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Voriconazolo Accord 50 mg: Scheda Tecnica del Farmaco

Voriconazolo Accord 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voriconazolo Accord 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Voriconazolo Accord

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INDICE DELLA SCHEDA

Voriconazolo Accord 50 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Voriconazolo Accord 50 mg compresse rivestite con film Voriconazolo Accord 200 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Voriconazolo Accord 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo.

Eccipienti con effetti noti

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Ogni compressa contiene 63 mg di lattosio (come monoidrato).

Voriconazolo Accord 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa contiene 251 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Voriconazolo Accord 50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a biancastra, di forma rotonda, di 7,0 mm circa di diametro, con impresso ’V50’ su un lato e liscia sull’altro lato.

Voriconazolo Accord 200 mg compresse rivestite con film

Compressa da bianca a biancastra, ovale, lunga 15,6 mm e larga 7,8 mm circa, rivestita con film, con impresso “V200” da un lato e liscia dall’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Voriconazolo Accord è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Voriconazolo Accord deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

Voriconazolo è disponibile anche in polvere per soluzione per infusione, in polvere e solvente per soluzione per infusione e in polvere per sospensione orale, tuttavia non con questo nome commerciale.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady- state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Endovena Orale
Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre* Pazienti di peso inferiore ai 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte/die 200 mg due volte/die 100 mg due volte/die

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un’esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (Adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg in 50 mg fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di

100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg)

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

Endovena Orale
Dose da carico 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata
(prime 24 ore)
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte/die 9 mg/kg due volte/die
(la dose massima è di 350 mg due volte/die)

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di

1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di

1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafì 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l’ospite) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d’età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell’ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell’insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l’eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

L’associazione di voriconazolo con rifabutina, se possibile, deve essere evitata. Tuttavia, se l’associazione è strettamente necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafì 4.4. e 4.5).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata-grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di voriconazolo in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Voriconazolo Accord compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un’ora prima, o un’ora dopo i pasti.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando Voriconazolo Accord viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.

Bradicardia sinusale.

Aritmia sintomatica pre-esistente.

Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con Voriconazolo Accord occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Accord, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Voriconazolo Accord deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche

Fototossicità

Inoltre Voriconazolo Accord è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con Voriconazolo Accord e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)

Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno

riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di Voriconazolo Accord e l’uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con Voriconazolo Accord, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Voriconazolo Accord qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezìone Terapìa a lungo termìne).

Reazioni cutanee esfoliative

Reazioni cutanee esfoliative , come la sindrome di Stevens-Johnson, si sono sviluppate durante il trattamento con Voriconazolo Accord. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve

essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di Voriconazolo Accord deve essere interrotta.

Terapia a lungo termine

Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Accord (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con Voriconazolo Accord.

La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in

pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di Voriconazolo Accord dopo consulto multidisciplinare.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Accord. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo,

quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un

monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile é risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere

necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che

possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di Voriconazolo Accord contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere dì seguìto e ìl paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione] Variazione della media geometrica (%) somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina
[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es.
fenobarbital, metilfenobarbital)
[induttori potenti del CYP450]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non-
nucleosidico della trascrittasi
inversa) L’uso di dosi standard di
[induttore del CYP450; voriconazolo con dosi di
inibitore e substrato del Efavirenz Cmax  38% efavirenz da 400 mg QD o
CYP3A4] Efavirenz AUCτ  44% superiori è controindicato
Efavirenz 400 mg QD, somministrato in Voriconazolo Cmax  61% Voriconazolo AUCτ  77% (vedere paragrafo 4.3).
Voriconazolo può essere
concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax
Efavirenz AUCτ  17%
somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la
Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax  23% Voriconazolo AUCτ  7%
dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD.
Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere
ripristinata (vedere paragrafo 4.2
e 4,4).
Alcaloidi della segale Sebbene questa interazione non
cornuta (per es.
ergotamina e
sia stata studiata, il voriconazolo
diidroergotamina) può determinare un incremento Controindicata (vedere
[substrati del CYP3A4] delle concentrazioni plasmatiche paragrafo 4.3)
degli alcaloidi della segale
cornuta e può causare ergotismo.
Rifabutina L’uso concomitante di
[induttore potente del voriconazolo e rifabutina deve
CYP450] essere evitato a meno che i
Voriconazolo Cmax  69% benefici superino i rischi.
La
300 mg QD Voriconazolo AUCτ  78% dose di mantenimento di
voriconazolo può essere
Rispetto a voriconazolo 200 mg aumentata a 5 mg/kg per via
300 mg QD (somministrata BID, endovenosa BID, o da 200 mg a
in concomitanza con
voriconazolo 350 mg BID)*
Voriconazolo Cmax  4% Voriconazolo AUCτ  32% 350 mg per via orale BID (da
100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore
300 mg QD (somministrata Rifabutina Cmax  195% Rifabutina AUCτ  331% a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al
in concomitanza con voriconazolo si raccomanda un
voriconazolo 400 mg BID)* Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax  104% Voriconazolo AUCτ  87%
attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es.
uveite).
Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] Voriconazolo Cmax  93% Voriconazolo AUCτ  96% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Ritonavir (inibitore della
proteasi)
[induttore potente del La somministrazione
CYP450; inibitore e concomitante di voriconazolo ed
substrato del CYP3A4] Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ elevate dosi di ritonavir (400 mg
Voriconazolo Cmax  66% e oltre BID) è controindicata
Dose alta (400 mg BID) Voriconazolo AUCτ  82% (vedere paragrafo 4.3).
Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax  25% Ritonavir AUCτ  13% Voriconazolo Cmax  24% Voriconazolo AUCτ  39% La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto
rischio/beneficio per il paziente
giustifichi l’uso di voriconazolo.
Erba di S.
Giovanni
[induttore del CYP450; In uno studio clinico
induttore della P-gp]
300 mg TID (somministrata in concomitanza con una
indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞  59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
dose singola di voriconazolo
400 mg)
Everolimus
[Substrato del CYP3A4, substrato della P-gp]
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) Voriconazolo Cmax  57% Non è stata determinata la
[inibitore del CYP2C9, Voriconazolo AUCτ  79% riduzione della dose e/o la
CYP2C19 e CYP3A4] Fluconazolo Cmax ND Fluconazolo AUCτ ND frequenza di somministrazione
del voriconazolo e del
fluconazolo che possa eliminare
questo effetto.
Si raccomanda il
monitoraggio delle reazioni
avverse associate al
voriconazolo se somministrato di
seguito a fluconazolo.
Fenitoina L’uso concomitante di
[substrato del CYP2C9 e voriconazolo e fenitoina deve
induttore potente del essere evitato a meno che i
CYP450] benefici superino i rischi.
Si
Voriconazolo Cmax  49% raccomanda un attento
300 mg QD Voriconazolo AUCτ  69% monitoraggio dei livelli
plasmatici di fenitoina.
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Fenitoina Cmax  67% Fenitoina AUCτ  81%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax  34% Voriconazolo AUCτ  39%
La fenitoina può essere somministrata in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a
200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai

40 kg) (vedere paragrafo 4.2).

Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID voriconazolo) [Substrato del CYP2C9]
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es.
fenprocumone, acenocumarolo)
[substrati del CYP2C9, CYP3A4]
L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Benzodiazepine (per es., midazolam, triazolam, alprazolam)
[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate
dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.
Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori
[substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola)
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)
In uno studio indipendente pubblicato,
Sirolimus Cmax  6,6 volte Sirolimus AUC0-∞  11 volte
Ciclosporina Cmax  13% Ciclosporina AUCτ  70%
Tacrolimus Cmax  117%
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus AUCt  221% necessità del caso.
Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Oppiacei a lunga azione In uno studio indipendente pubblicato,

Ossicodone Cmax  1,7 volte Ossicodone AUC0-∞  3,6 volte

La riduzione della dose di
[substrati del CYP3A4] ossicodone e di altri oppiacei a
lunga durata di azione,
Ossicodone (10 mg in dose metabolizzati dal CYP3A4 (per
singola) es.
idrocodone) deve essere
presa in considerazione.
Un
frequente monitoraggio delle
reazioni avverse associate
all’uso degli oppiacei può essere
necessario.
Metadone (32-100 mg QD)
[substrato del CYP3A4]
R-metadone (attivo) Cmax  31% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
Farmaci Antinfiammatori
Non Steroidei (FANS)
[substrati del CYP2C9]
Si raccomanda un monitoraggio
Ibuprofene (400 mg in dose S-Ibuprofene Cmax  20% frequente delle reazioni avverse
singola) S-Ibuprofene AUC0-∞  100% e della tossicità correlate ai
FANS.
Può essere necessaria
Diclofenac (50 mg in dose singola) Diclofenac Cmax  114% Diclofenac AUC0-∞  78% una riduzione della dose dei FANS.
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] Omeprazolo Cmax  116% Omeprazolo AUCτ  280% Voriconazolo Cmax  15% Voriconazolo AUCτ  41%
Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle
Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo.
Quando il trattamento con voriconazolo viene iniziato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla

metadone (attivo) AUCτ  47% S-metadone Cmax  65%

metadone AUCτ  103%

concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Contraccettivi orali* [Substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiolo Cmax  36% Etinilestradiolo AUCτ  61% Noretisterone Cmax  15% Noretisterone AUCτ  53% Voriconazolo Cmax  14% Voriconazolo AUCτ  46% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelle correlate al voriconazolo.
Oppiacei ad azione breve
[substrati del CYP3A4s]
Alfentanile (20 μg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)
Fentanile (5 µg/kg in dose singola)
In uno studio indipendente pubblicato, alfentanile AUC0-∞  6 volte.
In uno studio indipendente pubblicato,
Fentanile AUC0-∞  1,34 volte
La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es.
sufentanile) deve essere presa in considerazione.
Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Statine (per es., lovastatina)
[substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per es.
tolbutamide, glipizide, gliburide)
[substrati del CYP2C9]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della vinca (per es.
vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4]
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es.
saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4]
Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es.
delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450]
Interazioni non studiate clinicamente.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI.
I
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] Voriconazolo Cmax  18% Voriconazolo AUCτ  23% Nessun aggiustamento della dose
Digossina (0,25 mg QD)
[substrato della P-gp]
Digossina CmaxDigossina AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose
Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax Nessun aggiustamento della dose
[inibitore e substrato del Indinavir AUCτ ↔
CYP3A4] Voriconazolo Cmax
Voriconazolo AUCτ ↔
Antibiotici macrolidi Nessun aggiustamento della dose
Eritromicina (1 g BID) Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
[inibitore del CYP3A4]
Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔
L’effetto di voriconazolo sia
sull’eritromicina che
sull’azitromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in Nessun aggiustamento della dose
dose singola) Acido micofenolico Cmax
[substrato della UDP- Acido micofenolico AUCt ↔
glucoronil transferasi]
Prednisolone (60 mg in dose singola)
[Substrato del CYP3A4]
Prednisolone Cmax  11% Prednisolone AUC0-∞  34% Nessun aggiustamento della dose
Ranitidina (150 mg BID)
[aumenta il pH gastrico]
Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Voriconazolo Accord non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Accord.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Voriconazolo Accord altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi profilattici. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune ( 1/10), Comune (da  1/100 a < 1/10), Non comune (da  1/1.000 a < 1/100), Raro (da  1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazion e per sistemi
e organi
Molto comune (≥ 1/10) Comune
(≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000,
< 1/100)
Raro
(≥ 1/10.000,
< 1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni sinusite colite pseudomembranosa
Classificazion e per sistemi
e organi
Molto comune (≥ 1/10) Comune
(≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000,
< 1/100)
Raro
(≥ 1/10.000,
< 1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoieti co agranulocitosi1, pancitopenia,
trombocitopenia2, leucopenia, anemia
insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione anafilattoide
Patologie endocrine insufficienza surrenalica, ipotiroidismo ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione edema periferico ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso cefalea convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiri Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia encefalopatia epatica, sindrome di Guillain- Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio compromission e della vista6 emorragia retinica disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogra torsioni di punta, blocco atrioventricola re completo, blocco di branca, ritmo nodale
Classificazion e per sistemi
e organi
Molto comune (≥ 1/10) Comune
(≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000,
< 1/100)
Raro
(≥ 1/10.000,
< 1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
mma prolungato, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari ipotensione, flebite tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche distress respiratorio9 sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestina li diarrea, vomito, dolore addominale, nausea cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica anormale ittero, ittero colestatico, epatite10 insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo rash dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema sindrome di Stevens-Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema necrolisi epidermica tossica, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo dolore alla schiena artrite periostite*
Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, ematuria necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one piressia dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi Reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale
Classificazion e per sistemi
e organi
Molto comune (≥ 1/10) Comune
(≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000,
< 1/100)
Raro
(≥ 1/10.000,
< 1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Esami diagnostici creatinina ematica aumentata urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.

1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. 2 Include porpora trombicitopenica immune. 3 Include rigidità nucale e tetania.

4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Include acatisia e parkinsonismo.

6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.

7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.

8 Vedere paragrafo 4.4.

9 Include dispnea e dispnea da sforzo.

10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I casi di compromissione della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens- Johnson (non comune), epidermolisi necrotica (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con

voriconazolo.

Se un paziente sviluppa un rash cutaneo dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con Voriconazolo Accord dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con Voriconazolo Accord per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1,768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni

(169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico

(105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia e sicurezza clinica

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completaè stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans,

C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta o parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/L)
S (Sensibile) R (Resistente)
Candida albicans1 ≤ 0,125 > 0,125
Candida tropicalis1 ≤ 0,125 > 0,125
Candida parapsilosis1 ≤ 0,125 > 0,125
Candida glabrata2 Evidenza insufficiente
Candida krusei3 Evidenza insufficiente
Altre Candida spp.4 Evidenza insufficiente
1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati.
I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il
risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.
2 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C.
glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C.
glabrata al voriconazolo.

3Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da
C.
krusei
è stata simile a quella nelle infezioni da C.
albicans, C.
parapsilosis e C.
tropicalis.
Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C.
krusei.

4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di

Candida per il voriconazolo.

4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di

Candida per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa. Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo il passaggio dalla terapia per via endovenosa a quella orale, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario

previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita prevista Voriconazolo (N=248) Amfotericina B
fluconazolo (N=122)
Fine trattamento 178 (72%) 88 (72%)
2 settimane dopo fine trattamento 125 (50%) 62 (51%)
6 settimane dopo fine trattamento 104 (42%) 55 (45%)
12 settimane dopo fine trattamento 104 (42%) 51 (42%)

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l’insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To- Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45%

con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio Voriconazolo N=224 Itraconazolo N=241 Differenza tra le proporzioni e
intervallo di confidenza (IC) del 95%
Valore- p
Successo al Giorno 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Successo al Giorno 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Sopravvivenza al Giorno 180 184 (82,1%) 197 (81.7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 180 3 (1,3%) 5 (2.1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
IFI certa o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,.2%) 0,0813

* Endpoint primario dello studio

** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio Voriconazolo (N=98) Itraconazolo (N=109) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC)
del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Successo al Giorno 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio Voriconazolo (N=125) Itraconazolo (N=143) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC)
del 95%
Insorgenza IFI – Giorno 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Successo al Giorno 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Endpoint primario dello studio

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

*** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile

Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non- comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell’80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell’esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all’esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10). Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all’esofago combinate) è stato 88,9% (8/9)

per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.

Studi clinici sull’intervallo QTc

È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc  60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14

giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUC). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. E’ stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCsi riducono rispettivamente del 34% e del 24%.

L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico. Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%.

I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUC ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCin donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCtra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età  65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCin soggetti sani anziani (età  65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCtra donne sane anziane (età  65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e

< 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e

8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di

300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUC) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della

somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCè risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in

linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi e femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Parte interna:

Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato Sodio croscarmelloso Povidone

Magnesio stearato Ricopertura:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171) Lattosio monoidrato Triacetina

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC/Alluminio in confezioni da 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 o 100 compresse rivestite con film o dose unitaria.

Blister PVC/Alluminio in confezioni da 10×1, 14×1, 28×1, 30×1, 56×1 o 100x1compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Voriconazolo Accord 50 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/835/001-009, EU/1/13/835/019-024

Voriconazolo Accord 200 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/835/010-018, EU/1/13/835/025-030

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 16 maggio 2013 Data del rinnovo più recente: 8 febbraio 2018

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/07/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Voriconazolo acc – 28 Cpr Riv50 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), DA, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2 ATC: J02AC03 AIC: 042809057 Prezzo: 229,08 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983