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Kaletraliq: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Kaletraliq

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kaletraliq: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Kaletraliq: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni 1 ml di Kaletra soluzione orale contiene 80 mg di lopinavir co-formulato con 20 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Eccipienti con effetti noti

Ogni 1 ml contiene 356,3 mg di alcool (42,4% v/v), 168,6 mg di sciroppo di mais ad elevato contenuto di fruttosio, 152,7 mg di glicole propilenico (15,3% p/v) (vedere paragrafo 4.3), 10,2 mg di olio di ricino idrogenato poliossile 40 e 4,1 mg di acesulfame potassio (vedere paragrafo 4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale

La soluzione è di colore da giallo chiaro a giallo oro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di Kaletra è di 5 ml di soluzione orale (400/100 mg) due volte al giorno per via orale da assumere con i pasti.

Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni)

La dose raccomandata di Kaletra è di 230/57,5 mg/m² due volte al giorno da assumere con i pasti, fino a un massimo di 400/100 mg due volte al giorno. La dose di 230/57,5 mg/m² può essere insufficiente in alcuni bambini quando somministrato in associazione con nevirapina o efavirenz. Per questi pazienti deve essere considerato un aumento della dose di Kaletra fino a 300/75 mg/m². Se si preferisce usare una dose calcolata in base al peso corporeo, la dose per i pazienti con peso pari o superiore a 15 kg e fino a 40 kg è 10/2.5 mg/kg due volte al giorno quando Kaletra non è co-somministrato con neviparina o efavirenz.

La dose deve essere somministrata usando una siringa-dosatrice orale calibrata.

L’utilizzo della soluzione orale è raccomandato nei bambini, poiché consente di adeguare la dose alla superficie corporea. Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno ricorrere all’utilizzo di forme solide orali nei bambini di peso inferiore a 40 kg, o con SC compresa tra 0,5 e 1,4 m² ed in grado di deglutire le compresse, è possibile impiegare Kaletra 100 mg/25 mg compresse. La dose di Kaletra compresse per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere impiegata nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o con Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* maggiore di 1,4 m². Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film.

Le seguenti tabelle contengono le linee guida del dosaggio di Kaletra soluzione orale in base al peso corporeo e alla BSA.

Schema di dosaggio pediatrico basato sul peso corporeo*
Peso Corporeo (kg) Dose soluzione orale due volte al giorno (dose in mg/kg)
≥ 15 a 40 kg10/2,5 mg/kg

*le raccomandazioni di dosaggio in base al peso sono basate su dati limitati

Schema di dosaggio pediatrico per la dose 230/57,5 mg/m²
BSA*(m²) Dose soluzione orale due volte al giorno(dose in mg)
0,250,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,401,2 ml (96/24 mg)
0,501,4 ml (115/28,8 mg)
0,752,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,802,3 ml (184/46 mg)
1,002,9 ml (230/57,5 mg)
1,253,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,33,7 ml (299/74,8 mg)
1,44,0 ml (322/80,5 mg)
1,54,3 ml (345/86,3 mg)
1,75 ml (402,5/100,6 mg)

* la Superficie Corporea viene calcolata con la seguente equazione:

BSA (m²) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Devono essere presi in considerazione i quantitativi totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i medicinali, incluso Kaletra soluzione orale, che devono essere somministrati ai bambini in modo da evitare la tossicità dovuta a questi eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

Nei pazienti HIV positivi che presentano una insufficienza epatica di grado lieve o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Modo di somministrazione:

Kaletra è somministrato per via orale e deve essere assunto sempre con il cibo (vedere paragrafo 5.2)

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Grave insufficienza epatica

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A.

Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano ad eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale Medicinale all’interno della classe Razionale
Concomitante incremento dei livelli del medicinale
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1AlfuzosinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La co-somministrazione con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
AntiaritmiciAmiodarone, dronedaroneAumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e dronedarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse.
AntibioticiAcido FusidicoAumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico. La co-somministrazione con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).
AntigottosiColchicinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
AntistaminiciAstemizolo, terfenadinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi medicinali.
Antipsicotici/ NeuroletticiPimozideAumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo medicinale.
QuetiapinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La co-somministrazione con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5)
Alcaloidi dell’ErgotDiidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovinaAumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.
Medicinali per la motilità gastrointestinaleCisaprideAumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo medicinale.
Inibitori della HMG Co-A ReduttasiLovastatina, simvastatinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)AvanafilAumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
SildenafilControindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.
VardenafilAumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Sedativi/IpnoticiMidazolam orale, triazolamAumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.
Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir
Preparazioni a base di erbeErba di S. GiovanniPreparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Kaletra soluzione orale è controindicato in bambini di età inferiore ai 2 anni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram o metronidazole a causa del possibile rischio di tossicità dell’eccipiente glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti con condizioni coesistenti

Insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con danno epatico di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir devono essere condotti appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Insufficienza renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non sono attesi aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o terapia concomitante con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia antiretrovirale combinata (CART). Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La co-somministrazione di Kaletra con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati.

I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”).

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale Co-somministrato per area terapeutica Effetti sui livelli di medicinaleVariazione della Media Geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra
Agenti Antiretrovirali
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, lamivudinaLopinavir: ↔Non è necessario un aggiustamento della dose.
Abacavir, zidovudinaAbacavir, zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Kaletra.Il significato clinico della riduzione di abacavir e zidovudina non è noto.
Tenofovir, 300 mg QDTenofovir:Non è necessario un aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QDLopinavir:Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz.
AUC: ↓ 20%
Cmax: ↓ 13%
Cmin: ↓ 42%
Efavirenz, 600 mg QD (lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)Lopinavir: ↔ (Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg BIDLopinavir:La dose di Kaletra compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina.
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 19%
Cmin: ↓ 51%
Etravirina (lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)Etravirina:Non è necessario un aggiustamento della dose.
AUC: ↓ 35%
Cmin: ↓ 45%
Cmax: ↓ 30%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 20%
Cmax: ↔
Rilpivirina (lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg BID)Rilpivirina:L’uso concomitante di Kaletra con Rilpivirina causa un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto nessun aggiustamento della dose.
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
Lopinvair:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
(inibizione dell’enzima CYP3A)
HIV CCR5 – antagonista
MaravirocMaraviroc:La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la co-somministrazione con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno.
AUC: ↑ 295%
Cmax: ↑ 97%
A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Inibitore dell’integrasi
RaltegravirRaltegravir:Non è necessario un aggiustamento della dose.
AUC: ↔
Cmax: ↔
C12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID) (lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)Fosamprenavir: Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata.
Indinavir, 600 mg BIDIndinavir:Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5- volte
Cmax: ↓
(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
lopinavir: ↔
(relativa al confronto storico)
Saquinavir 1000 mg BIDSaquinavir: ↔Non è necessario un aggiustamento della dose.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)Lopinavir:La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata
AUC: ↓ 55%
Cmin: ↓ 70%
Cmax: ↓ 47%
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg QD)Omeprazolo: ↔Non è necessario un aggiustamento della dose.
Lopinavir: ↔
Ranitidina (150 mg dose singola)Ranitidina: ↔Non è necessario un aggiustamento della dose.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1
AlfuzosinaAlfuzosina: A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti dele concentrazioni di alfuzosina.La co- somministrazione di Kaletra e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
Analgesici
FentanylFentanyl: Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra.Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è co-somministrato con Kaletra.
Antiaritmici
Amiodarone, DronedaroneAmiodarone, Dronedarone: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra.La co-somministrazione di Kaletra e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.
DigossinaDigossina: Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Kaletra. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp.In caso di co-somministrazione di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto è atteso che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. L’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra può determinare un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
Bepridil, lidocaina sistemica, e chinidinaBepridil, lidocaina sistemica, chinidina: Le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con Kaletra.Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.
Antibiotici
ClaritromicinaClaritromicina: Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Deve essere prestata attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Agenti antitumorali
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vimblastinaLa maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vimblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra.Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Anticoagulanti
WarfarinWarfarin: Le concentrazioni possono essere influenzate quando è co-somministrato con Kaletra a causa dell’induzione del CYP2C9Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)Rivaroxaban:La co-somministrazione di rivaroxaban e Kaletra può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↑ 153%
Cmax: ↑ 55%
A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Antiepilettici
FenitoinaFenitoina Le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Kaletra.Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
Lopinavir: Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbitaleCarbamazepina: Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Lopinavir: Le concentrazioni possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
Lamotrigina e ValproatoLamotrigina:I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Kaletra e l’acido valproico o valproato sono co-somministrati. In pazienti che iniziano o interrompono Kaletra mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Kaletra viene aggiunto o diminuirla se Kaletra è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in particolar modo prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Kaletra in modo da valutare se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina. In pazienti che stanno assumendo Kaletra ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento dell’incremento progressivo raccomandato della dose di lamotrigina.
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 46%
Cmin: ↓ 56%
A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina
Valproato: ↓
Antidepressivi e Ansiolitici
Trazodone dose singola (ritonavir, 200 mg BID)Trazodone:Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e deve essere considerata la dose più bassa di trazodone.
AUC: ↑ 2,4-volte
Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
Ketoconazolo e itraconazoloLe concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare a causa dell’ inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
VoriconazoloVoriconazolo: Le concentrazioni possono diminuire.La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio nel paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti gotta:
Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)Colchicina:La somministrazione di Kaletra con colchicina in pazienti con compromissione renale e/o epatica è controindicata a causa di reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come l’aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto della colchicina.
AUC : ↑ 3-volte
Cmax: ↑ 1,8-volte
A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antinfettivi
Acido fusidicoAcido fusidico: Le concentrazioni possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.La co-somministrazione di Kaletra con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, è fortemente raccomandato uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)BedaquilinaA causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
AUC: ↑ 22%
Cmax: ↔
Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche della bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)Delamanid:A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
AUC:↑22%
DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
AUC:↑30%
Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche di DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Rifabutina 150 mg QDRifabutina (medicinale precursore e metabolita attivo 25-O-desacetil):Quando somministrata con Kaletra la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando così ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento della dose è necessario per Kaletra.
AUC: ↑ 5,7-volte
Cmax: ↑ 3,5-volte
RifampicinaLopinavir: Possono essere osservate grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.La co-somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4)
Antipsicotici
QuetiapinaA causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina potrebbero aumentare.La co-somministrazione di Kaletra e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
Benzodiazepine
MidazolamMidazolam per via orale:Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
AUC: ↑ 13-volte
Midazolam per via parenterale:
AUC: ↑ 4-volte a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra
Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)
SalmeteroloSalmeterolo: A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir sono attesi aumenti delle concentrazioni.La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la co-somministrazione di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
Felodipina, nifedipina, e nicardipinaFelodipina, nifedipina, nicardipina: Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono co-somministrati con Kaletra
Corticosteroidi
DesametasoneLopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono co-somministrati con Kaletra.
Fluticasone propionato, 50 mg intranasale 4 volte al giorno (100 mg ritonavir BID)Fluticasone propionato: Concentrazioni nel plasma ↑ Livelli di cortisolo ↓ 86%Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide. Conseguentemente, la co-somministrazione di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)Avanafil: L’uso di avanafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
AUC: ↑ 13-volte A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir
TadalafilTadalafil: Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministrazione di Kaletra con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Kaletra con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Deve essere prestata particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista, ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Quando co-somministrate con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
AUC: ↑ 2-volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
SildenafilSildenafil:
AUC: ↑ 11-volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
VardenafilVardenafil:L’uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
AUC: ↑ 49-volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giornoBoceprevir:La co-somministrazione di Kaletra e boceprevir non è raccomandata.
AUC: ↓ 45%
Cmax: ↓ 50%
Cmin: ↓ 57%
Lopinavir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)Simeprevir:La co-somministrazione di Kaletra e Simeprevir non è raccomandata.
AUC: ↑ 7.2-volte
Cmax: ↑ 4.7-volte
Cmin: ↑ 14.4-volte
Telaprevir 750 mg tre volte al giornoTelaprevir:La co-somministrazione di Kaletra e telaprevir non è raccomandata.
AUC: ↓ 54%
Cmax: ↓ 53%
Cmin: ↓ 52%
Lopinavir: ↔
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)Lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in modo sicuro 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimusCiclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e simvastatinaLovastatina, simvastatina: concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicinali con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AtorvastatinaAtorvastatina: AUC: ↑ 5,9-volteLa combinazione di Kaletra con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Cmax: ↑ 4,7-volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Rosuvastatina, 20 mg QDRosuvastatina: AUC: ↑ 2-volte Cmax: ↑ 5-volte Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, è stato osservato un incremento della sua concentrazione plasmatica. Il meccanismo di questa interazione può essere dovuto ad un’inibizione delle proteine di trasporto.Deve essere prestata attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
Fluvastatina o pravastatinaFluvastatina, pravastatina: Non è attesa alcuna interazione clinica rilevante. Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, si raccomanda fluvastatina o pravastatina.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QDBuprenorfina: ↔Non è necessario un aggiustamento della dose.
MetadoneMetadone: ↓È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
EtinilestradioloEtinilestradiolo: ↓In caso di co-somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
BupropioneBuproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione:Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
AUC e Cmax ↓ ≅50%
Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Agenti vasodilatatori:
BosentanLopinavir – ritonavir: le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosantan.Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di Kaletra con bosentan. Quando Kaletra è co-somministrato con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione
Bosentan:
AUC: ↑ 5-volte
Cmax: ↑ 6-volte Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendone oltre 1000 durante il primo trimestre.

Nel corso della sorveglianza post-marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte materno. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

Kaletra soluzione orale contiene approssimativamente il 42% v/v di alcool.

04.8 Effetti indesiderati

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a. Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, di questi più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate alla terapia con Kaletra durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4).

b. Tabella delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici :

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale.

Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioniMolto comuneInfezione del tratto respiratorio superiore
ComuneInfezione del tratto respiratorio inferiore, infezione della pelle comprendente cellulite, follicolite e foruncolosi
Patologie del sistema emolinfopoieticoComuneAnemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitarioComuneIpersensibilità inclusa orticaria e angioedema
Non comuneSindrome infiammatoria daimmunoricostituzione
Patologie endocrineNon comuneIpogonadismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneComuneDisturbi dell’omeostasi del glucosio incluso diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito
Non comuneAumento di peso, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatriciComuneAnsia
Non comuneSogni anormali, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervosoComuneCefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonnia
Non comuneIctus cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore
Patologie dell’occhioNon comuneIndebolimento visivo
Patologie dell’orecchio e del labirintoNon comuneTinnito, vertigine
Patologie cardiacheNon comuneAterosclerosi come infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide
Patologie vascolariComuneIpertensione
Non comuneTrombosi venosa profonda
Patologie gastrointestinaliMolto comuneDiarrea, nausea
ComunePancreatite¹, vomito, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza
Non comuneEmorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, bocca secca
Patologie epatobiliariComuneEpatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT
Non comuneSteatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
Non notaIttero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComuneRash incluso rash maculopapulare, dermatite/rash incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito
Non comuneAlopecia, capillarite, vasculite
Non notaSindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComuneMialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e spasmi
Non comuneRabdomiolisi, osteonecrosi
Patologie renali e urinarieNon comuneDiminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaComuneDisfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComuneAffaticamento inclusa astenia

¹ Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi

c. Descrizione di reazioni averse selezionate

È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Durante la riattivazione immunitaria sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

d. Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto con Kaletra nell’uomo è limitata.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Kaletra soluzione orale (incluso esito fatale). I seguenti eventi sono stati riportati in associazione a sovradosaggi non intenzionali in neonati pretermine: blocco atrioventricolare completo, cardiomiopatia, acidosi lattica ed insufficienza renale acuta.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/alterazioni fecali.

I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, cachessia, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento del sovradosaggio con Kaletra consiste in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi o lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utilizzata

quale ausilio per rimuovere il farmaco non assorbito. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

Comunque la dialisi può rimuovere sia l’alcool che il glicole propilenico nei casi di sovradosaggio con Kaltera soluzione orale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR10

Meccanismo d’azione

Il lopinavir determina l’azione antivirale di Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Effetti sull’elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e medicinale attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giomo 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/r 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giomo 3 i due regimi hanno determinato una esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo steady con la dose raccomandata di LPV/r, una volta al giorno o due volte al giorno. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ³ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec.

Nello stesso studio al Giomo 3 è stato osservato anche un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano – nell’intervallo di 12 h post-dose – da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l’HIV-1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50Â- media del lopinavir è di 6,5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro

Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con medicinali antiretrovirali (naÃve)

In studi clinici con un limitato numero di campioni analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naÃve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi

La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti i cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi.

È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La EC50 mediana del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 -3, 4 – 5, 6 – 7 e 8 -10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, 2.7, 13.5 e 44.0 volte più alta rispetto alla EC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento > 20 volte nella sensibilità al medicinale contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra, e le mutazioni I47A e L76V in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti in terapia con Kaletra.

Le conclusioni in merito alla rilevanza delle mutazioni particolari o patterns mutazionali sono soggette a modifiche in base ai dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale di Kaletra in pazienti che hanno fallito la terapia con inibitori della proteasi

La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC50 del lopinavir contro 56 ceppi di base isolati era da 0,6 a 96 volte più alta rispetto all’EC50 contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, un valore di RNA virale plasmatico £ 400 copie/ml è stato osservato nel 93% (25/27), nel 73% (11/15) e nel 25% (2/8) dei pazienti con sensibilità ridotta al lopinavir al basale rispettivamente < 10 volte, tra 10 e 40 volte e > 40 volte. Inoltre, la risposta virologica è stata osservata nel 91% (21/23), nel 71% (15/21) e nel 33% (2/6) dei pazienti con mutazioni 0 – 5, 6 – 7, e 8 – 10 fra le mutazioni sopra descritte della proteasi dell’HIV associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti nè a Kaletra nè a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, in particolar modo nei pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir.

Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Resistenza crociata

Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi:

La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati al rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9- e 63 volte, rispetto al virus âE.di tipo selvaggio. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus âE.di tipo selvaggio. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti di Kaletra (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV nell’RNA, sono stati valutati in studi controllati della durata da 48 a 360 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 259 cellule/mm³ (range: da 2 a 949 cellule/mm³) e la media al basale di RNA HIV-1 nel plasma era 4,9 log10 copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863
Kaletra (N = 326) Nelfinavir (N = 327)
HIV RNA < 400 copie/ml*75%63%
HIV RNA < 50 copie/ml*†67%52%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm³)207195

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

† p<0,001

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA HIV superiore a 400 copie / ml in corso di trattamento dalla settimana 24 fino alla settimana 96. Di questi, i campioni provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenzaLa resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

E’ stata inoltre osservata una prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa) in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, sono stati trattati con Kaletra cento pazienti (comprendenti 51 pazienti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con la dose di 200/100 mg due volte al giorno o 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48ae la 72asettimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata ad un decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno ricevuto la dose di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).

Tabella 2

Risultati alla Settimana 360: Studio M97-720
Kaletra (N = 100)
HIV RNA < 400 copie/ml61%
HIV RNA < 50 copie/ml59%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm³)501

Alla settimana 360 di trattamento, l’analisi genotipica è stata eseguita con successo in 19 dei 28 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ml e non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra a due livelli di dose (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi, mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

La conta mediana di cellule CD4 al basale è stata di 349 cellule/mm³ (range: da 72 a 807 cellule/mm³) e il valore mediano al basale di RNA dell’HIV-1 plasmatico era di 4,0 log10 copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log10 copie/ml).

Tabella 3

Risultati alla Settimana 24: Studio M97-765
Kaletra 400/100 mg (N = 36)
HIV RNA < 400 copie/ml (ITT)*75%
HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)*58%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm³)174

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

Lo studio M98-957 è uno studio in aperto randomizzato, per la valutazione del trattamento di Kaletra a due livelli di dose (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi due volte al giorno), più efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, condotto in 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e mai trattati con inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24ae la 48asettimana, i pazienti randomizzati alla dose di 400/100 mg sono passati al trattamento con la dosedi 533/133 mg.

La conta mediana di cellule CD4 al basale è stata di 220 cellule/mm³ (range: da 13 a 1030 cellule/mm³).

Tabella 4

Risultati alla settimana 48: Studio M98-957
Kaletra 400/100 mg (N = 57)
HIV RNA < 400 copie/ml*65%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm³)94

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici

Popolazione pediatrica

Lo studio M98-940 è stato uno studio in aperto pediatrico che ha valutato Kaletra, in una formulazione liquida, in 100 soggetti naÃve (44%) e già trattati (56%). Tutti i pazienti non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati alla dose di 230 mg di lopinavi/ 57,5 mg di ritonavir per m², oppure alla dose di 300 mg di lopinavi/75 mg di ritonavir per m².

I pazienti naÃve sono stati inoltre trattati anche con inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme ad un massimo di due inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento alla dose di 300/75 mg per m².

I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.

La conta media di linfociti T CD4+ al basale era di 838 cellule/mm³ e il valore medio al basale di RNA dell’HIV-1 plasmatico era di 4,7 log10 copie/ml.

Tabella 5

Risultati alla settimana 48: Studio M98-940
NaÃve Antiretrovirale (N = 44) Con Esperienza Antiretrovirale (N = 56)
HIV RNA < 400 copie/ml84%75%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm³)404284

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di Kaletra alla dose di 400/100 mg due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte superiori rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% rispetto a quelli ottenuti dopo una dose di 600 mg di ritonavir due volte al giorno.

L’EC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore rispetto a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale di Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento

Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di lopinavir (± DS) pari a

12,3 g/ml(± 5,4) , dopo circa 4 ore dalla somministrazione. La concentrazione media di valle allo stato stazionario prima della dose del mattino è stata di 8,1g/ml (± 5,7) . L’AUC del lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 113,2 g.h/ml(± 60,5) . Nell’uomo, non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, , in associazione fissa con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Le capsule molli e la soluzione di Kaletra sono risultate bioequivalenti in condizioni di non digiuno (pasto a moderato contenuto di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto a moderato contenuto di grassi (500-682 kcal; 22,7-25,1% di grassi) è stata associata ad un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente dell’AUC e della Cmax del lopinavir, rispetto alla somministrazione a digiuno.

Per la soluzione orale di Kaletra , gli aumenti corrispondenti dell’AUC e della Cmax del lopinavir sono stati rispettivamente dell’80% e del 54%. La somministrazione di Kaletra con un pasto ad elevato contenuto di

grassi (872 kcal; 55,8% di grassi) ha determinato un incremento dell’AUC e della Cmax del lopinavir, rispettivamente, del 96% e del 43% per le capsule molli, e del 130% e 56% per la soluzione orale.

Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, Kaletra deve essere assunto con i pasti.

Distribuzione

Allo stato stazionario, circa il 98–99% di lopinavir è legato alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) sia all’albumina, tuttavia ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame di lopinavir alle proteine plasmatiche rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce principalmente un metabolismo ossidativo. Lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A per cui inibisce il metabolismo del lopinavir aumentando i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con 14C-lopinavir ha dimostrato che l’89% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta al principio attivo progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi.

I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica.

Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, il che determina un’induzione del proprio metabolismo, e probabilmente un’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni pre-dose di lopinavir diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di 14C-lopinavir/ritonavir, circa il 10,4% ( 2,3) e il 82,6% ( 2,5) della dose somministrata di 14C-lopinavir può essere recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata di lopinavir immodificato è recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreta immodificata nelle urine.

L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) di lopinavir è tra 6 e 7 l/h.

Popolazioni speciali

Pediatrica

Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.

La farmacocinetica di Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m2 due volte al giorno e 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno è stata studiata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età

compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media, la Cmax, e la Cmin del lopinavir allo stato stazionario, sono state rispettivamente 72,6 g h/ml ( 31,1), 8,2 g/ml ( 2,9) e 3,4 g/ml ( 2,1) dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m2 di Kaletra due volte al giorno senza nevirapina (n = 12).

L’AUC media, la Cmax, e la Cmin del lopinavir allo stato stazionario, sono state rispettivamente 85,8 g h/ml ( 36,9), 10,0 g/ml ( 3,3) e 3,6 g/ml ( 3.5) dopo la somministrazione di 300/75 mg/m2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n = 12).

Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m2 due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m2 due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Sesso, razza ed età

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici allo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado lieve o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non è attesoche questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, le dosi usate negli animali sono state 6 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia rispetto all’esposizione raccomandata nell’uomo; il rene non è stato colpito negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs sono state osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico è aumentato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi è aumentato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali del potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle concentrazioni più alte di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondenti ad una esposizione a lopinavir 7 volte e 15 volte superiori, rispettivamente, per il picco totale e il picco dei livelli plasmatici di lopinavir libero, raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo della ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje.

Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti nei ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione a livello cardiaco del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.

Nei cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.

La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo medicinale nell’uomo (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Nei ratti, a dosi tossiche per la gravidanza, sono stati osservati embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-natale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).

L’esposizione sistemica a dosi di lopinavir/ritonavir tossiche per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

La soluzione orale contiene: alcool (42.4% v/v),

sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, propilenglicole (15.3% p/v),

acqua depurata, glicerolo, polivinilpirrolidone,

aroma 110 (composto da monoammonio glicirizzinato e glicerolo),

aroma alla vaniglia (contenente acido p-idrossibenzoico, p-idrossibenzaldeide, acido vanillico, vanillina, eliotropo, etilvanillina),

olio di ricino poliossile 40 idrogenato,

aroma allo zucchero filato (contenente etil malto, etilvanillina, acetone. Diidrocumarina, glicole propilenico),

acesulfame potassio, saccarina sodica, sodio cloruro,

essenza di menta piperita, sodio citrato,

acido citrico, mentolo.

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°-8°C).

Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare a temperatura superiore ai 25°C e gettare il contenuto non utilizzato dopo 42 giorni (6 settimane).

È consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il medicinale viene posto fuori dal frigorifero. Evitare l’esposizione al calore eccessivo.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconi color ambra da 60 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. La confezione multipla contiene 300 ml (5 flaconi da 60 ml) di soluzione orale. La confezione contiene anche 5 siringhe da 5 ml con una scala graduata di 0,1 ml da 0 a 5 ml (400/100 mg).

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/01/172/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 20 Marzo 2001 Data del rinnovo più recente: 20 Marzo 2011

10.0 Data di revisione del testo

Indice

19/05/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Kaletra – Os 5 fl 60 ml+5 Sir (Lopinavir+ritonavir)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: J05AR10 AIC: 035187032 Prezzo: 536,55 Ditta: Abbvie Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983