Acido Zoledronico Ham: Scheda Tecnica del Farmaco

Acido Zoledronico Ham

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Acido Zoledronico Ham: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Acido Zoledronico Hameln 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un fiaconcino con 5 ml di concentrato contiene 4 mg di acido zoledronico, corrispondenti a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.

Un ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione Soluzione limpida, incolore con pH 6,0-6,6.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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p>

– Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

– Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Acido Zoledronico Hameln deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Poso I og i a

Pre venzio ne di e venti corre lati a ll ‘ apparato scheletrico in pazienti affetti da tum ori m a lign i allo sta dio avanzato che interessano l’osso Adulti e anziani

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 Ul/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta entro 2-3 mesi.

Tratta mento de Ila TIH Adulti e anziani

La dose raccomandata neN’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Compromissione renale TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido Zoledronico Hameln deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 ^mol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 ^mol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con Acido Zoledronico Hameln nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr).

La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Hameln non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 ^mol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30-60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di Acido Zoledronico Hameln (vedere anche paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (ml/min)

Dosaggio di Acido Zoledronico Hameln raccomandato *

> 60 50-60 40-49 30-39

4.0 mg di acido zoledronico 3,5 mg* di acido zoledronico

3,3 mg* di acido zoledronico

3.0 mg* di acido zoledronico

*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg.hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido Zoledronico Hameln ed, in caso di peggioramento della funzionalitĂ  renale, il trattamento deve essere sospeso.

Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 ^mol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 ^mol/l;

– Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 ^mol/l), un

aumento di 1,0 mg/dl o di 88 ^mol/l.

Negli studi dinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido Zoledronico Hameln deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di etĂ  compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non puĂ² essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo d i somm i n i straz i one Uso endovenoso.

Acido Zoledronico Hameln 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6), deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, è raccomandata una riduzione del dosaggio di Acido Zoledronico Hameln (vedere paragrafo "Posologia" sopra e paragrafo 4.4).

I s tru z i on i per l a preparaz i one d i Acido Zoledronico Hameln a do sagg i r i d ott i Prelevare a seconda della necessitĂ  un appropriato volume del concentrato, secondo quanto segue:

– 4,4 ml per la dose 3,5 mg

– 4,1 ml per la dose 3,3 mg

– 3,8 ml per la dose 3,0 mg

Per le istruzioni sulla diluizione di Acido Zoledronico Hameln prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La quantitĂ  prelevata di concentrato deve essere diluita ulteriormente in 100 ml di soluzione sterile per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)oppure di soluzione per iniezione glucosata 50 mg/ml (5%). La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

II concentrato di Acido Zoledronico Hameln non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido Zoledronico Hameln.

04.3 Controindicazioni

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– IpersensibilitĂ  al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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G enera i e

Prima della somministrazione di Acido Zoledronico Hameln, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata un’ eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido Zoledronico Hameln, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, puĂ² rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalitĂ  renale.

Acido Zoledronico Hameln contiene lo stesso principio attivo di Aclasta (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Acido Zoledronico Hameln non devono essere contemporaneamente trattati con Aclasta o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.

I nsuf c i en za rena l e

I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalitĂ  renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido Zoledronico Hameln siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2-3 mesi.

Il trattamento con acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalitĂ  renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalitĂ  renale comprendono la disidratazione, una preesistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati cosi come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalitĂ  renale puĂ² comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalitĂ  renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si puĂ² anche verificare in alcuni pazienti in cui acido zoledronico viene somministrato a lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido Zoledronico Hameln devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronio a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Acido Zoledronico Hameln deve essere sospeso. Acido Zoledronico Hameln deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido Zoledronico Hameln deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalitĂ  renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica > 400 ^mol/l o > 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e > 265 ^mol/l o > 3,0 mg/dl per pazienti rispettivamente con tumore e metastasi ossee) al basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Acido Zoledronico Hameln non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.

I nsuf c i en za epat i ca

Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mascella devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:

– potenza del bisfosfonato (il rischio piĂ¹ alto per prodotti con maggiore potenza), via di

somministrazione (rischio piĂ¹ alto per somministrazioni parenterali) e dose

cumulativa

– cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo

– anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia parodontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio si deve prendere in considerazione la necessitĂ  di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentistiche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria puĂ² esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderĂ  la necessitĂ  di trattamento di ciascun paziente, sulla base della valutazione del rischio/beneficio individuale.

Do i ore m us co i osche i etri co

Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico. Tali segnalazioni comunque non sono state frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un sollievo dai sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con

acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratt ure at ip i che de I fe m ore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sulla valutazione del rapporto beneficio/ rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Ipocalcemia

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia puĂ² essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).

Informazioni particolari sugli eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente "privo di sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali.

Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poichĂ© entrambi i medicinali possono avere un effetto additivo che dĂ  luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi piĂ¹ prolungati di quanto richiesto.

Si raccomanda cautela quando Acido Zoledronico Hameln viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali puĂ² essere aumentato quando Acido Zoledronico Hameln è usato in associazione con la

talidomide.

Deve essere usata cautela quando Acido Zoledronico Hameln viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento deN’incidenza di casi di ONJ (osteonecrosi della mascella) in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Grav i dan za

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicitĂ  riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Zoledronico Hameln non deve essere usato durante la gravidanza.

A i l atta mento

Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido Zoledronico Hameln è controindicato nelle donne che allattano con latte materno(vedere paragrafo 4.3).

Fert i i i tĂ 

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilitĂ  dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici eccessivi considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilitĂ  nell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Reazioni avverse, come capogiri e sonnolenza, possono avere un’influenza sulla capacitĂ  di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido Zoledronico Hameln.

04.8 Effetti indesiderati

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R i as s unto de l profi l o d i s i c urezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico 4 mg , è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati).

Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico 4 mg nelle indicazioni approvate:

compromissione della funzionalitĂ  renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.

Tab e l l a d e l l e rea z i on i avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi

dinici e dalle segnalazioni post-marketing principalmente a seguito di somministrazione cronica di 4 mg di acido zoledronico :

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente, prima le piĂ¹ frequenti, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puĂ² essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia
Non comune: Trombocitopenia, leucopenia
Raro: Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilitĂ 
Raro: Edema angioneurotico
Disturbi psichiatrici
Non comune: Ansia, disturbo del sonno
Raro: Confusione

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea

Non comune: Capogiri, parestesia, alterazione del gusto,

ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza

Molto raro: Convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia)
Patologie dell’occhio
Comune: Congiuntivite
Non comune: Visione offuscata, sclerite ed infiammazione
Molto raro: Uvieit^, "^pisclerite
Patologie cardiache
Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazion atriale,
ipotensione che porta a sincope o a
Raro: Brc3Vicar(dia
Molto raro: Aritmia cardiaca (secondaria a
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione
Raro Patologia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, vomito, anoressia
Non comune: Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia,
Patologie della cute e del tessuto sot^ocu^an^o
Non comune: Prurito, rash (compreso rash eritema e

Patologie del sistema muscoloscheletrico re del tessuito c<3nnet^ivct

Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, d^

diffuso

Non comune: Crampi muscolari, osteonecrosi della

mascella

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraZi

Patologie renali e urinarie
Comune: Compromissione renale
Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria proteinuria

Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale

(inclusa

fatica, irrigidimenti, malessere e

Non comune: À’stenia7*ed*^iTia periferico, reazioni al

di

iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al tora aumento del

Esami diagnostici
Molto comune: Ipofosfatemia
Comune: Aumento della creatininemia e
dell’azotemia,
Non comune: Iponricagnes^iemia, ipocaliemia
Raro: Ipercaliemia, ipernatriemia

Descri z i one d i reaz i on i avv erse se I ez i on ate

Comprom issione della funzione re naie

Acido zoledronico 4 mg è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale.

In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilitĂ  di un peggioramento della funzione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, cosi come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione piĂ¹ breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come acido zoledronico 4 mg. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altri interventi chirurgici dentali.

L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale pre-esistente). Sebbene non sia stata stabilita una causalitĂ , si raccomanda di evitare la chirurgia dentale poichĂ© la guarigione potrebbe richiedere tempi piĂ¹ lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta

l’anno rispetto al placebo nel trattamento deN’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibriNazione atriale era 2,5%(96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicitĂ  di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremitĂ , nausea, vomito, diarrea e artralgia. Il tempo di insorgenza è < 3 giorni dopo l’infusione di 4 mg di acido zoledronico e la reazione è anche definita con i termini "sintomi simil-influenzali" o sintomi "post-dose".

Fratture ati piche del femore

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia

L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con l’acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con l’accido zoledronico , gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Ăˆ stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione della funzione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.

L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. Ăˆ un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.

L’azione selettiva dei bisfosfonati sull’ osso è dovuta alla loro elevata affinitĂ  per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attivitĂ  osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietĂ  meccaniche dell’osso stesso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietĂ  antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietĂ :

– In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attivitĂ  antiangiogenetica

ed antidolorifica.

– In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attivitĂ  citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attivitĂ  di

inibizione dell’adesione e dell’invasione.

R i su I tat i d i st ud i c I i n i c i n e l l a preven z i one d i ev e nt i corre l at i a l I ‘ apparato sche I etr i c o i n paz i en t i affett i da t um or i m a l i gni a I I o stad i o avanz ato che interessano i ‘osso

Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, l’acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente – rapporto di morbilitĂ  scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significativitĂ  ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, l’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbilitĂ  scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella

Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)

Qua l s i as i SRE (+T Fratture* Rad i oterap i a a i i ‘os
acic zoledror 4 m oPlaceb( o aci zoledro 4 n [io^laceb(
n
o aci( zoledro 4 m lo^lacebo
n
N 21 208 21 4 208 21 4 208
Percentuale di pa con SRE (%) z 38 4 9 1 7 2 5 2 6 33
p – value 0,028 0,052 0,119
Tempo mediano a SRE (giorni) 1 48 3 321 N R N R N R 640
p – value 0,009 0,020 0,055
Rapporto di morb scheletrica i 0,7 7 1,47 0,20 0,45 0,4 2 0,89
p – value 0,005 0,023 0,060
Riduzione del risc dell’insorgenza di eventi multipli **( h 3 6; NA V N A N> A NA
p – value 0,002 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR Non raggiunto NA Non applicabile

Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)

Q ua l s i a s i S RE (+ Fratt ure* Rad i oterap i a a l i ‘ os
aci( zoledro 4 m loPlacet
n
>o acid zoledrot 4 m lo Placeb o acid zoledrot 4 m 0 Placebo
1
N 25 7 250 25 7 2; i0 25 7 250
Percentuale di pazienti 3 9 4 8 1( 6 2 2 2! ) 34
p – value 0,039 0,064 0,173
Tempo mediano SRE (giorni) 23 6 155 Nf 1 N R 42 4 307
p – value 0,009 0,020 0,079
Rapporto di mori scheletrica ) 1,7 4 2,71 0,3 9 0,63 1,2 4 1,89
p – value 0,012 0,066 0,099
Riduzione del ris dell’insorgenza c eventi multipli ** : 30 i 7 n; A N A n; A NA

**

p – value 0,003 NA NA

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio Non raggiunto Non applicabile

NR

NA

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico

4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

Qua 1 s i a s i SRE (+TI H Fratt ure* Rad i oterap i a a 1 1 ‘c
acic zoledror 4 m 0 Pam
1 90 mg
acid zoledro 4 m lo Pam 1 90 mg acid zoledro 4 m lo Pam i 90 mg
N 56 1 555 56 1 555 56 1 555
Percentuale di pa; con SRE (%) : 48 1 5 2 3 7 3 9 1 9 2
p – value 0,198 0,653 0,037
Tempo mediano a SRE (giorni) 37 5 356 NR 714 NR N
p – value 0,151 0,672 0,026
Rapporto di morb scheletrica 1,0 4 1,39 0,5 3 0,60 0,4 7 0,71
p – value 0,084 0,614 0,015
Riduzione del risc dell’insorgenza di eventi multipli **( h 16
%
N> A N A N> A N
p – value 0,030 NA NA

Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR Non raggiunto NA Non applicabile

L’acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilitĂ  scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo trattato con acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento

statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il

questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo)

R i su I tat i d i st ud i c I i n i c i n e l trattamento de l l a T I H

Studi clinici nell’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione del calcio sierico e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2-2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici "pivotal", in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione piĂ¹ veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi combinati nella TIH

Giorno 4 Giorno 7 Giorno 10
Acido zoledronico 4 mg 45,3% (p=0,104 )82,6% (p=0,005 88,4% (p=0,002
Acido zoledronico 8 mg 55,6% (p=0,021 83,3% (p=0,010 86,7% (p=0,015
Pamidi’onato 90 mg (N=9 )33,3% 63,6% 69,7%
* p-value a confronto con pamidronato.

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina

sierica D 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg di acido zoledronico). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravitĂ .

Popo l az i one p e d i atri ca

Ris u 11 at i di st udi cl i n i ci n e I trattam e nt o de li ‘ osteogen esi imp erfetta grave , i n p azie nti pediatri ci con etĂ  tra 1 e 17 ann i Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (etĂ  da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di etĂ  compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di etĂ  tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densitĂ  minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la noninferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremitĂ  inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalitĂ , ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato

interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puĂ² essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6: Reazijpni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1

Molto comune:

Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore

Esami diagnostici

Molto commune: Comune:

Ipocalcemia

Ipofosfatemia

Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Nasofaringite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Vomito, nausea
Comune: Dolore addominale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore alle estremitĂ , artralgia, dolor muscoloscheletrico

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi

-1-;-

Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati

clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, rispetto al pamidronato, sembra essere associato a rischi piĂ¹ pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano le ossa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 ProprietĂ  farmacocinetiche

Indice

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dal dosaggio.

Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni piasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.

L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di (t^ a)

0,24 e (t^ p ) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di

eliminazione terminale di (t^ y ) 146 ore. Non c’è accumulo di acido zoledronico

nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, etĂ , razza e peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantitĂ  < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinitĂ  per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.

C ateg or i e p art i co l ar i d i paz i e nt i Pazienti pediatrici

I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’etĂ , il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

To ss i c i tĂ  a cuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

To ss i c i tĂ  subcron i ca e cron i ca

La tollerabilitĂ  dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

II risultato piĂ¹ frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attivitĂ  farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels -NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchĂ© nei siti di iniezione.

TossicitĂ  riproduttiva

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi > 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicitĂ  materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicitĂ . Alla dose piĂ¹ bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.

Potenziale muta gen e s i e c arc i nog enes i

Nei test di mutagenesi e cancerogenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino integro:

3 anni

Periodo di validitĂ  dopo la prima apertura:

Il prodotto deve essere usato immediatamente dopo l’apertura.

Perioda di validitĂ  dopo la diluizione:

La stabilitĂ  chimica e fisica durante l’uso dopo la diluizione di Acido Zoledronico Hameln con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile e glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile è stata dimostrata per 48 ore a temperatura ambiente (20 – 24°C) o quando conservato in frigorifero a 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilitĂ  dell’utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione ricostituita, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino: flaconcino da 5 ml di plastica trasparente ed incolore (in polimero di cicloolefina) con tappo di gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero.

Acido Zoledronico Hemeln 4mg/5ml in confezioni contenenti 1, 5 o 10 flaconcini.

Ăˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Prima della somministrazione, 5,0 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina per iniezione 9mg/ml (0,9%) o soluzione per iniezione glucosata 50mg/ml (5% p/v)).

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di Acido Zoledronico Hameln, inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione deN’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.

Monouso.

Il medicinale deve essere visivamente ispezionato prima dell’uso. La soluzione puĂ² essere utilizzata solo se limpida, libera da particelle e se il contenitore non è danneggiato.

Gli operatori sanitari devono essere avvisati di non gettare Acido Zoledronico Hameln non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitĂ  alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hameln pharma plus gmbh Langes Feld 13 31789 Hameln Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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042695015 – "4 Mg/5 Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Coc Da 5 Ml

042695027 – "4 Mg/5 Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcini In Coc Da 5 Ml

042695039 – "4 Mg/5 Ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 10 Flaconcini In Coc Da 5 Ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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28/03/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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