Amiodarone Accord
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Amiodarone Accord: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Amiodarone Accord 30 mg/ml concentrato per soluzione iniettabile/per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
ml di soluzione contiene 30 mg di amiodarone cloridrato. Ogni siringa di 10 ml contiene 300 mg di amiodarone cloridrato. Eccipiente con effetti noti: Ogni siringa contiene 20 mg/ml di alcol benzilico Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione iniettabile/per infusione.
Soluzione chiara da incolore a giallo chiaro, praticamente priva di particelle. pH 3.0 – 5.0
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Amiodarone Accord è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con:
Aritmie ventricolari gravi, sintomatiche e tachicardiche.
Aritmie sopraventricolari tachicardiche sintomatiche che richiedono un trattamento, come
Tachicardia giunzionale atrioventricolare (AV),
Tachicardia sopraventricolare nella sindrome di Wolff-Parkinson-White o
fibrillazione atriale parossistica.
Questa indicazione si applica ai pazienti che non rispondono al trattamento con altri antiaritmici o per i quali non sono indicati altri antiaritmici.
Il trattamento deve essere iniziato e normalmente monitorato solo sotto la supervisione dell’ospedale o di uno specialista.
La soluzione iniettabile può normalmente essere utilizzata solo in ospedale, quando è richiesta una risposta rapida o quando la somministrazione orale non è possibile. La soluzione per iniezione deve essere utilizzata solo per iniziare la terapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Per
l’attacco o il trattamento iniziale
, è possibile l’iniezione endovenosa o l’infusione endovenosa. L’iniezione endovenosa è generalmente sconsigliata. Quando possibile, dovrebbe essere preferita l’infusione endovenosa (vedere anche paragrafo 4.4).
Infusione endovenosa
Dose iniziale o di attacco:
La dose standard raccomandata è di 5 mg/kg di peso corporeo somministrata per infusione endovenosa in un periodo compreso tra 20 minuti e 2 ore. Questo deve essere somministrato come soluzione diluita in 250 ml di destrosio al 5% Gli effetti terapeutici possono essere osservati entro pochi minuti e poi gradualmente diminuire. Pertanto, la terapia deve essere continuata con un’infusione di mantenimento.
Dose di mantenimento:
Instillare fino a 1200 mg (10-20 mg/kg di peso corporeo) in 250-500 ml di destrosio al 5% ogni 24 ore; la velocità di infusione viene aggiustata sulla base della risposta clinica (vedere paragrafo 4.4).
Passaggio dalla terapia endovenosa a quella orale
Non appena è stata ottenuta una risposta adeguata, la terapia orale deve essere iniziata contemporaneamente alla dose di carico abituale. Amiodarone Accord dovrebbe quindi essere gradualmente eliminato.
Iniezione endovenosa (vedere paragrafo 4.4) In estrema emergenza clinica, il farmaco può, a discrezione del medico, essere somministrato come iniezione lenta di 150-300 mg (5 mg/kg di peso corporeo) in 10-20 ml di destrosio al 5% in un tempo minimo di 3 minuti. Questo non deve essere ripetuto per almeno 15 minuti, anche se la dose massima non è stata somministrata con la prima iniezione. I pazienti trattati in questo modo con amiodarone devono essere attentamente monitorati, ad es. in un’unità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.4).
Rianimazione cardiopolmonare nel trattamento della fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione: La dose EV iniziale è di 300 mg (o 5 mg/kg) diluita in 20 ml di destrosio al 5% e iniettata rapidamente. Se la fibrillazione ventricolare persiste, deve essere presa in considerazione un’ulteriore dose EV di 150 mg (o 2,5 mg/kg).
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.
A causa della presenza di alcol benzilico, l’amiodarone per via endovenosa non deve essere utilizzato in neonati prematuri, neonati, lattanti e bambini fino a 3 anni. (vedere la sezione 4.3).
Anziani:
Come per tutti i pazienti, è importante utilizzare la dose minima efficace. Sebbene non vi siano prove che i requisiti di dosaggio siano diversi per questo gruppo di pazienti, possono essere più suscettibili alla bradicardia e ai difetti di conduzione se viene impiegata una dose troppo alta. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della funzione tiroidea (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8).
Insufficienza epatica e renale
Sebbene non sia stato definito alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con anomalie renali o epatiche durante il trattamento cronico con amiodarone orale, uno stretto monitoraggio clinico è prudente per i pazienti anziani, ad es. in un’unità di terapia intensiva.
Metodo di somministrazione
Per le infusioni endovenose, amiodarone deve essere diluito prima dell’uso in accordo alle indicazioni di seguito.
Per le iniezioni endovenose lente (solamente durante le emergenze cliniche), amiodarone deve essere diluito ulteriormente con 10 o 20 ml di destrosio 5% in relazione alla dose somministrata e alla indicazione. Ad esempio per rianimazione cardiopolmonare diluire ulteriormente il contenuto di una siringa (300 mg/ 10 ml) con l’aggiunta di 20 ml di destrosio 5%.
Solo per uso singolo.
Per l’infusione può essere utilizzata solo una soluzione di destrosio al 5% (vedere paragrafo 6.2). Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
Per evitare la flebite, è necessario posizionare un catetere venoso centrale durante l’infusione continua. La soluzione iniettabile di amiodarone viene normalmente somministrata solo per iniziare la terapia, non per più di una settimana.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, iodio o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (una siringa contiene circa 112 mg di iodio).
Bradicardia sinusale e blocco cardiaco senoatriale.
Nei pazienti con gravi disturbi della conduzione (blocco AV di alto grado, blocco bifascicolare o trifascicolare) o malattia del nodo del seno, l’amiodarone deve essere utilizzato solo in unità specializzate in combinazione con un pacemaker.
Pazienti con sindrome di Brugada.
Evidenza o storia di disfunzione tiroidea. Se appropriato, un controllo della funzione della tiroide deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia.
Grave insufficienza respiratoria, collasso circolatorio o grave ipotensione arteriosa; anche ipotensione, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono controindicazioni quando si utilizza l’amiodarone come iniezione in bolo.
L’associazione di amiodarone con medicinali che possono causare aritmia da torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).
Preesistente prolungamento dell’intervallo QT.
Ipopotassiemia.
Storia di edema angioneurotico (ereditario o idiopatico, ad es. come risultato di una precedente terapia con amiodarone).
Trattamento simultaneo con inibitori MAO.
A causa della presenza di alcol benzilico, l’amiodarone per via endovenosa è controindicato nei bambini prematuri, neonati, lattanti e bambini fino a 3 anni.
Gravidanza: solo in circostanze eccezionali e se non strettamente necessario (vedere paragrafo 4.6) Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).
Tutte queste controindicazioni di cui sopra non si applicano all’uso dell’amiodarone per la rianimazione cardiopolmonare nel trattamento della fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Vedere anche il paragrafo 4.3.
L’iniezione EV è generalmente sconsigliata a causa dei rischi emodinamici (ipotensione grave, collasso circolatorio); pertanto, quando possibile, è preferibile la somministrazione per infusione endovenosa.
L’iniezione EV dovrebbe essere limitata a situazioni di emergenza in cui altre alternative terapeutiche hanno fallito. Deve essere utilizzato solo in unità di terapia intensiva e sotto monitoraggio continuo (ECG, pressione sanguigna).
Il dosaggio è di circa 5 mg/kg di massa corporea. Ad eccezione della rianimazione cardiopolmonare nel trattamento della fibrillazione ventricolare resistente alla defibrillazione, l’amiodarone deve essere iniettato in un tempo minimo di 3 minuti e una seconda iniezione endovenosa non deve essere somministrata prima di 15 minuti dopo la prima iniezione, anche se non è stata somministrata la dose massima alla prima iniezione. (rischio di collasso irreversibile).
Altre preparazioni non devono essere miscelate nella stessa siringa. Non somministrare altri preparati sulla stessa linea. Se il trattamento deve essere prolungato, questo deve essere fatto mediante infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi cardiaci:
Può verificarsi bradicardia sinusale, che può essere più grave nei pazienti anziani o nei pazienti con ridotta funzionalità del nodo del seno.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave bradicardia o blocco cardiaco.
Come conseguenza degli effetti proaritmogeni dell’amiodarone, sono state segnalate nuove aritmie o episodi di peggioramento delle aritmie trattate, con esito fatale in alcuni casi. In questi casi, deve essere valutata la necessità di interrompere il trattamento con amiodarone. È anche importante, sebbene difficile, differenziare la mancanza di efficacia del farmaco da un effetto proaritmico, indipendentemente dal fatto che sia associato o meno al peggioramento della condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono riportati più raramente con l’amiodarone che con altri antiaritmici e generalmente si verificano nel contesto di fattori che prolungano l’intervallo QT quali interazioni farmacologiche e / o disturbi elettrolitici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nonostante il prolungamento dell’intervallo QT, l’amiodarone mostra una bassa attività torsadogenica.
Durante la terapia a lungo termine (ad es. dopo il passaggio alla terapia orale), devono essere effettuati controlli cardiologici ad intervalli regolari durante il trattamento (ad es. a intervalli di un mese con un ECG standard o tre mesi con un ECG a lungo termine e, se necessario, esercizio ECG). Se i parametri individuali si deteriorano, ad es. se il tempo QRS o il tempo QT viene prolungato di più del 25%, o il tempo PQ di più del 50%, o il QT è esteso a più di 500 ms, o si osserva un aumento del numero o della gravità di aritmie cardiache, la terapia deve essere rivalutata.
Disfunzione da trapianto primario (PGD) post trapianto cardiaco:
Negli studi retrospettivi, l’uso di amiodarone nel ricevente del trapianto prima del trapianto di cuore è stato associato con un rischio aumentato di PGD.
La PGD è una complicazione mortale legata al trapianto di cuore che si presenta come una disfunzione sinistra, destra o biventricolare che si verifica entro le prime 24 ore di chirurgia del trapianto per la quale non vi è alcuna causa secondaria identificabile (vedere paragrafo 4.8). La PGD grave può essere irreversibile.
Per i pazienti che sono in lista d’attesa per il trapianto di cuore, si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di un farmaco antiaritmico alternativo al più presto possibile prima del trapianto.
Bradicardia grave e blocco cardiaco (vedere paragrafo 4.5): Casi di bradicardia e blocco cardiaco potenzialmente pericolosi per la vita sono stati osservati quando regimi a base di sofosbuvir sono stati usati in associazione con amiodarone.
La bradicardia si è verificata generalmente entro un periodo che va da poche ore a pochi giorni, ma i casi successivi sono stati per lo più osservati fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV.
L’amiodarone deve essere usato nei pazienti in trattamento con sofosbuvir solo quando altri trattamenti antiaritmici alternativi non sono tollerati o sono controindicati.
Qualora si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, è raccomandato che i pazienti si sottopongano a monitoraggio cardiaco per le prime 48 ore di somministrazione concomitante, dopodiché deve essere effettuato un monitoraggio ambulatoriale o automonitoraggio della frequenza cardiaca su base giornaliera almeno fino alle prime 2 settimane di trattamento.
A causa della lunga emivita dell’amiodarone, il monitoraggio cardiaco come delineato sopra deve essere effettuato anche per i pazienti che hanno interrotto l’amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento contenente sofosbuvir.
Tutti i pazienti che ricevono amiodarone in combinazione con un trattamento contenente sofosbuvir devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere avvisati di consultare urgentemente un medico qualora dovessero manifestarli.
Ipertiroidismo e ipotiroidismo:
L’ipertiroidismo può verificarsi durante la terapia o fino a pochi mesi dopo l’interruzione della terapia con amiodarone. I seguenti sintomi, generalmente lievi, dovrebbero essere considerati dal medico: Perdita di peso, tachicardia, tremore, nervosismo, aumento della sudorazione e intolleranza al caldo, recidiva di aritmie o angina pectoris, insufficienza cardiaca.
La diagnosi clinica di ipertiroidismo è confermata dall’evidenza di un TSH ultrasensibile significativamente ridotto e di valori di T3 e T4 aumentati.
Se è dimostrato l’ipertiroidismo, il trattamento con Amiodarone Accord deve essere interrotto. Un miglioramento si verifica entro pochi mesi dall’interruzione del trattamento ed è accompagnato da una normalizzazione dei test di funzionalità tiroidea.
In casi gravi (alcuni fatali), deve essere iniziato un trattamento di emergenza individuale con farmaci antitiroidei, beta-bloccanti e / o corticosteroidi.
Ghiandola tiroidea:
A causa del rischio di sviluppare una disfunzione tiroidea (iper- o ipotiroidismo) durante il trattamento con Amiodarone Accord, prima di iniziare il trattamento devono essere eseguiti test di funzionalità tiroidea.
Durante la terapia e fino a circa un anno dopo l’interruzione della terapia, questi esami devono essere ripetuti ad intervalli regolari e i pazienti devono essere esaminati per segni clinici di iper- o ipotiroidismo.
L’amiodarone contiene iodio e quindi può interferire con la fissazione di radioiodio. Tuttavia, i test di funzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili. L’amiodarone inibisce la conversione della tiroxina (T4) in triiodotironina (T3) e in pazienti clinicamente irrilevanti (eutiroidei) può portare a valori di T4 aumentati e valori di T3 ridotti. Questa raccolta di risultati da sola non dovrebbe portare all’interruzione della terapia.
I seguenti sintomi possono indicare ipotiroidismo:
Aumento di peso, sensibilità al freddo, affaticamento, bradicardia estrema oltre agli effetti attesi con il trattamento con Amiodarone Accord.
La diagnosi clinica di ipotiroidismo è confermata dall’evidenza di un TSH ultrasensibile significativamente aumentato e di un T4 ridotto. L’eutiroidismo di solito si manifesta entro 1-3 mesi dall’interruzione del trattamento.
Se è dimostrato ipotiroidismo, la dose di amiodarone deve essere ridotta, se possibile e / o deve essere iniziata la sostituzione della levotiroxina. In alcuni casi, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con Amiodarone Accord.
Disturbi polmonari:
La comparsa di dispnea o di tosse non produttiva può essere associata a tossicità polmonare come polmonite interstiziale o polmonite da ipersensibilità.
Pertanto, una radiografia del torace e un test di funzionalità polmonare devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento, se possibile. Durante il corso di una terapia a lungo termine (ad es. dopo il passaggio all’amiodarone orale), questi esami devono essere ripetuti ad intervalli di 3-6 mesi. Nei pazienti con gravi malattie polmonari, la funzione polmonare deve essere esaminata più frequentemente, poiché questi pazienti hanno una prognosi peggiore in caso di tossicità polmonare indotta da amiodarone.
Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale con amiodarone per via endovenosa.
Nei pazienti che sviluppano segni di tossicità polmonare come dispnea isolata da sforzo o associata a un generale peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso, febbre), deve essere eseguita una radiografia del torace.
In caso di polmonite interstiziale, il trattamento con amiodarone deve essere rivalutato poiché la polmonite interstiziale è solitamente reversibile dopo la sospensione precoce dell’amiodarone (i segni clinici di solito si risolvono entro 3 o 4 settimane, seguiti da un lento miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare dopo diversi mesi) e deve essere presa in considerazione la terapia a base di cortosteroidi (vedere paragrafo 4.8).
In caso di polmonite da ipersensibilità, la terapia con amiodarone deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi.
Sono stati osservati casi molto rari di complicanze respiratorie gravi, talvolta fatali, generalmente nel periodo immediatamente successivo all’intervento (sindrome da distress respiratorio acuto dell’adulto); può essere coinvolta una possibile interazione con un’elevata concentrazione di ossigeno (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).
Patologie epatiche (vedere paragrafo 4.8): Non appena si inizia il trattamento con amiodarone e regolarmente durante la terapia, si raccomanda un attento monitoraggio dei test di funzionalità epatica (transaminasi).
Durante la somministrazione orale o endovenosa, possono verificarsi disturbi epatici acuti (inclusa grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica talvolta fatale) e disturbi epatici cronici (in caso di somministrazione endovenosa già entro le prime 24 ore). Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l’aumento delle transaminasi supera tre volte i valori di riferimento.
I segni clinici e biologici di disturbi epatici cronici dovuti alla somministrazione orale di amiodarone possono essere minimi (ittero colestatico, epatomegalia, transaminasi aumentati fino a 5 volte i valori di riferimento) e reversibili dopo l’interruzione del trattamento, ma sono stati segnalati alcuni casi fatali.
Disturbi oculari (vedere paragrafo 4.8): Durante il trattamento con amiodarone, sono indicati esami oftalmologici regolari, inclusi esami della fundoscopia e con lampada a fessura.
In caso di visione offuscata o ridotta, deve essere eseguito prontamente un esame oftalmologico completo, inclusa la fundoscopia. In caso di comparsa di neuropatia ottica e / o neurite ottica, il trattamento con amiodarone deve essere interrotto a causa della possibile progressione verso la cecità.
Gravi reazioni bollose:
Reazioni cutanee pericolose per la vita o addirittura fatali, Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). Se sono presenti segni o sintomi di SJS, TEN (ad es. eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.
Disturbi neuromuscolari (vedere paragrafo 4.8): L’amiodarone può indurre una neuropatia periferica e/o miopatia. Questi di solito si risolvono entro pochi mesi dalla sospensione, ma in alcuni casi potrebbero non essere completamente reversibili.
Pelle:
L’esposizione al sole deve essere evitata durante la terapia con il trattamento con amiodarone; questo vale anche per applicazioni con luce UV e solarium. Se ciò non è possibile, le aree della pelle scoperte, in particolare il viso, devono essere protette con un unguento solare ad alto fattore di protezione. La protezione solare è ancora necessaria per qualche tempo anche dopo aver interrotto il trattamento con Amiodarone Accord.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso concomitante di amiodarone con i seguenti farmaci non è raccomandato: beta-bloccanti, calcio-antagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), agenti lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.
L’amiodarone per via endovenosa deve essere utilizzato solo nell’unità di terapia intensiva e sotto monitoraggio continuo (ECG, pressione sanguigna).
Per evitare reazioni al sito di iniezione, l’amiodarone EV deve, quando possibile, essere somministrato per via venosa centrale (vedere paragrafo 4.8).
Si deve usare cautela in caso di ipotensione, grave insufficienza respiratoria, insufficienza cardiaca grave o non compensata.
Recentemente sono stati segnalati casi di epatotossicità con amiodarone dopo somministrazione endovenosa che potrebbe essere dovuta all’emulsionante polisorbato 80 (eccipiente), invece che al medicinale stesso.
Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia dell’amiodarone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Per questo motivo, l’uso di amiodarone non è raccomandato in questi pazienti.
L’iniezione di amiodarone contiene alcol benzilico (20 mg / ml) (vedere paragrafo 2). L’alcol benzilico può causare reazioni tossiche e reazioni anafilattiche nei bambini di età inferiore a 3 anni.
Sono stati segnalati casi fatali di "sindrome da respiro affannoso" nei neonati a seguito di somministrazione endovenosa di soluzioni contenenti questo conservante. I sintomi includono inizio improvviso di respiro affannoso, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare.
La quantità minima di alcol benzilico alla quale può verificarsi tossicità non è nota.
Anestesia: prima dell’intervento, l’anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio: durante il trattamento è necessario monitorare i livelli sierici di potassio e le transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi elettrolitici: ipokaliemia può modificare gli effetti dell’amiodarone e aumentare il prolungamento dell’intervallo QT e il rischio di torsioni di punta. Il deficit di potassio sierico deve essere corretto prima di iniziare il trattamento con amiodarone.
Avvertenza sugli eccipienti
Questo medicinale contiene 200 mg di alcol benzilico in ciascuna siringa da 10 ml, che equivalgono a 20 mg/ml.
L’alcol benzilico può causare reazioni tossiche.
In quei pazienti con malattie epatiche o renali, in gravidanza o in allattamento, grandi quantità di alcol benzilico devono essere utilizzate con cautela e solo se necessario, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Farmaci che inducono "torsioni di punta":
La terapia combinata con i farmaci che inducono “torsioni di punta” è controindicata (vedere paragrafo 4.3); per esempio: Farmaci antiaritmici di classe Ia es. chinidina, procainamide, disopiramide Farmaci antiaritmici di classe III, ad es. sotalolo, bretylium Farmaci non antiaritmici come la vincamina
Iniezione endovenosa di eritromicina, cotrimossazolo o pentamidina
Alcuni antipsicotici, ad es. clorpromazina, levomepromazina, tioridazina, flufenazina, sulpiride, tiapride, pimozide, aloperidolo, amisulpride e sertindolo a causa del fatto che questi farmaci hanno un effetto aritmogenico e / o inibiscono l’attività del CYP3A4 e possono aumentare i livelli plasmatici di amiodarone.
Litio e antidepressivi triciclici es. doxepina, maprotilina, amitriptilina Alcuni antistaminici, ad es. terfenadina, astemizolo, mizolastina Antimalarici ad es. chinino, meflochina, clorochina, alofantrina Moxifloxacina
Inibitori delle MAO
Farmaci che prolungano l’intervallo QT
La somministrazione concomitante di amiodarone con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT deve basarsi su un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per singolo paziente poiché il rischio di torsioni di punta può aumentare. Il prolungamento dell’intervallo QT deve essere monitorato.
Fluorochinoloni
Sono stati riportati rari casi di prolungamento dell’intervallo QTc, con o senza torsione di punta, in pazienti che assumevano amiodarone con fluorochinoloni. L’uso concomitante di amiodarone con fluorochinoloni deve essere evitato (l’uso concomitante con moxifloxacina è controindicato, vedere sopra).
Farmaci che abbassano la frequenza cardiaca, causando automatismi o disturbi della conduzione La terapia combinata con i seguenti farmaci non è raccomandata: Beta-bloccanti e alcuni calcio-antagonisti (diltiazem, verapamil); possono verificarsi un potenziamento delle proprietà cronotropiche negative ed effetti di rallentamento della conduzione.
Farmaci che provocano ipopotassiemia
I lassativi stimolanti possono causare ipopotassiemia aumentando il rischio di torsioni di punta; dovrebbero essere usati altri tipi di lassativi.
Si deve prestare attenzione alla terapia combinata con i seguenti farmaci che possono causare anche ipopotassiemia e / o ipomagnesiemia: diuretici da soli o combinati (ad es. idroclorotiazide, furosemide), corticosteroidi sistemici (glucocorticoidi, mineralcorticoidi), tetracosactide, amfotericina B endovena.
In caso di ipokaliemia, è necessario intraprendere azioni correttive e monitorare l’intervallo QT. In caso di torsione di punta, non devono essere somministrati agenti antiaritmici; può essere istituita la stimolazione e può essere utilizzato magnesio EV.
Anestesia generale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) Si consiglia cautela nei pazienti sottoposti ad anestesia generale o sottoposti a terapia con ossigeno ad alte dosi.
Sono state riportate complicanze potenzialmente gravi in pazienti che assumevano amiodarone mentre erano in anestesia generale: bradicardia che non risponde all’atropina, ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gittata cardiaca.
Sono stati osservati alcuni casi di sindrome da distress respiratorio dell’adulto, il più delle volte nel periodo immediatamente successivo all’intervento chirurgico. Può essere implicata una possibile interazione con un’elevata concentrazione di ossigeno. L’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo amiodarone.
Effetto dell’amiodarone cloridrato su altri medicinali
L’amiodarone e / o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l’esposizione dei loro substrati. A causa della lunga emivita dell’amiodarone, si possono osservare interazioni per diversi mesi dopo la sospensione dell’amiodarone.
Substrati Pgp
L’amiodarone è un inibitore della P-gp. Si prevede che la co-somministrazione con substrati della P-gp determini un aumento della loro esposizione.
La somministrazione di amiodarone a un paziente che già riceve digossina determinerà un aumento della concentrazione plasmatica di digossina e quindi farà precipitare sintomi e segni associati a livelli elevati di digossina; possono verificarsi disturbi dell’automaticità (eccessiva bradicardia) e della conduzione. Si raccomanda l’ECG clinico e il monitoraggio biologico per osservare i segni di tossicità da digitale e il dosaggio della digossina deve essere dimezzato. È anche possibile un effetto sinergico sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare.
Si deve usare cautela quando amiodarone è co-somministrato con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento. Potrebbe essere necessario modificare il dosaggio di dabigatran secondo l’etichetta.
Substrati del CYP2C9
L’amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP 2C9 come gli anticoagulanti orali (warfarin, fenprocumone) e la fenitoina mediante l’inibizione del citocromo P450 2C9.
Warfarin o Fenprocumone
La combinazione di warfarin e fenprocumone con amiodarone può potenziare l’effetto degli anticoagulanti orali e quindi aumenta il rischio di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina sia durante che dopo il trattamento con amiodarone. La dose di anticoagulanti orali (warfarin, fenprocumone) deve essere ridotta di conseguenza.
La combinazione di fenitoina con amiodarone può portare a un sovradosaggio di fenitoina, portando a segni neurologici. La dose di fenitoina deve essere ridotta se compaiono segni di sovradosaggio (ad es. Disturbi visivi, tremore, capogiri) e possono essere misurati i livelli plasmatici.
Substrati del CYP2D6
Dato che la flecainide è metabolizzata principalmente dal CYP 2D6, inibendo questo isoenzima, l’amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di flecainide; si consiglia di ridurre la dose di flecainide del 50% e di monitorare attentamente il paziente per gli effetti avversi. Il monitoraggio dei livelli plasmatici di flecainide è fortemente raccomandato in tali circostanze.
Substrati del CYP 3A4
L’amiodarone è un inibitore dell’isoenzima citocromo 3A4 microsomiale epatico (CYP 3A4). Questa inibizione può provocare livelli plasmatici inaspettatamente elevati di altri farmaci che vengono metabolizzati dagli enzimi CYP3A4.
Ciclosporina: i livelli plasmatici di ciclosporina possono aumentare fino a 2 volte se usata in associazione. Può essere necessaria una riduzione della dose di ciclosporina per mantenere la concentrazione plasmatica entro il range terapeutico.
Statine: il rischio di tossicità muscolare (miopatia / rabdomiolisi) è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 come simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda di utilizzare una statina non metabolizzata dal CYP450 3A4 quando somministrata con amiodarone.
Altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450 3A4: esempi di tali farmaci sono lidocaina, tacrolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, triazolam, antibiotici macrolidi (claritromicina), diidroergotamina, ergotamina e colchicina.
Interazione con substrati di altri isoenzimi CYP 450
Gli studi di in vitro dimostrano che l’amiodarone ha anche il potenziale di inibire CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 attraverso il suo metabolita principale. Quando co-somministrato, ci si aspetta che l’amiodarone aumenti la concentrazione plasmatica dei farmaci il cui metabolismo dipende da CYP 1A2, CYP 2C19 e CYP 2D6.
Effetto di altri prodotti sull’amiodarone cloridrato
Gli inibitori del CYP3A4 e gli inibitori del CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell’amiodarone e aumentare la sua esposizione. Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP 3A4 (ad esempio il succo di pompelmo e alcuni medicinali) durante il trattamento con amiodarone. Il succo di pompelmo deve essere evitato durante il trattamento con amiodarone orale.
Altre interazioni farmacologiche con amiodarone (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di amiodarone con regimi contenenti sofosbuvir può portare a grave bradicardia sintomatica.
Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Vi è una mancanza di esperienza rispetto alla sicurezza della somministrazione durante la gravidanza. Amiodarone e N-desmetilamiodarone attraversano la barriera placentare e nel bambino raggiungono il 10-25% della concentrazione plasmatica materna. Le complicanze più comuni includono ritardo della crescita, nascita prematura e ridotta funzione tiroidea nei neonati. Nei neonati sono stati osservati ipotiroidismo, bradicardia e intervalli QT prolungati. In casi isolati, sono stati segnalati ingrossamento della tiroide o soffio cardiaco. Il grado di deformazioni non sembra aumentato. Deve essere tuttavia presa in considerazione la possibilità di difetti cardiaci. Pertanto, amiodarone non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia considerato assolutamente necessario e in caso di ripetizione di aritmie letali dovrebbe essere ponderato l’eventuale rischio per il feto. A causa della lunga emivita di amiodarone, le donne in età fertile devono attendere almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento per pianificare una gravidanza per evitare che il bambino sia esposto al farmaco nelle prime fasi della gravidanza L’amiodorone è controindicato in gravidanza, ad eccezione di circostanze eccezionali (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
È stato dimostrato che il principio attivo e il metabolita attivo passano nel latte materno in quantità significative. Durante il trattamento con amiodarone l’allattamento è controindicato. Se il trattamento è necessario durante l’allattamento, o se amiodarone è stato usato durante la gravidanza, l’allattamento deve essere interrotto .
Fertilità
Dopo un lungo trattamento per la cura di disfunzione testicolari nei pazienti maschi sono stati ritrovati livelli sierici elevati di LH e FSH.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’amiodarone cloridrato può influire sulla capacità di guidare o usare macchinari. Il trattamento con questo medicinale richiede un controllo medico regolare. Questo medicinale, anche se usato secondo le istruzioni, può modificare il tempo di reazione a tal punto da compromettere la capacità di reagire in presenza di traffico stradale, di utilizzare macchinari o di lavorare mantenendo una presa sicura. Ciò vale in particolare quando si inizia il trattamento, si aumenta la dose e si cambia il medicinale, nonché in combinazione con l’alcol.
04.8 Effetti indesiderati
Il manifestarsi di reazioni avverse con amiodarone è frequente, in particolare quelle cardiache, polmonari e di tossicità epatica. Talvolta queste manifestazioni sono correlate alla dose e reversibili dopo una riduzione della dose.
Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità con il relativo intervallo di frequenza.
La frequenza delle reazioni avverse è riportata di seguito e definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (1/100, <1/10),
Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto raro
Trombocitopenia
Anemia emolitica o aplastica
Frequenza non nota
Neutropenia
Agranulocitosi
Patologie del sistema immunitario:
Molto raro: shock anafilattico
Frequenza non nota: edema angioneurotico (Edema di Quincke)
Patologie endocrine:
Comune: iper- e ipotiroidismo. È stato riportato (vedere paragrafo 4.4) ipertiroidismo grave (in casi individuali con esito fatale) Molto raro: Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi psichiatrici:
Non comune: diminuzione della libido
Frequenza non nota: delirio (inclusa confusione), allucinazioni
Patologie del sistema nervoso:
Comune
Tremore extrapiramidale
Incubi
Non comune
Neuropatia sensomotoria periferica e/o miopatia, solitamente reversibili con la sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.4) Vertigine
Problemi di coordinazione
Parestesia
Molto raro
Ipertensione intracranica benigna (pseudo tumore cerebrale)
Atassia cerebrale
Cefalea
Patologie dell’occhio:
Molto comune: microdepositi sulla superficie anteriore della cornea dell’occhio (può essere chiamata anche cornea verticillata), che sono solitamente limitati all’area sotto la pupilla e possono essere associati a disturbi visivi (visione offuscata, aloni colorati in presenza di bagliori di luce). I microdepositi corneali consistono di depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo 6- 12 mesi dalla sospensione del trattamento.
Molto raro: neuropatia/neurite ottica che può progredire a cecità (vedere paragrafo 4.4).
Patologie cardiache:
Comune: bradicardia, in genere moderata
Non comune
Disturbi della conduzione (blocco senoatriale, blocco atrioventricolare di vario grado)
Insorgenza o peggioramento di aritmia, a volte seguita da arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Molto raro
Bradicardia grave, arresto del seno che richiedono la sospensione di amiodarone, soprattutto in pazienti con disfunzione del nodo del seno e/o in pazienti anziani.
Frequenza non nota: Torsioni di punta (vedere 4.4. e 5.1). Sono stati riportati casi individuali di fibrillazione/flutter ventricolari
Disturbi vascolari:
Comune: diminuzione della pressione sanguigna, solitamente moderata e transitoria. Sono stati riportati casi di ipotensione o collasso in seguito a overdose o a iniezione troppo rapida.
Raro: vasculite
Molto raro: vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune
Polmonite da ipersensibilità, polmonite alveolare o polmonite interstiziale o fibrosi, a volte fatali (vedere paragrafo 4.4) Molto raro
Complicazioni respiratorie gravi (sindrome da distress respiratorio acuto adulto), talvolta fatale, solitamente nel periodo immediatamente successivo all’intervento; può essere legato ad un possibile interazione con l’alta concentrazione di ossigeno (vedere paragrafi 4.4. e 4.5) Broncospasmo e/o apnea in caso di insufficienza respiratoria grave e soprattutto nei pazienti asmatici Patologie gastrointestinali:
Molto comune:
Nausea, vomito
Disturbo del gusto all’inizio del trattamento (durante la somministrazione della dose di carico, scompare dopo la riduzione della dose) Non comune:
Dolore addominale, gonfiore
Stipsi
Anoressia
Frequenza non nota:pancreatite/ pancreatite acuta
Patologie epatobiliari:
Molto comune
Aumenti isolati delle transaminasi sieriche, solitamente moderati (da 1,5 a 3 volte l’intervallo normale), che si verificano all’inizio della terapia. Possono tornare al livello normale con la riduzione della dose o anche spontaneamente.
Comune
Disturbi epatici acuti con transaminasi sieriche elevate e/o ittero, inclusa insufficienza epatica che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Molto raro:malattia epatica cronica (in casi individuali con esito fatale ), cirrosi epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: fotosensibilità con maggiore tendenza alle scottature solari, che possono portare a eritema e eruzioni cutanee (vedere paragrafo 4.4) Comune:
Eczema
Il trattamento prolungato con amiodarone (dopo il passaggio alla terapia orale) può provocare iperpigmentazione con colorazione della pelle da nero-viola a grigio ardesia (pseudocianosi), soprattutto nelle aree del corpo esposte alla luce solare.. Lo scolorimento scomparirà molto lentamente entro 1-4 anni dopo la sospensione del farmaco.
Molto raro:
Sudorazione
Eritema durante la radioterapia
Eritema nodoso
Dermatite esfoliativa
Alopecia
Frequenza non nota: Orticaria, gravi reazioni allergiche talvolta fatali quali necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnsons (SJS), dermatite bollosa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo:
Comune: debolezza muscolare
Frequenza non nota: dolore alla schiena
Patologie renali e urinarie:
Raro: funzionalità renale temporaneamente compromessa
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Molto rara:
Patologie generali e condizioni al sito di somministrazione:
Comune: reazioni al sito di iniezione come dolore, eritema, edema, necrosi, stravaso, infiltrazione, infiammazione, tromboflebite, indurimento, flebite, cellulite, infezione, cambi della pigmentazione Non comune: stanchezza
Esami diagnostici:
Molto raro: aumento della creatinina nel sangue
Infortunio, avvelenamento e complicanze dall’intervento:
Non nota: disfunzione dell’innesto primario dopo il trapianto di cuore (vedere paragrafo 4.4) Altri possibili effetti indesiderati:
Possono verificarsi raramente reazioni di ipersensibilità dovute all’alcol benzilico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Non ci sono informazioni disponibili in merito al sovradosaggio con amiodarone endovenoso.
In caso di sovradosaggio acuto o somministrazione endovenosa troppo rapida, si può osservare quanto segue: nausea, vomito, costipazione, sudorazione, bradicardia, disturbi della conduzione e intervallo QT prolungato. Dopo un sostanziale sovradosaggio, dovrebbero essere prevedibili anche l’insorgenza di ipotensione, blocco cardiaco e torsioni di punta. In casi eccezionali può verificarsi ipertiroidismo.
Dopo un sovradosaggio sostanziale, deve essere eseguito un monitoraggio ECG prolungato. Deve essere preso in considerazione il ricovero in unità di terapia intensiva. L’ipotensione può essere trattata con liquidi per infusione o vasopressori. Può essere indicato l’uso di agenti alfa o beta adrenergici o la stimolazione temporanea. Devono essere evitati gli agenti antiaritmici di classe Ia e III, poiché sono associati al prolungamento dell’intervallo QT e all’induzione di torsioni di punta. L’ulteriore trattamento dovrebbe essere di supporto e sintomatico. Il paziente deve essere monitorato e se si verifica bradicardia possono essere somministrati beta-adrenostimolanti o glucagone. Possono anche verificarsi attacchi di tachicardia ventricolare risolutivi spontaneamente.
A causa della farmacocinetica dell’amiodarone, si raccomanda una sorveglianza appropriata e prolungata del paziente, in particolare della situazione cardiaca. Né l’amiodarone, né i suoi metaboliti sono dializzabili.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sistema Cardiovascolare, Antiaritmici, classe III. Codice ATC: C01B D01.
Meccanismo d’azione
L’amiodarone è un derivato benzofuranico diiodurato ed è classificato come agente antiaritmico di classe III per la sua capacità di aumentare la durata del potenziale d’azione cardiaco nei miociti sia atriali che ventricolari tramite il blocco dei canali cardiaci K (principalmente della componente rapida del raddrizzatore ritardato K corrente, IKr). Pertanto, prolunga il periodo refrattario del potenziale d’azione che porta alla depressione delle ectopie e delle aritmie da rientro e al prolungamento dell’intervallo QTc nell’ECG. Inoltre, l’amiodarone blocca anche le correnti cardiache di Na (effetto di classe I) e Ca2+ (effetto di classe IV). Quest’ultimo può portare a un rallentamento della conduzione attraverso i nodi senoatriale e atrioventricolare.
Durante la somministrazione a lungo termine, l’amiodarone sembra anche inibire il traffico di canali ionici dal reticolo endoplasmatico alla membrana plasmatica nei miociti cardiaci e questi effetti possono contribuire alle azioni elettrofisiologiche cardiache dell’amiodarone sotto somministrazione cronica.
Effetti farmacodinamici
L’amiodarone è un antagonista non competitivo dei recettori ß e α e, quindi, ha effetti emodinamici: dilatazione delle arterie coronarie e vasodilatazione periferica che porta ad una riduzione della pressione sanguigna sistemica. Gli effetti inotropi negativi, cronotropi negativi e dromotropici negativi sembrano essere indotti dagli effetti antagonistici ß-adrenergici indotti dall’amiodarone.
Alcuni effetti dell’amiodarone sono paragonabili all’ipotiroidismo, che potrebbe essere dovuto all’inibizione della sintesi dell’ormone tiroideo. L’amiodarone è un potente inibitore dell’attività della iodotironina-5´-monodeiodasi (il principale enzima di conversione T4-T3). Nei ratti sono stati osservati aumenti dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) sierico, tiroxina (T4) e triiodotironina inversa (rT3) e diminuzioni della triiodotironina sierica (T3) come risultato dell’inibizione della deiodinazione da T4 a T3. Queste azioni antitiroidee dell’amiodarone potrebbero contribuire ai suoi effetti elettrofisiologici cardiaci.
Il principale metabolita N-desetilamiodarone ha effetti sull’elettrofisiologia cardiaca simili a quelli del composto originario.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia dell’amiodarone EV in pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero a seguito di fibrillazione ventricolare resistente agli urti sono state valutate in due studi in doppio cieco: lo studio ARREST, che ha confrontato l’amiodarone con il placebo, e lo studio ALIVE, che ha confrontato l’amiodarone con la lidocaina. L’endpoint primario di entrambi gli studi era il numero di pazienti sopravvissuti fino al ricovero in ospedale.
Nello studio ARREST, 504 pazienti – con arresto cardiaco extraospedaliero a seguito di fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare senza polso refrattaria a 3 o più shock del defibrillatore e adrenalina – hanno ricevuto 300 mg di amiodarone diluito in 20 ml di glucosio al 5% come iniezione rapida in una vena periferica (246 pazienti) o placebo (258 pazienti). Dei 197 pazienti (39%) sopravvissuti al viaggio in ospedale, l’amiodarone ha aumentato significativamente le possibilità di rianimazione e ricovero ospedaliero: 44% nel gruppo che riceveva amiodarone contro il 34% nel gruppo trattato con placebo (p = 0,03). Dopo l’aggiustamento per altri predittori indipendenti, il rapporto aggiustato per la sopravvivenza al ricovero ospedaliero è stato di 1,6 (intervallo di confidenza al 95%, da 1,1 a 2,4; p = 0,02) nel gruppo che riceveva amiodarone, rispetto al gruppo placebo.
L’incidenza di ipotensione (59% contro 25%, p = 0,04) e bradicardia (41% contro 25%, p = 0,004) è stata più comune nei pazienti che ricevevano amiodarone rispetto ai pazienti che ricevevano placebo.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati.
In studi pubblicati la sicurezza dell’amiodarone è stata valutata in 1118 pazienti pediatrici con varie aritmie. Le seguenti dosi sono state utilizzate negli studi clinici pediatrici: Orale
Dose di carico: da 10 a 20 mg / kg / giorno per 7-10 giorni (o 500 mg / m 2 / giorno se espressa per metro quadrato) Dose di mantenimento: deve essere utilizzata la dose minima efficace; a seconda della risposta individuale, può variare tra 5 e 10 mg / kg / giorno (o 250 mg / m2 / giorno se espresso per metro quadrato) Endovenoso
Dose di carico: 5 mg / kg di peso corporeo in 20 minuti a 2 ore
Dose di mantenimento: da 10 a 15 mg / kg / giorno da poche ore a diversi giorni
Se necessario, la terapia orale può essere iniziata contemporaneamente alla dose di carico abituale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica dell’amiodarone è insolita e complessa e non è stata completamente chiarita.
Somministrazione endovenosa
Assorbimento:
Dopo l’iniezione, l’effetto massimo si raggiunge dopo 15 minuti.
Distribuzione:
Trascorso questo tempo, si verifica una distribuzione nel tessuto e una rapida diminuzione del livello plasmatico entro 4 ore.
Per ottenere la saturazione del tessuto, il trattamento deve essere continuato per via endovenosa o orale. Durante la saturazione, l’amiodarone si accumula in particolare nel tessuto adiposo e lo stato stazionario viene raggiunto entro un periodo compreso tra uno e diversi mesi.
A causa di queste caratteristiche, è opportuno somministrare il dosaggio saturante consigliato per raggiungere una rapida saturazione del tessuto che è il prerequisito per l’efficacia terapeutica.
L’amiodarone è altamente legato alle proteine (> 95%).
Uno studio su volontari sani e pazienti dopo somministrazione endovenosa di amiodarone ha riportato che i volumi di distribuzione calcolati utilizzando un modello aperto a due compartimenti sono simili per entrambi i gruppi. L’eliminazione dell’amiodarone dopo l’iniezione endovenosa sembrava essere biesponenziale con una fase di distribuzione della durata di circa 4 ore. Il volume di distribuzione molto elevato combinato con un volume apparente relativamente basso per il compartimento centrale suggerisce un’ampia distribuzione tissutale.
I valori medi di distribuzione dell’amiodarone dopo una singola dose di amiodarone e.v. (5 mg / kg in 15 minuti) sono i seguenti: volume di distribuzione centrale 0,2 L / kg e in fase stazionaria: 40-84 L / kg. Per il suo metabolita attivo il volume di distribuzione in fase stazionaria: 68-168 L / kg.).
Biotrasformazione:
Amiodarone viene metabolizzato principalmente da CYP3A4 e anche da CYP2C8. Amiodarone e il suo metabolita, desetilamiodarone, mostrano un potenziale in vitro per l’inibizione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e 2C8. Amiodarone e desetilamiodarone hanno inoltre un potenziale per l’inibizione di alcuni trasportatori quali la P-gp e il trasportatore cationico organico (OCT2) (uno studio mostra un aumento dell’1,1% nella concentrazione di creatina (un substrato di OCT 2). Dati in vivo descrivono interazioni di amiodarone con CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e i substrati della P-gp).
Il principale metabolita attivo dell’amiodarone nell’uomo è il desetilamiodarone (DEA). Si pensa che l’enzima responsabile della desetilazione sia il citocromo P450 3A4.
Eliminazione:
L’amiodarone cloridrato ha una lunga emivita che varia da individuo a individuo tra 20 e 100 giorni.
La principale via di eliminazione è attraverso il fegato e la bile. Il 10% della sostanza viene eliminato per via renale.
A causa della bassa eliminazione renale, il dosaggio usuale può essere somministrato a pazienti con insufficienza renale.
Dopo l’interruzione, l’amiodarone viene escreto per diversi mesi.
I valori medi di eliminazione dell’amiodarone dopo una singola dose di amiodarone ev (5 mg / kg in 15 minuti) sono i seguenti: clearance: 90-158 mL / h / kg et½: 20-47 giorni. Per il suo metabolita attivo la clearance: 197-290 ml / h / kg et½ = t½ di amiodarone.
Uno studio su volontari sani e pazienti dopo somministrazione endovenosa di amiodarone ha riportato che la clearance ematica totale calcolata utilizzando un modello aperto a due compartimenti era simile per entrambi i gruppi. L’eliminazione dell’amiodarone dopo l’iniezione endovenosa sembrava essere biesponenziale. Un’iniezione endovenosa in bolo di 400 mg ha dato una T½ terminale di circa 11 ore.
Età, sesso, alterazioni della funzionalità renale o epatica non hanno effetti marcati sulla disponibilità dell’amiodarone o del suo metabolita attivo.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati. Nei limitati dati pubblicati disponibili nei pazienti pediatrici, non sono state rilevate differenze rispetto agli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità a dosi ripetute, l’amiodarone ha provocato danni polmonari (fibrosi, fosfolipidosi; in criceti, ratti e cani). La tossicità polmonare sembra derivare dalla formazione di radicali e dalla perturbazione della produzione di energia cellulare. Inoltre, l’amiodarone ha causato danni al fegato in ratti, cani, maiali e babbuini. L’amiodarone ha avuto effetti indiretti sui lipidi sierici con variazioni nelle concentrazioni plasmatiche degli ormoni tiroidei.
Per quanto riguarda gli aspetti di genotossicità sono stati condotti il test in vitro di Ames e il test in vivo del micronucleo del midollo osseo di topo. Entrambi gli studi hanno prodotto risultati negativi.
L’amiodarone cloridrato è una sostanza altamente fototossica. Esistono prove che i radicali liberi citotossici si formano in presenza di amiodarone cloridrato mediante irradiazione UV. Ciò non solo porta a reazioni fototossiche acute, ma anche a danni al DNA (fotomutagenicità) e conseguenti effetti fotocancerogeni. Fino ad ora, questi effetti collaterali potenzialmente gravi dell’amiodarone cloridrato non sono stati studiati sperimentalmente. Pertanto, il potenziale fotomutageno e fotocancerogeno dell’amiodarone non è noto.
In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni sui ratti, l’amiodarone ha causato un aumento dei tumori follicolari tiroidei (adenomi e / o carcinomi) in entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati di mutagenicità erano negativi, per questo tipo di induzione del tumore viene proposto un meccanismo epigenico piuttosto che genotossico. Nel topo non sono stati osservati carcinomi, ma è stata osservata un’iperplasia follicolare tiroidea dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi sono molto probabilmente dovuti agli effetti dell’amiodarone sulla sintesi e / o sul rilascio degli ormoni della ghiandola tiroidea. La rilevanza di questi risultati per l’uomo è bassa.
In studi di tossicità riproduttiva, nei ratti, l’amiodarone ha mostrato potenziali effetti avversi sulla fertilità e sullo sviluppo postnatale. L’amiodarone è risultato embriotossico ma non teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi clinicamente rilevanti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Alcol benzilico Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Amiodarone è incompatibile con soluzione salina.
L’uso di apparecchiature di somministrazione o dispositivi contenenti plastificanti come DEHP (di-2- etilesftalato) in presenza di amiodarone può provocare la lisciviazione del DEHP. Al fine di ridurre al minimo l’esposizione del paziente al DEHP, la diluizione finale dell’amiodarone per l’infusione deve essere preferibilmente somministrata tramite set non contenenti DEHP.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
anni Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 3 ore, 48 ore e 15 minuti alla concentrazione di 1,2 mg / ml, 2,4 mg / ml e 15 mg / ml rispettivamente a 20-25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare la siringa nell’astuccio al fine di proteggere dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo diluzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Siringa in vetro trasparente di Tipo I da 10 ml con tappo dello stantuffo in bromobutile e asta dello stantuffo in polipropilene.
La siringa in vetro ha i marchi della graduazione per mL fino a 10 mL. Confezione: 1 siringa
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Prima dell’uso, il concentrato sterile deve essere ispezionato visivamente per verificarne la trasparenza, il particolato e l’integrità del contenitore. La soluzione deve essere utilizzata solo se è una soluzione limpida da incolore a giallo pallido e il contenitore è integro e intatto.
Istruzioni per la manipolazione e la somministrazione
<.. image removed ..> Svitare il tappo di vetro della siringa ruotandolo in senso antiorario (come illustrato nella figura -1).
Attaccare l’ago alla siringa collegando delicatamente il mozzo dell’ago nell’adattatore luer lock e ruotarlo di un quarto di giro in senso orario finché non si sente che si blocca (come illustrato nella figura -2).
Rimuova con attenzione il cappuccio dell’ago tirandolo fuori diritto.
Diluire ulteriormente (vedere paragrafo 4.2) con destrosio 5% come in base alle istruzioni per iniezione endovenosa.
Prima della somministrazione per infusione endovenosa, Amiodarone Accord 30 mg / ml concentrato per soluzione iniettabile / per infusione in siringa deve essere diluito secondo le istruzioni con destrosio al 5%. Una siringa di Amiodarone Accord 30 mg / ml concentrato per soluzione iniettabile / per infusione diluita come raccomandato in 500 ml di destrosio al 5% risulta avere una concentrazione di 0,6 mg / ml di amiodarone cloridrato. A causa della stabilità della soluzione, non utilizzare concentrazioni inferiori a 0,6 mg / ml e non aggiungere altri medicinali al fluido di infusione.
Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.
Solo per uso singolo.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcellona, Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047964010 – "30 Mg/Ml Concentrato Per Soluzione Per Iniezione O Infusione" 1 Siringa Preriempita Da 10 Ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/05/2023