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Simvastatina Mylan 20 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Simvastatina Mylan 20 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Simvastatina Mylan 20 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Simvastatina Mylan 20 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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SIMVASTATINA MYLAN GENERICS 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di principio attivo simvastatina.

Eccipienti:

Lattosio monoidrato (nucleo e rivestimento della compressa)

144,06 mg per compressa rivestita.

Per una lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Simvastatina Mylan Generics 20 mg compresse rivestite con film si presenta in compresse di colore marrone scuro, di forma ovale, rivestite con film, con la lettera G su di un lato e le lettere SM, linea di frattura e 20 sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera.

Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è simvastatina 40 mg/die alla sera oppure 80 mg/die suddivisi in tre dosi di 20 mg, 20 mg e una dose serale da 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

Il dosaggio abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥1 g/die) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata.

In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti

L’efficacia e la sicurezza dell’uso nei bambini non sono state accertate. Simvastatina non è pertanto raccomandata per l’uso pediatrico.

04.3 Controindicazioni

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• Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

• Epatopatia in fase attiva o inspiegabili persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche

Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6)

• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere il paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Miopatia/rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, dolorabilità o debolezza associati ad innalzamento del livello della creatin-chinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati casi fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. Nella banca dati di uno studio clinico in cui 41050 pazienti sono stati trattati con simvastatina con 24747 pazienti (circa il 60%) trattati per un periodo di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente 0.02%, 0.08% e 0.53% rispettivamente con 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali che causavano interazioni sono stati esclusi.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa che renda plausibile un aumento di CK, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati entro 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riferire immediatamente qualsiasi tipo di dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza.

Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

• Anziani (età >70 anni)

• Danno renale

• Ipotiroidismo non controllato

• Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari

• Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

• Abuso di alcool.

Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato unicamente con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento

Se compaiono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l’interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore e quando sopravvengono importanti condizioni mediche o chirurgiche.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (Vedere anche il paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è incrementato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, nefazodone), e con gemfibrozil, danazolo e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è incrementato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, da dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Vi è anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg.

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina è controindicato con: itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥ lg/die). L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, danazolo o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Effetti epatici

Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti il farmaco è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di eseguire in tutti i pazienti gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato da un punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite massimo della norma e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.

Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità notevoli di alcool.

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione della terapia.

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso, e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di carenza della lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Le compresse rivestite da 40 mg contengono nel rivestimento esterno una piccola quantità di glucosio e sorbitolo (E420). Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere il medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die). Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni di interazione per i medicinali interagenti sono riassunti nella tabella sottostante (ulteriori dettagli sono presenti nel testo, vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicinali interagenti Raccomandazioni di prescrizione
Inibitori Potenti di CYP3A4:
Itraconazolo Controindicate con simvastatina
Ketoconazolo
Posaconazolo
Voriconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodone
Cobicistat
Ciclosporina
Danazolo
Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)Non superare 10 mg al giorno di simvastatina
Acido fusidicoNon è raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die)Per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina
AmiodaroneNon superare 20 mg al giorno di simvastatina
Amlodipina
Verapamil
Diltiazem
LomitapideNei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non superare 40 mg / giorno di simvastatina
Succo di pompelmoEvitare la somministrazione di succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni con il CYP3A4

Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento pari a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi viene aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con le dosi più elevate di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone e verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.

Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Diltiazem

Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia dell’1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giomo) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Simvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento (vedere il paragrafo 4.3).

Gravidanza

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza.

Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato stabilito che la donna non è in gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano secreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono Simvastatina non devono allattare i propri figli (vedere il paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La simvastatina ha effetti nulli o insignificanti sull’abilità di guidare ed usare macchine. Tuttavia quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che capogiri sono stati raramente riportati nelle segnalazioni di post-marketing.

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere il paragrafo 5.1). Per l’HPS sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi di seguito elencati. Se in questi studi l’incidenza con simvastatina era minore o simile a quella con placebo e vi erano eventi da segnalazioni spontanee simili, con una ragionevole correlazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come rari.

Nell’HPS (vedere il paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo).

L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con Simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo il seguente criterio: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: anemia

Patologie del sistema nervoso

Rari:cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica

Patologie gastrointestinali

Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito,

pancreatite

Patologie epatobiliari

Rari: epatite/ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo

Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione

Rari: astenia

Una sindrome da apparente ipersensibilità è stata riportata in rare occasioni ed è stata associata con alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome simil-lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Parametri clinici di laboratorio

Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi) (vedere Effetti epatici nel paragrafo 4.4), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere il paragrafo 4.4).

I seguenti effetti avversi sono stati riportati con alcune statine:

Disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi

• Perdita della memoria

• Disfunzione sessuale

• Depressione

• Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

04.9 Sovradosaggio

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Finora sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele.

In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In questi casi devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC: C10AA01.

A seguito di ingestione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

Simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL di Simvastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con Simvastatina. Inoltre simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL sono ridotti.

Alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente

Nell’Heart Protection Study (HPS) sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (40-80 anni) con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg/die e 10.267 con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale 6.793 pazienti (33%) avevano livelli di C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con Simvastatina 40 mg/die paragonato a quello con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di tutte le cause di mortalità (1.328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1.507 [14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IM non fatale e decessi CHD) del 27% (p < 0,0001). Simvastatina ha ridotto il bisogno di procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi i by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006), rispettivamente. Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001) attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra o al di sotto dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera precipua quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/L all’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale al basale di 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5,4 anni. Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto 3,3%). Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). Simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso CHD più IM non fatale silente accertata in ospedale) del 34%. Inoltre simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è stata differenza statistica significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La simvastatina è un lattone inattivo che viene rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente beta-idrossiacido, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa.

Assorbimento

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta ad un estensivo processo di estrazione primaria a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non avviene un accumulo del medicinale dopo somministrazione di dosi multiple.

Distribuzione

Simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e 4 altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come metabolita.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base di studi animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Acido ascorbico

Idrossianisolo butilato (E320)

Acido citrico monoidrato

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Talco

Rivestimento della compressa

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Titanio biossido

Triacetina

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore ai 25° C

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in polipropilene con tappo in polietilene (con tappo contenitore in polietilene accessorio)

Al/PVC/PVDC blister

Contenuto della confezione per tutti i tipi di confezioni: 10, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 e 250

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non applicabile.

Il medicinale inutilizzato ed i materiali di rifiuto devono essere smaltiti secondo le disposizioni locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani 20 – 20124 Milano, Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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20 mg compresse 10 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C.n. 037398017/M

20 mg compresse 10 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C.n. 037398029/M

20 mg compresse 10 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C.n. 037398031/M

20 mg compresse 28 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C.n. 037398043/M

20 mg compresse 28 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C.n. 037398056/M

20 mg compresse 28 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C.n. 037398068/M

20 mg compresse 20 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398524/M

20 mg compresse 30 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398536/M

20 mg compresse 49 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398548/M

20 mg compresse 50 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398551/M

20 mg compresse 56 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398563/M

20 mg compresse 60 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398575/M

20 mg compresse 84 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398587/M

20 mg compresse 90 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398599/M

20 mg compresse 98 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398601/M

20 mg compresse 100 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398613/M

20 mg compresse 250 compresse rivestite con film in contenitore PP A.I.C. n. 037398625/M

20 mg compresse 20 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398637/M

20 mg compresse 30 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398649/M

20 mg compresse 49 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398652/M

20 mg compresse 50 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398664/M

20 mg compresse 56 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398676/M

20 mg compresse 60 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398688/M

20 mg compresse 84 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398690/M

20 mg compresse 90 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398702/M

20 mg compresse 98 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398714/M

20 mg compresse 100 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398726/M

20 mg compresse 250 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVDC A.I.C. n. 037398738/M

20 mg compresse 20 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398740/M

20 mg compresse 30 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398753/M

20 mg compresse 49 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398765/M

20 mg compresse 50 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398777/M

20 mg compresse 56 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398789/M

20 mg compresse 60 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398791/M

20 mg compresse 84 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398803/M

20 mg compresse 90 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398815/M

20 mg compresse 98 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398827/M

20 mg compresse 100 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398839/M

20 mg compresse 250 compresse rivestite con film in blister AL/PVC/PVAC A.I.C. n. 037398841/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Aprile 2007

10.0 Data di revisione del testo

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Maggio 2010

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Simvastatina my – 10 Cpr 20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037398029 Prezzo: 2,48 Ditta: Mylan Spa


Simvastatina my – 28 Cpr 20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037398056 Prezzo: 5,62 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983