Trinocard
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Trinocard: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Trinocard 5 mg/5 mg/10 mg compresse Trinocard 5 mg/5 mg/20 mg compresse Trinocard 10 mg/5 mg/20 mg compresse Trinocard 10 mg/10 mg/20 mg compresse Trinocard 10 mg/10 mg/40 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Trinocard
5 mg/5 mg/10 mg comprese:
Ogni compressa contiene 5 mg di ramipril, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).
Trinocard
5 mg/5 mg/20 mg compresse:
Ogni compressa contiene 5 mg ramipril, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).
Trinocard
10 mg/5 mg/20 mg compresse:
Ogni compressa contiene 10 mg ramipril, 5 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).
Trinocard
10 mg/10 mg/20 mg compresse:
Ogni compressa contiene 10 mg ramipril, 10 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).
Trinocard
10 mg/10 mg/40 mg compresse:
Ogni compressa contiene 10 mg ramipril, 10 mg amlodipina (come amlodipina besilato), 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).
Eccipiente(i) con effetti noti
Trinocard
5 mg/5 mg/10 mg compresse:
Ogni compressa contiene 25.89 mg di lattosio monoidrato.
Trinocard
5 mg/5 mg/20 mg compresse:
Ogni compressa contiene 51.78 mg di lattosio monoidrato.
Trinocard
10 mg/5 mg/20 mg compresse:
Ogni compressa contiene 51.78 mg di lattosio monoidrato.
Trinocard
10 mg/10 mg/20 mg compresse:
Ogni compressa contiene 51.78 mg di lattosio monoidrato.
Trinocard
10 mg/10 mg/40 mg compresse:
Ogni compressa contiene 103.55 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
Trinocard 5 mg/5 mg/10 mg compresse:
Compresse di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, biconvesse, con impresso “A” su un lato (dimensioni: diametro ca. 8,5 mm).
Trinocard 5 mg/5 mg/20 mg compresse:
Compresse di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, biconvesse, con impresso “B” su un lato (dimensioni: diametro ca. 9,9 mm).
Trinocard 10 mg/5 mg/20 mg compresse:
Compresse di colore da bianco a biancastro, di forma ovale, biconvesse, con impresso “C” su un lato e “5” sull’altro lato (dimensioni: ca 15,5 mm x 8 mm).
Trinocard 10 mg/10 mg/20 mg compresse:
Compresse di colore da bianco a biancastro, di forma ovale, biconvesse, con impresso “D” su un lato e “10” sull’altro lato (dimensioni: ca 15,5 mm x 8 mm).
Trinocard 10 mg/10 mg/40 mg compresse:
Compresse di colore da bianco a biancastro, di forma ovale, biconvesse, con impresso “E” su un lato (dimensioni: ca 16,8 mm x 8 mm).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trinocard è indicato come terapia sostitutiva nel trattamento dell’ipertensione associata ad ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia mista in pazienti adulti già adeguatamente controllati con ramipril, amlodipina e atorvastatina somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio della combinazione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose giornaliera raccomandata è di una compressa al giorno.
La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.
Prima di passare a Trinocard, i pazienti devono essere controllati con dosi stabilite dei monocomponenti assunti allo stesso tempo.
La dose di Trinocard deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.
Qualora si rendesse necessario un aggiustamento del dosaggio, il regime terapeutico deve essere individualizzato con i singoli componenti La massima dose giornaliera di Trinocard
è 10 mg/10 mg/40 mg.
Durante il trattamento con Trinocard
, il paziente deve continuare con la dieta ipocolesterolemizzante.
Co-somministrazione con altri medicinali
Nei pazienti che assumono agenti antivirali per l’epatite C per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus elbasvir/grazoprevir o letermovir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die. A causa dell’atorvastatina, l’uso di Trinocard non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in co-somministrazione con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Trinocard
è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica e nei pazienti con malattia epatica in corso (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Trinocard
può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m
2
.
Per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 10-60 ml/min/1,73 m2, la dose massima giornaliera di ramipril è 5 mg.
In questi pazienti, si raccomanda una dose individuale con un componente singolo (vedere paragrafo 4.4).
Ramipril è scarsamente dializzabile; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l’esecuzione della dialisi. Nei pazienti emodializzati, la dose massima giornaliera è di 5 mg.
Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina, quindi può essere usato il dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile Durante la terapia con Trinocard
devono essere monitorati la funzionalità renale e livelli sierici di potassio. In caso di deterioramento della funzionalità renale, l’uso di Trinocard deve essere sospeso e sostituito da dosi singole con un componente singolo, adeguatamente aggiustate. (vedere paragrafo 4.4).
Anziani
La somministrazione di Trinocard
non è raccomandata in pazienti molto anziani e debilitati.
Le dosi iniziali di ramipril devono essere le più basse e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati. Se sono necessary aggiustamenti del dosaggio, questi devono essere effettuati individualmente mediante titolazione separata dei monocomponenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Trinocard
nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Si raccomanda che Trinocard venga assunto ogni giorno alla stessa ora, con o senza cibo.
Le compresse devono essere assunte intere; non devono essere divise, masticate o sbriciolate. Trinocard non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro ACE inibitore (Enziama di conversion dell’angiotensina) o derivati diidropiridinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 In pazienti con insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio o ipotensione grave.
Shock (incluso shock cardiogeno).
Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato).
Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema da ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA).
Uso concomitante con terapia con sacubitril/valsartan. Trinocard non deve essere iniziato prima delle 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
L’uso concomitante di Trinocard
con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2
) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Nei pazienti con malattia epatica in fase attiva con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore.
In pazienti trattati con gli antivirali dell’epatite C glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5).
Durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le avvertenze speciali e le precauzioni relative a ramipril, amlodipina e atorvastatina sono applicabili a Trinocard.
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.
Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: pazienti con ipertensione grave;
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;
pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici) pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;
durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico
Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta. La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico Pazienti anziani (Vedere paragrafo 4.2).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Pazienti con insufficienza cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poichè possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico
Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.
Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).
Questo rischio di angioedema (gonfiore alla lingua o delle vie aeree, con o senza insufficienza respiratoria) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporanemente medicinali come inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come rececadotril).
Si deve usare cautela quando si iniziano racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore. L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di angioedema.
Cautela quando si iniziano ad assumere farmaci contenenti racecadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin, nei pazieni che stanno già assumendo un ACE-inibitore, L’uso concomitante di ACE inibitore con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di angioedema.
Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril. La terapia con ramipril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
In caso di angioedema, ramipril deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o di altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di ramipril.
Iperkaliemia
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso ramipril. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insuficcienza renale, età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio altri principi attivi che aumentano il potassio plasmatico (esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina), o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.
Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedereparagrafo 4.5).
Iponatremia
In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la sindrome dell’ormone antidiuretico inappropriato (SIADH) con successiva iponatriemia.
Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e negli altri pazienti a rischio di iponatriemia.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, cosi come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Differenze etniche
Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina.
Tosse
Con l’uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Effetti sul fegato
Per la presenza di atorvastatina, test di funzionalità epatica devono essere effettuati periodicamente. I pazienti che presentano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8).
L’atorvastatina deve essere impiegata con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Effetti sulla muscolatura scheletrica
L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated- Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Prima del trattamento
L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: Compromissione della funzionalità renale
Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
Precedente storia di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato Precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche Negli anziani (età > 70 anni) la necessita di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinchinasi
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto al baseline (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento
I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
Se questi sintomi si verificano quando un paziente e in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio.
L’atorvastatina deve essere interrotta se compaiono aumenti dei livelli di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se e diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
Trattamento concomitante con altri medicinali
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV), (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina, o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina sia necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti dove l’uso dell’acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Malattia polmonare interstiziale
Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre).
Se si sospetta che un paziente sia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.
Trinocard contiene lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Trinocard
Trinocard contiene sodio
contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza
sodio’
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Interazioni riferite alla combinazione a dose fissa I dati di un piccolo studio di interazione farmacologica allo stato stazionario in 18 soggetti sani indicano che la farmacocinetica di ramipril, del suo metabolita attivo ramiprilato e atorvastatina è alterata quando i tre farmaci sono co-somministrati (vedere paragrafo 5.2).
La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. Come misura precauzionale, gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati solo con i monocomponenti e il trattamento con Trinocard deve essere iniziato solo in pazienti adeguatamente controllati con ramipril, amlodipina e atorvastatina somministrati in concomitanza allo stesso livello di dose (vedere paragrafo 4.2).
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Trinocard e altri medicinali. Poichè Trinocard contiene ramipril, amlodipina e atorvastatina, qualsiasi interazione identificata per ogni singolo componente è rilevante per Trinocard.
Ramipril
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del Sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE – inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkalemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Associazioni controindicate
Sacubitril/valsartan:
L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’ultima dose di Trinocard.
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precauzioni per l’uso
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio (inclusi. spironolattone, triamterene, amiloride ed altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim e in associazione a dose fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina): Può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici di potassio.
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione.
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Trinocard.
Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio
L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati.
Antidiabetici inclusa insulina
Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico
Deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Trinocard. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.
Inibitori di mTOR o inibitori di DPP-IV:
È possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin.
Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della neprilisina (NEP):
Un potenziale aumento del rischio di angioedema è stato segnalato per un uso concomitante di ACE inibitori e NEP inibitori come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).
Amlodipina
Effetti di altri medicinali su amlodipina
Inibitori del CYP3A4
L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.
Induttori del CYP3A4
Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poichè in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina.
Dantrolene (infusione)
Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Effetti di amlodipina su altri medicinali
Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti anti-ipertensivi.
Sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co-somministrato con amlodipina.
Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato.
Ibinitori del target meccanicistico della rapamicina (mTOR)
Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.
Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% – 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.
La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.
Atorvastatina
Effetto dei medicinali co-somministrati sull’atorvastatina
L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Inibitori del CYP3A4
I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).
Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina.
Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP3A4 e la co- sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina , è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co- somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.
Inibitori del trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella disposizione di atorvastatina, ad es. OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP portano ad un aumento dell’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). Non è noto l’effetto dell’inibizione dei trasportatori di ricaptazione epatica sulla concentrazione di atorvastatina negli epatociti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, è raccomandata la riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato in pazienti che assumono letermovir in co-soministrazione con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi erano inferiori (di circa 25%) quando è stato co-somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati co-somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se è farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. (vedere paragrafo 4.4).
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, casi di miopatia sono stati riportati in seguito alla co-somministrazione di atorvastatina con la colchicina, pertanto occorre prestare cautela nel prescrivere atorvastatina con colchicina.
Effetti di atorvastatina su altri medicinali
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Table 1: Effetti di medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina
| Co-somministrazione di medicinali e dosaggio | Atorvastatin | ||
|---|---|---|---|
| Dose (mg) | Variazioni AUC& | Raccomandazioni cliniche4 | |
| Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni | 10 mg OD per 7 giorni | 8,3 | La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 – 21 giorni) |
40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 |
9,4 | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Telaprevir 750 mg ogni 8h, 10 giorni | 20 mg, SD | 7,9 | |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/day, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | 5,9 | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | 4,5 | |
|
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5- 7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina |
40 mg OD per 4 giorni | 3,9 | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 3,4 | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | 3,3 | |
|
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 4 giorni | 2,5 | |
|
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni |
10 mg OD per 4 giorni | 2,3 | |
| Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 | La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con |
| prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. | |||
|---|---|---|---|
| Letermovir 480 mg OD, 10 giorni | 20 mg SD | 3,29 | La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti letermovir. |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | 1,74 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD * | 40 mg SD | 1,37 | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. |
| Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg SD | 1,51 | Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg SD | 1,33 | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipine 10 mg, dose singola | 80 mg SD | 1,18 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 2 settimane | 1,00 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Colestipol 10 g BID, 24 settimane | 40 mg OD per 8 settimane | 0,74** | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30mL QID, 2 settimane | 10 mg OD per 15 giorni | 0,66 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | 0,59 | Nessuna raccomandazione specifica. |
| Rifampin 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) | 40 mg SD | 1,12 | Se la co-somministrazione non può essere evitata , si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. |
| Rifampin 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | 1,35 | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | 1,03 | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | 2,3 | Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co- somministrazione con boceprevir. |
|---|
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola).
#Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche.
*Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumenta l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) e 1.3 volte degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
** Rapporto basato su un campione singolo preso 8-16 ore post dose.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza
| Atorvastatina e posologia | Medicinali co-somministrati | ||
|---|---|---|---|
| Medicinale/Dose (mg) | Variazioni AUC& | Raccomandazioni cliniche | |
| 80 mg OD per 10 giorni |
Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni |
1,15 | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
| 40 mg OD per 22 giorni |
Contraccettivi orali OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg -etinil estradiolo 35 μg |
1,28 1,19 |
Nessuna raccomandazione specifica |
| 80 mg OD per 15 giorni | *Fenazone, 600 mg SD | 1,03 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, SD |
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 days |
1,08 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 0,73 | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni |
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
0,99 | Nessuna raccomandazione specifica |
& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola).
* Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazione OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di Trinocard è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Ramipril
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda oliguria e l’iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3).
Amlodipina
La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
Atorvastatina
Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG- CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Per tali ragioni, atrovastatina non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con atrovastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.).
Allattamento
Ramipril
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2).
Amlodipina
L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.
Atorvastatina
Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono Omegastatin non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità per Trinocard.
Amlodipina
In pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipine sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Atorvastatina
Negli studi su animali, l’atorvastatina non ha mostrato effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Trinocard può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza:
Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con ramipril, amlodipina e atorvastatina somministrati separatamente comprendono tosse secca persistente, reazioni dovute a ipotensione, sonnolenza, vertigini, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento, nasofaringite, reazioni allergiche, iperglicemia, dolore faringo- laringeo, epistassi, costipazione, flatulenza, dispepsia, mialgia, artralgia, alterazioni dei test di funzionalità epatica e aumento della creatinchinasi ematica.
Le reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, insufficienza renale o epatica, pancreatite, neutropenia/agranulocitosi, gravi reazioni cutanee, rabdomiolisi e miopatia necrotizzante immunomediata.
Tabella delle reazioni avverse:
La frequenza degli effetti indesiderati con ramipril, amlodipine o atorvastatina è definita utilizzando le seguenti convenzioni: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); molto raro (< 1/10,000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Frequenza | Ramipril | Amlodipina | Atorvastatina |
|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | |||
| Comune | Nasofaringite | ||
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | |||
| Non comune | Eosinofilia | ||
| Raro |
Diminuizione del numero dei globuli bianchi (quale neutropenia o agranulocitosi), diminuizione del numero dei globuli rossi, diminuizione della concentrazione di emoglobina, diminuizione del numero delle piastrine |
Trombocitopenia | |
|---|---|---|---|
| Molto raro |
Leucopenia, Trombocitopenia |
||
| Non nota | Depressione del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica | ||
| Disturbi del Sistema immunitario | |||
| Comune | Reazioni allergiche | ||
| Molto raro | Reazione allergiche | Anafilassi | |
| Non nota | Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo | ||
| Patologie endocrine | |||
| Non nota | Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Comune | Aumento del potassio nel sangue | Iperglicemia | |
| Non comune | Anoressia, diminuzione dell’appetito | Ipoglicemia, aumento di peso, anoressia | |
| Molto raro | Iperglicemia | ||
| Non nota | Diminuizione della sodiemia | ||
| Disturbi psichiatrici | |||
| Non comune | Umore depresso, ansietà, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno inclusa sonnolenza | Cambiamenti di umore (inclusa l’ansia). insonnia | Incubi, insonnia |
| Raro | Stato confusionale | Confusione | |
| Non nota | Disturbi dell’attenzione | ||
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Comune | Cefalea, capogiri |
Sonnolenza, capogiro, cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) |
Cefalea |
| Non comune | Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia | Tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, parestesia | Capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia |
|---|---|---|---|
| Raro | Tremore, disordini dell’equilibrio | Neuropatia periferica | |
| Molto raro | Ipertonia, neuropatia periferica | ||
| Non nota | Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia | Disturbo extrapiramidale | |
| Patologie dell’occhio | |||
| Comune | Disturbi della vista (inclusa diplopia) | ||
| Non comune | Disturbi della vista inclusa visione offuscata | Visione offuscata | |
| Raro | Congiuntivite | Disturbi della vista | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |||
| Non comune | Tinnito | Tinnito | |
| Raro | Danni dell’udito, tinnito | ||
| Molto raro | Perdita dell’udito | ||
| Patologie cardiache | |||
| Comune | Palpitazioni | ||
| Non comune | Ischemia miocardica quale angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico | Aritmia (compresa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | |
| Molto raro | Infarto miocardico | ||
| Patologie vascolari | |||
| Comune | Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope | Vampate di calore | |
| Non comune | Vampate | Ipotensione | |
| Raro | Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite | ||
| Molto raro | Vasculite | ||
| Non nota | Fenomeno di Raynaud | ||
|---|---|---|---|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Comune | Tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea | Dispnea | Dolore faringolaringeo, epistassi |
| Non comune | Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma, congestione nasale | Dispnea, rinite | |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Comune | Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, diarrea, nausea, vomito | Dolore addominale, dispepsia, alterazioni dell’alvo (inclusa diarrea e costipazione) | Stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea |
| Non comune | Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino, dolore nella parte alta dell’addome quale gastrite, stipsi, secchezza delle fauci | Vomito, secchezza delle fauci | Vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite |
| Raro | Glossite | ||
| Molto raro | Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale | ||
| Non nota | Afte, stomatiti | ||
| Patologie epatobiliari | |||
| Non comune |
Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata |
Epatite | |
| Raro | Ittero colestatico, danno epatocellulare | Colestasi | |
| Molto raro |
Epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici* |
Insufficienza epatica | |
| Non nota | Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Comune |
Rash in particolare maculo-papulari |
||
| Non comune | Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta dall’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi | Alopecia, porpora, discromia cutanea, iperidrosi, prurito, rash, esantema, orticaria | Orticaria, esantema della cute, alopecia |
|---|---|---|---|
| Raro | Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi |
Edema angioneurotico, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e epidermolisi necrotica tossica) |
|
| Molto raro | Fotosensibilizzazione |
Angioedema, eritema multiforme, , dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità |
|
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia | Necrolisi epidermica tossica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Comune | Spasmi muscolari, mialgia | Gonfiore alle caviglie, crampi muscolari |
Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena |
| Non comune | Artralgia | Artralgia, mialgia, mal di schiena | Dolore al collo, affaticamento muscolare |
| Raro |
Miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura |
||
| Molto raro | Sindrome Lupus-simile | ||
| Non nota |
Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) |
||
| Patologie renali e urinarie | |||
| Non comune |
Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia |
Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria | |
|---|---|---|---|
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |||
| Non comune | Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido | Impotenza, ginecomastia | |
| Molto raro | Ginecomastia | ||
| Non nota | Ginecomastia | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Molto comune | Edema | ||
| Comune | Dolore al petto, affaticamento | Affaticamento, astenia | |
| Non comune | Piressia |
Dolori al petto, astenia, dolorabilità, malessere |
Malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia |
| Raro | Astenia | ||
| Esami diagnostici | |||
| Comune |
Test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinchinasi |
||
| Non comune |
Incremento ponderale, decremento ponderale |
Test delle urine positivo ai leucociti | |
*nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi
Atorvastatina
Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).
I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con l’uso di statine:
Effetti di classe
Disfunzione sessuale
Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6mml/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
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04.9 Sovradosaggio
Non ci sono informazioni sul sovradosaggio di Trinocard negli esseri umani.
Sintomi
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti e scompenso renale.
I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.
Trattamento
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti come il carbone) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.
Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l’elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi.
Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di gluconato di calcio può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.
Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile.
Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. Non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze modificanti dei lipidi in associazione con altri farmaci Codice ATC: C10BX18 atorvastatina, amlodipina e ramipril Meccanismo d’azione
Ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone.
La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Amlodipina
Amlodipina è un inibitore dell’afflusso degli ioni di calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti attivi sui canali lenti o antagonisti degli ioni di calcio) ed inibisce il flusso degli ioni di calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari.
Atorvastatina
L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
Effetti farmacodinamici
Ramipril
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Amlodipina
L’azione antipertensiva di amlodipina è dovuta al diretto rilassamento della muscolatura liscia vascolare. L’esatto meccanismo di azione che determina l’effetto antianginoso di amlodipina non è ancora del tutto noto, ma amlodipina riduce il carico totale ischemico in base alle seguenti due azioni: Amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo cosi le resistenze periferiche totali (postcarico) nei confronti delle quali il cuore lavora. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco si traduce in una diminuzione della richiesta di ossigeno e del consumo di energia da parte del miocardio.
Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente determina anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante).
Atorvastatina
L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.
Efficacia e sicurezza clinica
Ramipril
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1 o – 2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antiipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento.
È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
Altro: Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDiseaseEndpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Amlodipina
Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, sia in clinostatismo che in ortostatismo, ancora evidente a 24 ore di distanza dalla somministrazione. A causa della graduale insorgenza dell’effetto di amlodipina, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione del farmaco.
Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazioni del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l’impiego in pazienti affetti da malattie concomitanti come asma, diabete e gotta.
Atorvastatina
In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino- dipendente.
Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.
Terapia di associazione ramipril, amlodipina e atorvastatina
Nei azienti con ipertensione e sindrome metabolica o diabete mellito la combinazione di ramipril, amlodipina e atorvastatina, usata in un sottogruppo di pazienti in uno studio di 12 mesi, ha mostrato di essere efficace nell’abbassare la pressione sanguigna, riducendo ulteriormente i livelli di colesterolo. A seconda dei livelli di pressione sanguigna alle visite, partendo dalla monoterapia, la titolazione del trattamento ipertensivo è stata eseguita con l’aumento delle dosi e l’aggiunta del secondo trattamento antipertensivo. Lo studio ha mostrato anche che la monoterapia per l’ipertensione è stata sufficiente solo per un quinto dei pazienti studiati.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha derogato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trinocard nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico), in quanto il medicinale specifico non rappresenta un significativo beneficio terapeutico rispetto ai trattamenti esistenti per i pazienti pediatrici. (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
È stata dimostrata la bioequivalenza tra l’associazione fissa di ramipril/amlodipina/atorvastatina e la somministrazione concomitante di compresse separate di ramipril, amlodipina e atorvastatina.
Terapia di associazione ramipril, amlodipina e atorvastatina
I dati di uno studio di interazione farmacologica allo stato stazionario, che ha coinvolto 5 mg di ramipril, 5 mg di amlodipina e 40 mg di atorvastatina in 18 soggetti sani, indicano che la farmacocinetica di ramipril è alterata quando i tre farmaci sono co-somministrati.
I livelli plasmatici di picco medi e i valori di AUC di ramipril sono aumentati in presenza di amlodipina e atorvastatina rispettivamente di circa l’83% e il 50%.
Non è stato mostrato alcun effetto sull’AUC del metabolita attivo ramiprilato, ma i livelli plasmatici medi di picco di ramiprilato sono aumentati di circa il 56%.
La farmacocinetica dell’amlodipina non viene alterata quando i tre farmaci sono co-somministrati.
Non è stato mostrato alcun effetto sull’AUC di atorvastatina, ma i livelli plasmatici di picco di atorvastatina sono leggermente diminuiti in presenza di ramipril e amlodipina.
Ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Biotrasformazione
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale.
Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Allattamento
Una singola dose orale di 10mg di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile nel latte materno. Tuttavia, l’effetto di dosi multiple non è noto.
Amlodipina
Assorbimento/distribuzione
Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene assorbita in modo graduale, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina.
Biotrasformazione/eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi e il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
Anziani
Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina in pazienti anziani e in soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione del farmaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per questa popolazione di pazienti presa in esame.
Atorvastatina
Assorbimento
L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il ≥ 98% e più.
Biotrasformazione
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para- idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Eliminazione
L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.
L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.
Popolazioni speciali
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Sesso di appartenenza
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono state di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Danno renale
La malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1
L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La somministrazione orale del ramipril si è rilevata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/Kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/Kg rispettivamente senza effetti nocivi.
Tossicologia riproduttiva
Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rilevato proprietà teratogene.
Riduzione della fertilità
La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/Kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione delle pelvi renali) nella prole.
Mutagenicità
Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possiede proprietà mutagene o genotossiche.
Sono stati osservati danni renali irreversibili in ratti molto giovani a cui è stata somministrata una singola dose di ramipril.
Amlodipina
Tossicità riproduttiva
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Riduzione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma, cosi come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Cancerogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di cancerogenesi. La dose più elevata (per i topi, simile a, e per i ratti due volte* la dose massima raccomandata di 10 mg espressa in mg/m2,) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.
Gli studi di mutagenicità non hanno rivelato effetti farmaco-correlati sia a livelli dei geni che a livello dei cromosomi.
*Sulla base di un peso di 50 kg
Atorvastatina
Cancerogenesi, mutagenesi
L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tests in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Tossicità riproduttiva
Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte.
Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa, microcristallina Lattosio monoidrato Amido, pregelatinizzato Carbonato di calcio Croscarmellosa sodica Dibehenato di glicerolo Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Polisorbato 80 Stearil fumarato di sodio
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
24 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
30 compresse confezionate in blister costituito da OPA/alluminio/foglio di PVC ricoperto da un foglio di alluminio in scatola di cartone.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
lt;e la manipolazione> Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Medinitaly Pharma Progress S.r.l. Viale di Villa Massimo, 37 00161 Roma Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
MG/10 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048741021 – "5 MG/5 MG/20 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
| 048741033 – "10 | MG/5 | MG/20 | MG | COMPRESSE" | 30 | COMPRESSE | IN | BLISTER |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| OPA/AL/PVC/AL | ||||||||
| 048741045 – "10 | MG/10 | MG/20 | MG | COMPRESSE" | 30 | COMPRESSE | IN | BLISTER |
| OPA/AL/PVC/AL | ||||||||
| 048741058 – "10 | MG/10 | MG/40 | MG | COMPRESSE" | 30 | COMPRESSE | IN | BLISTER |
| OPA/AL/PVC/AL |
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/07/2022