Lisinopril Idroclorotiazide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lisinopril Idroclorotiazide: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter 20 mg/12,5 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter 20 mg/12,5 mg compresse:
Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter 20mg/12,5mg compresse: compressa di colore bianco, rotonda, biconvessa, incisa (diametro di 8mm). Con impresso LH da un lato.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter è indicato in pazienti per i quali la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata dal lisinopril da solo.
È raccomandata una titolazione individuale della dose dei componenti. Quando clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Uso Orale.
Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua). L’associazione a dose fissa non è adatta all’inizio della terapia.
È raccomandata una titolazione individuale della dose dei componenti. Quando clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.
Adulti:
La dose abituale di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter 20mg/12,5mg compresse è di 1 compressa una volta al giorno.
Come per tutti gli altri medicinali assunti una volta al giorno, Lisinopril e Idroclorotiazide Alter deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
Dose nella compromissione renale
L’ associazione di lisinopril/idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30ml/min).
Nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 80 ml/min Lisinopril e Idroclorotiazide Alter può essere usato solo dopo titolazione dei singoli componenti.
La dose iniziale di lisinopril raccomandata in monoterapia è 5-10 mg.
Terapia diuretica precedente:
Dopo la dose iniziale di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter può verificarsi ipotensione sinomatica; ciò è più probabile che accada nei pazienti che hanno subito una perdita di volume e/o sale- in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere interrotta 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Lisinopril e Idroclorotiazide Alter. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg di lisinopril da solo.
Uso in bambini e adolescenti
L’uso di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter non è raccomandato nei bambini o adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Anziani
Negli studi clinici l’efficacia e la tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide (somministrati in concomitanza) sono identiche nei pazienti ipertesi anziani e nei più giovani.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al lisinopril o agli altri ACE-Inibitori
Ipersensibilità all’idroclorotiazide o alle altre sulfonammidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Edema angioneurotico correlato ad un trattamento precedente con un ACE-inibitore.
Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
Anuria
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6)
Insufficienza renale o epatica grave.
L’uso concomitante di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato
essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Lisinopril
Ipotensione sintomatica
Nei pazienti con ipertensione non complicata si osserva raramente ipotensione sintomatica. Nei pazienti ipertesi che ricevono Lisinopril e Idroclorotiazide Alter, è più probabile che si verifichi ipotensione in pazienti che hanno subito una perdita di volume per es. attraverso una terapia diuretica, per restrizione di sali nella dieta, per dialisi, per diarrea o vomito, o con una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che si verifichi in quei pazienti con insufficienza cardiaca di grado più grave, come mostrato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti ad aumentato rischio di ipotensione sintomatica, devono essere strettamente monitorati l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose. Si applicano considerazioni simili a pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare nei quali una eccessiva caduta della pressione sanguigna può causare un infarto del miocardio o in un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione a dosi ulteriori.
Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare singolarmente l’uno o l’altro componente dell’associazione.
In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, con lisinopril può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e non costituisce di solito una ragione per sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione di lisinopril-idroclorotiazide.
Stenosi della valvola aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica
Come con altri ACE inibitori, lisinopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso dal ventricolo sinistro, quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.
Compromissione della funzionalità renale
L’associazione lisinopril/idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore o uguale a 80 ml/min), fino a quando la titolazione dei singoli componenti non abbia dimostrato la necessità d’impiego dei dosaggi presenti nella compressa dell’associazione.
Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina <80 ml/min), la dose iniziale di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter deve essere aggiustata in accordo con la clearance della creatinina del paziente e in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento.
Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina è parte di una normale pratica medica per questi pazienti
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione che segue l’inizio della terapia con ACE inibitori può causare una compromissione aggiuntiva della funzionalità renale. In questa situazione è stata segnalata insufficienza renale acuta, di solito reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi dell’arteria renale bilaterale o con stenosi dell’arteria renale di un rene solitario, che sono stati trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, sono stati osservati incrementi dell’azotemia e della creatinina sierica di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare si ha un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. In questi pazienti, il
trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con basse dosi e un’attenta titolazione della dose. Siccome il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce agli effetti sopraindicati, essi devono sospenderlo e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Lisinopril e Idroclorotiazide Alter.
Alcuni pazienti ipertesi senza un’apparente patologia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica, di solito modesti e transitori, specialmente quando Lisinopril e Idroclorotiazide Alter è stato somministrato in associazione con un diuretico.
Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con compromissione renale preesistente.
Può essere richiesta una riduzione della dose e/o sospensione del diuretico e/o di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter.
Precedente terapia diuretica
La terapia diuretica deve essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.
Trapianto renale
Il medicinale non deve essere utilizzato, poiché non c’è esperienza nei pazienti che hanno subito recentemente un trapianto di rene.
Ipersensibilità/Angioedema
Raramente nei pazienti trattati con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso Lisinopril e Idroclorotiazide Alter sono stati segnalati angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In tali casi, Lisinopril e Idroclorotiazide Alter deve essere interrotto prontamente e devono essere istituiti un trattamento e un monitoraggio appropriati per assicurare una completa remissione dei sintomi prima della dimissione dei pazienti. Anche nei casi in cui è coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza disturbi respiratori, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata perché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.
Molto raramente, sono stati riportati casi fatali a causa di angioedema associato a edema laringeo o edema della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possono avere esperienza di ostruzione alle vie aeree, specialmente in quelli con un’anamnesi di operazioni chirurgiche alle vie aeree.
In questi casi deve essere subito somministrata una terapia d’emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.
Il paziente deve essere tenuto sotto stretta supervisione medica fino a che si sia verificata la completa e persistente regressione dei sintomi.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano una frequenza più alta di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti di altre razze.
Pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlata alla terapia con un ACE inibitore possono essere ad aumentato rischio di angioedema per tutto il tempo che ricevono un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi.
Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrane da dialisi o di una classe differente di agenti antiipertensivi.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Raramente, i pazienti che assumono gli ACE inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi a rischio per la vita. Queste reazioni sono state evitate attraverso la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.
I pazienti che assumono gli ACE inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno degli imenotteri) hanno presentato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori ma sono ricomparse dopo aver usato involontariamente l’ACE-inibitore.
Malattie epatiche
Molto raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che esordisce con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con Lisinopril e Idroclorotiazide Alter che sviluppano ittero o marcati incrementi degli enzimi epatici devono interrompere Lisinopril e Idroclorotiazide Alter e ricevere un’appropriato controllo medico.
Neutropenia/Agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altri fattori complicanti, raramente si verifica neutropenia. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo interruzione degli ACE inibitori. Lisinopril e Idroclorotiazide Alter deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, in particolar modo se c’è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti sviluppano gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se Lisinopril e Idroclorotiazide Alter è usato in questi pazienti, è raccomandato un monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualsiasi sintomo di infezione.
Gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina causano una frequenza più elevata di angioedema in pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze.
Come con altri ACE inibitori, Lisinopril e Idroclorotiazide Alter può essere meno efficace nel diminuire la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati con ridotti livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.
Tosse
Con l’uso di ACE inibitori è stata segnalata tosse. Tipicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale di tosse.
Chirurgia/Anestesia
In pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, Lisinopril e Idroclorotiazide Alter può bloccare la formazione dell’angiotensina II secondaria alla secrezione compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione ed è attribuibile a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso Lisinopril e Idroclorotiazide Alter sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Tra i pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia ci sono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che usano contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti del potassio sierico (es. eparina). Se l’uso concomitante dei summenzionati agenti è considerato appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti diabetici
Nei pazienti diabetici trattati con agenti orali antidiabetici o con insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Desensibilizzazione
I pazienti che assumono gli ACE inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (ad es. al veleno degli imenotteri) hanno presentato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori ma sono ricomparse dopo risomministrazione involontaria.
Generalmente non è raccomandata l’associazione del litio con Lisinopril e Idroclorotiazide Alter (vedere paragrafo 4.5)
Idroclorotiazide
Compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’azotemia. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale possono svilupparsi effetti cumulativi del principio attivo. Qualora si evidenzi una progressiva compromissione renale, come indicato dall’innalzamento dell’azoto non proteico, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, tenendo in considerazione l’interruzione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3)
I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiore (corrisponde a moderata o grave insufficienza renale)
Compromissione epatica
Le tiazidi devono essere utilizzate con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché modeste alterazioni dell’equilibrio idrico e dell’equilibrio elettrolitico possono degenerare in coma epatico (vedere paragrafo 4.3).
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento della dose di insulina o di agenti ipoglicemici orali. Il diabete mellito latente può diventare evidente durante la terapia con tiazidi.
Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati ad una terapia diuretica con tiazidi. In alcuni pazienti in trattamento con tiazidi può verificarsi iperuricemia o può scatenarsi la gotta.
Effetti sull’equilibrio elettrolitico
Come in tutti i pazienti che ricevono una terapia diuretica, è opportuno effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
I tiazidici, compreso l’idroclorotiazide, possono causare squilibri idro-elettrolitici (ipokaliemia, iponatriemia, ed alcalosi ipocloremica). Sintomi di squilibri idro-elettrolitici sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. Con i climi caldi, i pazienti edematosi possono sviluppare iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e non richiede alcun trattamento. È stato osservato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile conseguente ipomagnesiemia.
I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare innalzamenti lievi e intermittenti della calcemia. Un’ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo nascosto. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima dell’esecuzione degli esami di funzionalità paratiroidea.
Test antidoping
L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può causare un risultato positivo alle analisi dei test antidoping.
Cancro della pelle non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
Altro
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità nei pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale.
Con l’uso di tiazidici è stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Associazione lisinopril/idroclorotiazide
Rischio di ipokaliemia
L’associazione di un ACE inibitore e di un diuretico tiazidico non esclude che si possa verificare ipokaliemia. È necessario effettuare un controllo regolare dei livelli di potassio sierico.
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter non è raccomandato in associazione con litio a causa del potenziamento della tossicità del litio (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone
Il doppio blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) con antagonisti del recettore per l’angiotensina, ACE inibitori o inibitori diretti della renina (come aliskiren) è associato ad un aumento del rischio di ipotensione, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. È necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzione renale e gli elettroliti in pazienti in trattamento con lisinopril e altre sostanze che agiscono sul RAAS. Non somministrare aliskiren con lisinopril in pazienti affetti da diabete. L’uso di aliskiren con lisinopril è controindicato in pazienti con compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73m2) (vedere paragrafo 4.3).
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Diuretici
Quando si aggiunge un diuretico alla terapia di un paziente che riceve Lisinopril e Idroclorotiazide Alter l’effetto antiipertensivo è di solito additivo.
I pazienti che sono già in terapia con diuretici e specialmente quelli con terapia diuretica iniziata recentemente, possono occasionalmente essere soggetti ad un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna quando si aggiunge Lisinopril e Idroclorotiazide Alter. La possibilità di ipotensione sintomatica con
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter può essere minimizzata dalla interruzione del diuretico prima dell’inizio del trattamento con Lisinopril e Idroclorotiazide Alter. (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.2).
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
La deplezione di potassio indotta dai diuretici tiazidici viene in genere attenuata dall’effetto risparmiatore di potassio del lisinopril.
L’uso di integratori di potassio, agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, può condurre ad un significativo aumento del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa o diabete mellito. Se l’impiego concomitante di lisinopril-idroclorotiazide e di uno qualsiasi di questi agenti è ritenuto appropriato, essi debbono essere utilizzati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Se Lisinopril e Idroclorotiazide Alter è somministrato con un diuretico che previene la perdita di potassio, l’ipokaliemia indotta da diuretici può essere migliorata.
Altri agenti antiipertensivi
L’uso concomitante di questi agenti può incrementare gli effetti ipotensivi di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter. L’uso concomitante con gliceril trinitrato e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici
L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE inibitori può causare una ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, ipoglicemizzzanti orali) può causare un aumentato effetto di diminuzione di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Sembra che questo fenomeno si verifichi più probabilmente durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale.
La somministrazione concomitante di ACE inibitori con allopurinolo aumenta il rischio di danni ai reni e può causare un aumentato rischio di leucopenia.
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e ciclosporina aumenta il rischio dell’insufficienza renale e iperkaliemia.
La somministrazione concomitante di ACE inibitori con lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.
Citostatici, immunosoppressori, procainammide
La somministrazione concomitante di ACE inibitori può causare un aumentato rischio di leucopenia.
Amfotericina B (per via parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti
L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolar modo l’ipokaliemia.
Sali di calcio
Se vengono somministrati in associazione a diuretici tiazidici, possono verificarsi aumenti nei livelli sierici di calcio a causa della diminuzione nella loro escrezione.
Glicosidi cardiaci
Rischio aumentato di tossicità da digitalici è associata a ipokaliemia indotta da tiazidi.
Colestiramina e colestipolo
Possono ridurre o ritardare l’assorbimento di idroclorotiazide. Perciò, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o da 4 a 6 ore dopo questi medicinali.
Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad es. tubocurarina cloruro)
Gli effetti di questi agenti possono essere potenziati dall’idroclorotiazide.
Medicinali associati a torsioni di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, deve essere usata cautela quando vi è una somministrazione concomitante di idroclorotiazide e medicinali associati a torsioni di punta, per es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsione di punta.
L’ipokaliemia indotta da tiazidici può aumentare il rischio di aritmia indotta da sotalolo.
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. I diuretici e ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio e presentano un alto rischio di tossicità da litio. La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide con il litio non è pertanto raccomandata, un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio deve essere eseguito se l’associazione è necessaria (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico
La somministrazione cronica di FANS (inibitori selettivi della COX-2) può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori. FANS ed ACE inibitori esercitano un effetto additivo sul deterioramento della funzionalità renale. Questo effetto è di norma reversibile. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa come gli anziani ed i pazienti disidratati.
Trimetoprim
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia.
Oro
Nei pazienti in terapia con ACE inibitori sono state riportate più frequentemente reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione comprendenti arrossamento, nausea, capogiri ed ipotensione, che possono essere di entità molto seria) a seguito di somministrazione di preparazioni iniettabili a base di oro (per esempio sodio aurotiomalato).
04.6 Gravidanza e allattamento
ACE inibitori:
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I
neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide:
C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.
Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.
Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.
Idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.
Allattamento
ACE inibitori:
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di ACE inibitori durante l’allattamento, Lisinopril e Idroclorotiazide Alter non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.
Idroclorotiazide:
Idroclortiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Lisinopril e Idroclorotiazide Alter durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Lisinopril e Idroclorotiazide Alter viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
A causa delle reazioni avverse Lisinopril e Idroclorotiazide Alter può avere un’influenza da scarsa a moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari particolarmente all’inizio del trattamento. L’effetto è aumentato in associazione con l’alcool, ma questo effetto dipende dalla suscettibilità individuale. Durante la guida di veicoli o l’impiego di macchinari deve tenere presente che occasionalmente si possono verificare capogiri e affaticamento.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con Lisinopril e Idroclorotiazide Alter e altri ACE inibitori con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1000), molto raro (<10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse (ADRs) più comunemente riportate sono state tosse, capogiri, ipotensione e cefalea, che possono manifestarsi dall’1 al 10% dei pazienti trattati. Negli studi clinici gli effetti indesiderati sono apparsi solitamente di entità lieve e transitoria, ed in molti casi non hanno richiesto l’interruzione della terapia.
Lisinopril
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
|---|---|
| Raro | Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione |
| dell’ematocrito. | |
| Molto raro | Depressione del midollo osseo, anemia, |
| trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, | |
| agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), anemia | |
| emolitica, linfoadenopatia, malattia autoimmune | ||
|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto raro | Ipoglicemia | |
| Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici | ||
| Comune | Capogiri, cefalea, sincope | |
| Non comune | Parestesia, vertigini, alterazione del gusto, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore | |
| Raro | Confusione mentale | |
| Frequenza non nota | Sintomi depressivi | |
| Patologie cardiache e vascolari | ||
| Comune | Effetti ortostatici (compresa ipotensione ortostatica) | |
| Non comune | ||
|
Infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, probabilmente secondari ad eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4), palpitazioni, tachicardia, sindrome di Raynaud. |
||
| Non nota | ||
| Vampate | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Comune | Tosse (vedere paragrafo 4.4) | |
| Non comune | Rinite | |
| Molto raro | Broncospasmo, sinusite, allergica/polmonite eosinofila | alveolite |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Comune | Diarrea, vomito | |
| Non comune | Nausea, dolore addominale e indigestione | |
| Raro | Secchezza della bocca | |
| Molto raro | Pancreatite, angioedema intestinale | |
| Patologie epatobiliari | ||
| Non comune | Elevati livelli degli enzimi epatici e della | |
| bilirubina. | ||
| Molto raro | ||
| Epatite – sia epatocellulare che colestatica, ittero ed | ||
| insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)* | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
|
Non comune Raro Molto raro |
Eruzione cutanea, prurito Ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4), orticaria, alopecia, psoriasi. Diaforesi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo** |
|
| Patologie renali e urinarie | ||
|
Comune Raro Molto raro |
Disfunzione renale Uremia, insufficienza renale acuta Oliguria/anuria |
|---|---|
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
|
Non comune Raro |
Impotenza Ginecomastia |
| Patologie endocrine | |
| Raro |
Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Astenia, affaticamento |
| Esami diagnostici | |
|
Non comune Raro |
Aumenti dell’azotemia, aumenti della creatinina sierica, iperkaliemia, aumento degli enzimi epatici Iponatriemia, ipokaliemia e alcalosi ipocloremica, aumento nel siero della bilirubina |
* È stato segnalato, molto raramente, che in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite è progredito fino all’insufficienza epatica. I pazienti in trattamento con l’associazione lisinopril-idroclorotiazide che sviluppano ittero o presentano innalzamenti marcati degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’associazione lisinopril-idroclorotiazide e ricevere un appropriato follow-up medico.
** È stato segnalato un complesso di sintomi che comprendono uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi anti-nucleo positivi (ANA), elevata velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Idroclorotiazide
| Infezioni ed infestazioni | Non comune: scialoadenite |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Non comune: trombocitopenia Raro: leucopenia, depressione del midollo osseo Molto raro: neutropenia/agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comune: squilibrio elettrolitico (comprese iponatriemia ed ipokaliemia), iperuricemia, iperglicemia, glicosuria, aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi Non comune: anoressia |
| Disturbi psichiatrici |
Non comune: disturbi del sonno, depressione Raro: irrequietezza |
| Patologie del sistema nervoso |
Non comune: parestesia, perdita di appetito Raro: stordimento |
| Patologie dell’occhio | Raro: xantopsia, visione offuscata transitoria |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune: vertigini |
|---|---|
| Patologie cardiache | Non comune: ipotensione posturale, aritmie cardiache |
| Patologie vascolari |
Raro: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Raro: sofferenza respiratoria (comprese polmonite ed edema polmonare) |
| Patologie gastrointestinali |
Non comune: irritazione gastrica, diarrea, stipsi Raro: pancreatite |
| Patologie epatobiliari | Raro: ittero (ittero colestatico intraepatico) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Raro: reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica Molto raro: reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune: spasmo muscolare, debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | Raro: nefrite interstiziale, disfunzione renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Non comune: debolezza Raro: febbre |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Non nota: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono disponibili dati limitati riguardo il sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati a sovradosaggio di ACE inibitori comprendono ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.
Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa con soluzione salina standard. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere disteso in posizione supina. Se disponibile, può essere preso in considerazione anche il trattamento con angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è avvenuta di recente, si devono prendere le misure necessarie per eliminare il lisinopril (per es. emesi, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e sodio solfato). Il lisinopril può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Una terapia che preveda l’impiego di pacemaker è indicata nel caso di bradicardia resistente al trattamento.
I segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina devono essere controllati frequentemente. Sintomi addizionali di sovradosaggio di idroclorotiazide sono aumentata diuresi, depressione della coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache ed insufficienza renale. Bradicardia o reazioni vagali
estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Qualora sia stata somministrata anche digitale, l’ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C 09 BA 03
Lisinopril e Idroclorotiazide Alter è una associazione di lisinopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti hanno una modalità d’azione complementare, ed esercitano un effetto antiipertensivo additivo.
Lisinopril
Lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Esso inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che catalizza la conversione dell’angiotensina I al peptide vasocostrittore, angiotensina II. L’angiotensina II stimola anche la secrezione dell’aldosterone nella corteccia surrenale. L’inibizione dell’ACE causa diminuzione delle concentrazioni di angiotensina II nel plasma la quale porta a minore attività vasocostrittrice e in una minore secrezione dell’aldosterone. Quest’ultimo può portare ad aumento della concentrazione del potassio sierico.
Sebbene si pensi che il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassi la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, si è dimostrato che il lisinopril ha anche un effetto antiipertensivo nei pazienti con ipertensione da bassa renina. L’ACE è identico alla chininasi II, un enzima che degrada la bradichinina. La bradichinina è un potenziale pepdide vasodilatatore, e non è stato ancora spiegato fino a che punto il livello aumentato giochi un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che agisce attraverso l’inibizione del riassorbimento di sodio nel segmento diluente corticale dei tubuli renali. Ciò aumenta l’escrezione di sodio e di cloruri nelle urine e, in misura minore, l’escrezione del potassio e del magnesio aumentando cosi la diuresi ed esercitando un effetto antiipertensivo.
Quando viene associata ad altri antiipertensivi, può verificarsi una riduzione additiva della pressione sanguigna.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un
aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa
≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23- 1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Lisinopril
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di lisinopril, si ottengono le concentrazioni sieriche massime entro circa 7 ore, sebbene nei pazienti con infarto del miocardio acuto ci sia stata una tendenza ad un piccolo ritardo del tempo necessario a raggiungere le concentrazioni sieriche massime. In base al recupero urinario, l’assorbimento medio del lisinopril è approssimativamente del 25% con una variabilità tra i pazienti del 6- 60% nell’intervallo di dosi studiato (5-80 mg). Nei pazienti con insufficienza cardiaca la biodisponibilità assoluta è ridotta approssimativamente del 16%. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dalla presenza di cibo.
Distribuzione
Il lisinopril sembra non essere legato alle proteine sieriche tranne che all’enzima di conversione dell’angiotensina circolante (ACE). Studi nei ratti indicano che il lisinopril passa scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica.
Eliminazione
Il lisinopril non è sottoposto al metabolismo ed è escreto interamente immodificato nelle urine. A dosi multiple, il lisinopril mostra un’emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei soggetti sani è approssimativamente di 50 ml/min. La diminuzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata, che non contribuisce all’accumulo di principio attivo. Questa fase terminale probabilmente rappresenta un legame saturabile con gli ACE e non è proporzionale alla dose.
Compromissione epatica
La compromissione della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi ha causato una diminuzione nell’assorbimento del lisinopril (circa del 30% come determinato dal recupero urinario) ma un aumento nella esposizione (approssimativamente del 50%) rispetto a soggetti sani dovuta a una diminuzione della clearance.
Compromissione renale
Una funzionalità renale compromessa diminuisce l’eliminazione del lisinopril, che è escreto attraverso i reni, ma questa diminuzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è al di sotto di 30 ml/min. Nella compromissione renale da media a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) l’AUC media è aumentata solo del 13% mentre è stato osservato un aumento di 4.5 volte dell’AUC media nel caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina 5-30 ml/min).
Il lisinopril può essere rimosso attraverso la dialisi. Durante 4 ore di emodialisi, le concentrazioni di lisinopril nel plasma diminuiscono in media del 60% con una clearance dialitica tra 40 e 55 ml/min.
Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno una esposizione maggiore al lisinopril (un aumento dell’AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario del lisinopril, c’è un assorbimento ridotto approssimativamente del 16% rispetto ai pazienti sani.
Anziani
Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani mostrano concentrazioni più alte nel plasma e valori più alti dell’AUC (aumentati di circa il 60%).
Idroclorotiazide
Se si monitorano i livelli del plasma per almeno 24 ore, si osserva la variazione dell’emivita tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose somministrata è eliminata immodificata entro 24 ore. Gli effetti diuretici cominciano entro le 2 ore seguenti la somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima è raggiunta dopo 4 ore. La durata dell’effetto è di 6-12 ore. L’idroclorotiazide passa la placenta ma non la barriera ematoencefalica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
In studi sugli animali gli ACE inibitori influiscono sull’ultima fase dello sviluppo fetale, causando morte fetale e difetti congeniti, interessando in particolare il cranio. Sono state segnalate anche fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso.
Queste anomalie dello sviluppo si pensa possano essere in parte dovute all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e in parte dovute a ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno nella placenta fetale e apporto di ossigeno e nutrienti al feto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo
Calcio idrogeno fosfato diidrato Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30 °C
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (PVC/PVDC-Alluminio). I blister sono trasparenti.
Contenitore per compresse (PP) con essiccante e chiusura a scatto (LDPE).
Confezioni:
20mg /12,5mg:
Blister in PVC/PVDC/Al: 14 compresse Contenitore in PP: 30 e 100 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Laboratori Alter S.r.l.
Via Egadi 7, 20144 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
20 mg/12,5 mg compresse 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL – AIC n. 038577019 20 mg/12,5 mg compresse 30 compresse in contenitore PP – AIC n. 038577021
20 mg/12,5 mg compresse 100 compresse in contenitore PP – AIC n. 038577033
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Aprile 2009 Data del rinnovo più recente: Febbraio 2014
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/01/2021