 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48a e la 72a Settimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata a decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).

Tabella 2

Risultati alla Settimana 360: Studio M97-720
Kaletra (N = 100)
HIV RNA < 400 copie/ml 61%
HIV RNA < 50 copie/ml 59%
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) 501

Nelle 360 settimane di trattamento, l’analisi genotipica degli isolati virali è stata eseguita con successo in 19 dei 28 pazienti con valore confermato di HIV RNA superiore a 400 copie/ml e non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra a due livelli di dose

(400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi, mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. La conta mediana di cellule CD4 al basale è stata di 349 cellule/mm3 (range: da 72 a 807 cellule/mm3) e il valore mediano al basale di RNA dell’HIV-1 plasmatico era di 4,0 log10 copie/ml (range: da 2,9 a

5,8 log10 copie/ml).

Tabella 3

Risultati alla Settimana 24: Studio M97-765
Kaletra 400/100 mg (N = 36)
HIV RNA < 400 copie/ml (ITT)* 75%
HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)* 58%
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) 174

* analisi intent-to-treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici

Lo studio M98-957 è uno studio in aperto randomizzato, per la valutazione del trattamento con Kaletra a due livelli di dose (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi due volte al giorno), più efavirenz (600 mg

una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, condotto in 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e mai trattati con inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa. Fra la 24a e la 48 a Settimana, i pazienti randomizzati alla dose di 400/100 mg sono passati al trattamento con la dose di 533/133 mg. La conta mediana di cellule CD4 al basale è stata di

220 cellule/mm3 (range: da 13 a 1030 cellule/mm3).

Tabella 4

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-957
Kaletra 400/100 mg (N = 57)
HIV RNA < 400 copie/ml* 65%
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) 94

* analisi intent-to-treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici

Popolazione pediatrica

Lo studio M98-940 è stato uno studio in aperto che ha valutato Kaletra, in una formulazione liquida, in 100 pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale (44%) e già trattati (56%). Tutti i pazienti non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati alla dose di 230 mg di lopinavi/ 57,5 mg di ritonavir per m2, oppure alla dose di 300 mg di lopinavi/75 mg di ritonavir per m2. I pazienti naïve sono stati inoltre trattati anche con

inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme ad un massimo di due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due regimi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento alla dose di 300/75 mg per m2.

I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età di un anno o meno. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era di 838 cellule/mm3 e il valore plasmatico medio al basale di RNA dell’HIV-1 era di 4,7 log10 copie/ml.

Tabella 5

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-940*
Naïve antiretrovirale (N = 44) Con esperienza antiretrovirale (N = 56)
HIV RNA < 400 copie/ml* 84% 75%
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) 404 284

*Analisi intent-to-treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici.

Lo studio P1030 è stata una sperimentazione per la ricerca della dose, condotta in aperto, che ha valutato il profilo farmacocinetico, la tollerabilità, la sicurezza e l’efficacia di Kaletra soluzione orale a una dose di 300 mg di lopinavir/75 mg di ritonavir per m2 due volte al giorno più 2 NRTI in bambini di età ≥ 14 giorni e < 6 mesi affetti da HIV-1. All’ingresso nello studio, l’HIV-1 RNA mediano (intervallo) è risultato pari a 6,0 (4,7-7,2) log10 copie/ml e la mediana (intervallo) delle percentuali di cellule T CD4+ è risultata pari a 41 (16-59).

Tabella 6

Esiti alla Settimana 24: Studio P1030
Età: tra ≥ 14 giorni e Età: tra ≥ 6 settimane e
< 6 settimane
(N=10)
< 6 mesi
(N=21)
HIV RNA < 400 copie/ml* 70% 48%
Variazione mediana rispetto
al basale nella conta delle cellule T CD4+ (cellule/mm3)
– 1% (IC al 95%: -10, 18)
(n=6)
+ 4% (IC al 95%: -1, 9)
(n=19)

*Proporzione di soggetti con HIV-1 < 400 copie/ml che hanno continuato il trattamento in studio

Lo Studio P1060 è stata una sperimentazione randomizzata controllata della terapia a base di nevirapina rispetto a lopinavir/ritonavir in soggetti di età compresa fra 2 e 36 mesi infetti da HIV-1 esposti (coorte I) e non esposti (coorte II) a nevirapina durante la gravidanza per la prevenzione della trasmissione madre- figlio.

Lopinavir/ritonavir è stato somministrato due volte al giorno in dosi da 16/4 mg/kg ai soggetti di età compresa tra 2 mesi e < 6 mesi, 12/3 mg/kg ai soggetti di età ≥ 6 mesi e peso < 15 kg, 10/2,5 mg/kg ai soggetti di età ≥ 6 mesi e peso ≥ 15 kg e < 40 kg, oppure 400/100 mg ai soggetti con peso ≥ 40 kg. Il regime basato su nevirapina consisteva in 160-200 mg/m2 una volta al giorno per 14 giorni, e successivamente in 160-200 mg/m2 ogni 12 ore. Entrambi i bracci di trattamento assumevano anche zidovudina 180 mg/m2 ogni 12 ore e lamivudina 4 mg/kg ogni 12 ore. Il follow-up mediano è stato di 48 settimane nella coorte I e 72 settimane nella coorte II. All’ingresso nello studio, l’età mediana era di 0,7 anni, la conta mediana delle cellule T CD4 era di 1147 cellule/mm3, la mediana delle percentuali di cellule

T CD4 era del 19% e l’HIV-1 RNA mediano era > 750.000 copie/ml. Nei 13 soggetti con fallimento virologico nel gruppo lopinavir/ritonavir per i quali erano disponibili dati sulla resistenza, non sono stati riscontrati casi di resistenza a lopinavir/ritonavir.

Tabella 7

Esiti alla Settimana 24: Studio P1060
Coorte I Coorte II
lopinavir/ritonavir
(N=82)
nevirapina
(N=82)
lopinavir/ritonavir
(N=140)
nevirapina
(N=147)
Fallimento virologico* 21,7% 39,6% 19,3% 40,8%

*Definito come livello plasmatico confermato di RNA di HIV-1 > 400 copie/ml alla Settimana 24 oppure rebound virale > 4000 copie/ml dopo la Settimana 24. Tasso di fallimento complessivo che combina le differenze di trattamento fra strati di età, ponderato in base alla precisione della stima in ciascuno strato di età.

p=0,015 (coorte I); p<0,001 (coorte II).

Lo studio CHER è stato uno studio randomizzato, condotto in aperto che ha messo a confronto 3 strategie terapeutiche (trattamento differito, trattamento precoce per 40 settimane o trattamento precoce per 96 settimane) in bambini con infezione perinatale da HIV-1. Il regime terapeutico era costituito da zidovudina più lamivudina più 300 mg di lopinavir/75 mg di ritonavir per m2 due volte al giorno fino a 6 mesi di età, quindi 230 mg di lopinavir/57,5 mg di ritonavir per m2 due volte al giorno. Non sono stati riportati eventi di fallimento attribuibili alla tossicità limitante la terapia.

Tabella 8

Rapporto di rischio per decesso o fallimento della terapia di prima linea relativo al trattamento ART differito: Studio CHER
Braccio 40 settimane (N=13) Braccio 96 settimane (N=13)
Rapporto di
rischio per decesso o fallimento della terapia*
0,319 0,332

*Fallimento definito come progressione clinica della malattia immunologica, fallimento virologico

o tossicità ART limitante la terapia.

p=0,0005 (braccio 40 settimane); p<0,0008 (braccio 96 settimane)

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di Kaletra alla dose di 400/100 mg due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte superiori rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% rispetto a quelli ottenuti dopo una dose di 600 mg di ritonavir due volte al giorno.

L’EC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore rispetto a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale di Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento

Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di lopinavir (± DS) pari a

12,3 g/ml (± 5,4), dopo circa 4 ore dalla somministrazione. La concentrazione media di valle allo stato stazionario prima della dose del mattino è stata di 8,1g/ml (± 5,7). L’AUC del lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 113,2 gh/ml (± 60,5). Nell’uomo non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir in associazione fissa con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Le capsule molli e la soluzione di Kaletra sono risultate bioequivalenti in condizioni di non digiuno (pasto a moderato contenuto di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto a moderato contenuto di grassi (500-682 kcal; 22,7-25,1% di grassi) è stata associata ad un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente dell’AUC e della Cmax del lopinavir, rispetto alla

somministrazione a digiuno. Per la soluzione orale di Kaletra , gli aumenti corrispondenti dell’AUC e

della Cmax del lopinavir sono stati rispettivamente dell’80% e del 54%. La somministrazione di Kaletra con un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal; 55,8% di grassi) ha determinato un incremento dell’AUC e della Cmax del lopinavir, rispettivamente, del 96% e del 43% per le capsule molli, e del 130% e 56% per la soluzione orale. Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, Kaletra deve essere assunto con i pasti.

Distribuzione

Allo stato stazionario, circa il 98–99% di lopinavir è legato alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) sia all’albumina, tuttavia ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico di lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce principalmente un metabolismo ossidativo. Lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un

potente inibitore del CYP3A per cui inibisce il metabolismo del lopinavir aumentando i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con 14C-lopinavir ha dimostrato che l’89% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta al principio attivo progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi di lopinavir. I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossi) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minuscole quantità di radioattività plasmatica. Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, il che determina un’induzione del proprio metabolismo, e probabilmente un’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni pre-dose di lopinavir diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di 14C-lopinavir/ritonavir, circa il 10,4% ( 2,3) e il 82,6% ( 2,5) della dose somministrata di 14C-lopinavir può essere recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata di lopinavir immodificato è recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreta immodificata nelle urine. L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) di lopinavir è tra 6 e 7 l/h.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di sperimentazioni cliniche condotte su bambini di età inferiore ai 2 anni riguardano la farmacocinetica di Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m2 due volte al giorno studiata in un totale di 31 pazienti pediatrici di età compresa fra 14 giorni e 6 mesi. La farmacocinetica di Kaletra 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina e 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno da solo è stata studiata in 53 pazienti pediatrici di età compresa fra 6 mesi e 12 anni. La media (DS) relativa agli studi è riportata nella tabella seguente. Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Cmax (g/ml) Cmin (g/ml) AUC12 (gh/ml)
Coorte di età da ≥ 14 giorni a < 6 settimane (N = 9):
5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80)
Coorte di età da ≥ 6 settimane a < 6 mesi (N = 18):
9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87)
Coorte di età da ≥ 6 mesi a < 12 anni (N = 53):
8,2 (2,9)a 3,4 (2,1)a 72,6 (31,1)a
10,0 (3,3)b 3,6 (3,5)b 85,8 (36,9)b
Adultoc
12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5)
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Regime con Kaletra soluzione orale 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina

Regime con Kaletra soluzione orale 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina

Kaletra compresse rivestite con film 400/100 mg due volte al giorno allo stato stazionario

Sesso, etnia ed età

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute all’etnia.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti con infezione da HIV affetti da insufficienza epatica di grado lieve o moderato, e nei pazienti con infezione da HIV con funzionalità epatica normale. È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%; non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e gli eritrociti circolanti. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, le dosi usate negli animali sono state 6 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia rispetto all’esposizione raccomandata nell’uomo; il rene non è stato colpito negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti.

Queste alterazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. L’anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs sono state osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico è aumentato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi è aumentato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali del potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle concentrazioni più alte di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondenti ad una esposizione a lopinavir 7 volte e 15 volte superiore, rispettivamente, per il picco totale e il picco dei livelli plasmatici di lopinavir libero, raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo della ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje. Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti nei ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione a livello cardiaco del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici

Nei cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.

La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo medicinale nell’uomo (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Nei ratti, a dosi tossiche per la gravidanza, sono stati osservati embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-natale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).

L’esposizione sistemica a dosi di lopinavir/ritonavir tossiche per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori. Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames, il test del linfoma murino, il test del micronucleo murino ed i test di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

La soluzione orale contiene:

alcool (42,4% v/v),

sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, propilenglicole (15,3% p/v),

acqua depurata, glicerolo, polivinilpirrolidone,

aroma Magnasweet 110 (miscela di monoammonio glicirrizinato e glicerolo),

aroma alla vaniglia (contenente acido p-idrossibenzoico, p-idrossibenzaldeide, acido vanillico, vanillina, eliotropina, etilvanillina),

olio di ricino poliossile 40 idrogenato,

aroma allo zucchero filato (contenente etilmaltolo, etilvanillina, acetoina, diidrocumarina, glicole propilenico),

acesulfame potassio, saccarina sodica, sodio cloruro,

essenza di menta piperita, sodio citrato,

acido citrico, levomentolo.

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare a temperatura superiore ai 25°C e gettare il contenuto non utilizzato dopo 42 giorni (6 settimane). È consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il medicinale viene posto fuori dal frigorifero.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Kaletra soluzione orale è distribuito in flaconi color ambra da 60 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple.

Kaletra soluzione orale è disponibile in due diverse confezioni:

120 ml (2 flaconi x 60 ml) con 2 siringhe da 2 ml graduate per 0,1 ml.

Per volumi fino a 2 ml. Per volumi più grandi è disponibile una confezione alternativa.

300 ml (5 flaconi x 60 ml) con 5 siringhe da 5 ml graduate per 0,1 ml.

Per volumi superiori a 2 ml. Per volumi più piccoli è disponibile una confezione alternativa.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/01/172/003 EU/1/01/172/009

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 20 Marzo 2001 Data del rinnovo più recente: 20 Marzo 2011

 

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/08/2019

Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 14/08/2019

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 10/03/2020
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Kaletra – Os 5 fl 60 ml+5 Sir (Lopinavir+ritonavir)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: J05AR10 AIC: 035187032 Prezzo: 536,55 Ditta: Abbvie Srl


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