Epiestrol Septem 50 mcg/24h
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Epiestrol Septem 50 mcg/24h: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
EPIESTROL Septem 50 microgrammi/24 ore, cerotto transdermico
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni cerotto transdermico contiene: 5,16 mg di estradiolo emiidrato equivalente a 5,0 mg di estradiolo/22,50 cm2 rilasciante 50 g di estradiolo in 24 ore.
Eccipienti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Cerotto transdermico. Ogni cerotto transdermico è trasparente, incolore, leggermente opaco, di forma ellittica e con un codice identificativo stampato, coperto da un rivestimento protettivo rettangolare e trasparente.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.
L’esperienza in donne al di sopra di 65 anni di età è limitata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
EPIESTROL Septem è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare all’organismo un apporto continuo di estradiolo, il cerotto deve essere rimosso dopo 7 giorni e sostituito con un nuovo cerotto.
EPIESTROL Septem è disponibile in tre dosaggi: EPIESTROL Septem 25, 50, 75.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere utilizzata la dose minima efficace per il più breve periodo di tempo (vedere anche paragrafo 4.4).
Il trattamento viene normalmente iniziato con EPIESTROL Septem 25.
Se dopo un trattamento di 1-2 mesi con EPIESTROL Septem 25 applicato una volta alla settimana, i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrato un dosaggio più elevato.
In caso di effetti indesiderati o di sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.
Nelle donne con utero intatto, deve essere somministrato anche un progestinico approvato come terapia aggiuntiva al trattamento estrogenico per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia endometriale dovuta a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
A meno che non sia stata precedentemente diagnosticata un’endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata nelle donne isterectomizzate.
Nelle donne che non stanno già assumendo una terapia estrogenica, il trattamento con EPIESTROL Septem può essere iniziato in qualsiasi momento. Le donne che stanno già assumendo una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il ciclo di trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem; il momento più appropriato per iniziare il trattamento con EPIESTROL Septem è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.
Le donne che stanno già assumendo una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con EPIESTROL Septem.
Modo di somministrazione
Applicare EPIESTROL Septem sulla cute dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.
La capacità di assorbimento della cute è il fattore che determina la velocità di rilascio di estradiolo da EPIESTROL Septem. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché ciò potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.
La cute nel punto di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le aree del corpo che formano pieghe o che sono sottoposte a sfregamento durante il movimento.
EPIESTROL Septem non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.
I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive sulla stessa parte di pelle.
Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 1 settimana. In caso di distacco, il cerotto deve essere sostituito con un cerotto nuovo per il restante periodo della settimana di trattamento. Successivamente, la sostituzione del cerotto deve comunque avvenire regolarmente al fine di ripristinare lo schema iniziale di trattamento della paziente. Analogamente, se il cerotto non viene sostituito nel giorno previsto, è necessario provvedere il prima possibile alla sua sostituzione. In seguito, il cerotto dovrà essere sostituito rispettando le date precedentemente fissate. La mancata applicazione di un nuovo cerotto nel giorno previsto può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.
Se il cerotto viene applicato correttamente, la paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo o una sauna. Se ciò dovesse succedere, il cerotto dovrebbe essere sostituito con uno nuovo (come descritto sopra). Possibilmente, la sauna dovrebbe essere programmata nel giorno stabilito per la sostituzione del cerotto.
04.3 Controindicazioni
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);
Sanguinamento genitale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere sezione 4.4);
Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. Angina pectoris, infarto miocardico);
Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzione epatica non siano tornati nella norma;
Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
Porfiria.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, deve essere effettuata un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata fino a quando i benefici superano i rischi.
Le evidenze riguardanti i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio dei rischi e dei benefici per queste donne può essere più favorevole rispetto a quello per le donne di età più avanzata.
Esame medico e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, deve essere raccolta l’anamnesi personale e familiare completa e deve essere eseguito un esame obiettivo (includente la valutazione della regione pelvica e del seno), guidato dall’anamnesi clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze d’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici di frequenza e natura adeguate a ogni singola paziente. Le donne dovrebbero ricevere indicazioni in merito a quali cambiamenti del loro seno riferire al proprio medico o infermiere/a (vedere di seguito paragrafo “Cancro al seno”).
Le indagini cliniche, incluse tecniche di imaging appropriate come la mammografia, devono essere eseguite in linea con le pratiche di screening attualmente accettate, da modificare all’occorrenza in funzione delle necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare monitoraggio
Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, si sia verificata in passato e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente monitorata. Bisogna tenere conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL SEPTEM, in particolare:
Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. familiarità di primo grado per carcinoma mammario;
Epatopatie (es. adenoma epatico);
Diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
Colelitiasi;
Emicrania o cefalea (grave);
Lupus eritematoso sistemico;
Positività anamnestica per iperplasia endometriale (vedere di seguito);
Epilessia;
Asma;
Otosclerosi.
Motivi che richiedono una sospensione immediata del trattamento
La terapia deve essere interrotta nel caso in cui si venga a conoscenza di una controindicazione e nelle seguenti situazioni:
ittero o deterioramento della funzionalità epatica;
Aumento significativo della pressione arteriosa;
cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza;
Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento riferito del rischio di carcinoma endometriale nelle utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estroprogestinica combinata continua previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni.
Per i cerotti che rilasciano più di 50 μg/die, la sicurezza endometriale della
terapia progestinica aggiuntiva non è stata dimostrata.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti da rottura o spotting compaiono qualche tempo dopo l’inizio della terapia o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, le cause di tali eventi devono essere accertate, anche mediante biopsia endometriale, al fine di escludere una neoplasia maligna dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, l’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere considerata nei casi di endometriosi residua nota.
Cancro al seno
Le evidenze complessive suggeriscono un rischio aumentato di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estroprogestinica combinata e, possibilmente, anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della terapia.
Terapia estroprogestinica combinata
Lo studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici hanno coerentemente riportato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne trattate con estroprogestinici combinati per la TOS, con tale aumento che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedere paragrafo 4.8).
Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzato la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno riferito per lo più un rischio leggermente
aumentato di ricevere una diagnosi di cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche (vedere paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo, ma ritorna ai livelli basali nell’arco di alcuni anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.
La TOS, soprattutto la terapia estroprogestinica combinata, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può interferire negativamente con la rilevazione radiologica del cancro al seno.
Cancro ovarico
Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’evidenza epidemiologica ottenuta da una grande meta-analisi suggerisce un leggero aumento del rischio nelle donne sottoposte ad una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni o una TOS estrogenoprogestinica combinata, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l’interruzione.
Alcuni altri studi, tra cui lo studio WHI, suggeriscono che l’uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato ad un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolia venosa
La TOS è associata a un rischio 1,3-3 volte superiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi anni di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Le pazienti con un precedente caso di TEV o con stati trombofilici noti sono a
rischio aumentato di TEV e la TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono l’uso di
estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI >30 kg/m 2), la gravidanza/il periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. A tutt’oggi non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate misure
profilattiche atte a prevenire la TEV nel periodo che segue l’intervento chirurgico. Se un intervento di chirurgia maggiore deve essere seguito da un periodo di immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo di 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere reintrodotto finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.
Nelle donne con anamnesi personale negativa per TEV ma che hanno un
parente di primo grado con anamnesi positiva per trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo aver fornito alla paziente un’accurata consulenza sulle sue limitazioni (solo una percentuale di difetti trombofilici viene identificata mediante lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico copresente con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (es. carenza di antitrombina, di proteina S o di proteina C o una combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata.
Nelle donne che assumono già la terapia anticoagulante cronica, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio dell’uso della TOS.
Se la TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico non appena notano la comparsa di un potenziale sintomo tromboembolico (es. gamba gonfia e dolente, dolore improvviso al petto, dispnea).
Malattia coronarica
Non vi sono evidenze derivate da studi randomizzati controllati che avvalorino un effetto protettivo nei confronti dell’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estroprogestinica combinata o a base di soli estrogeni.
Terapia estroprogestinica combinata
Durante l’uso della TOS estroprogestinica combinata, il rischio relativo di CAD aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto di CAD in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra di CAD dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.
Terapia a base di soli estrogeni
I dati derivati dagli studi randomizzati controllati non hanno rilevato alcun aumento del rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che utilizzano la terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
La terapia estroprogestinica combinata e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un rischio fino a 1,5 volte superiore di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere sottoposte ad attenta osservazione.
Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite
strettamente durante la terapia estrogenica sostitutiva o la terapia ormonale sostitutiva, poiché sono stati riferiti casi rari di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici che hanno portato a pancreatite in pazienti trattate con la terapia estrogenica che presentavano questa condizione.
Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG),
con conseguente aumento dei livelli circolanti totali di ormone tiroideo misurati dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o dai livelli di T3 (dosaggio radioimmunologico). La captazione su resina di T3 risulta ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e di T3 rimangono immodificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono risultare aumentate nel siero e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e di steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Alcune evidenze indicano un rischio aumentato di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS a base di soli estrogeni dopo l’età di 65 anni.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.
I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.
Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.
04.6 Gravidanza e allattamento
za
EPIESTROL Septem non è indicato in gravidanza. Se si inizia una gravidanza durante il trattamento con EPIESTROL Septem, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti a tutt’oggi relativamente all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento
EPIESTROL Septem non è indicato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Più di 700 pazienti sono stati trattati con questo prodotto medicinale negli studi clinici.
Circa il 10-17% delle pazienti trattate con EPIESTROL Septem nell’ambito degli studi clinici ha sviluppato reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali nel sito di applicazione, soprattutto eritema lieve con o senza prurito, si sono verificate nel 10-25% delle pazienti.
Gli effetti indesiderati gravi associati all’uso di una terapia ormonale sostitutiva sono elencati anche al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati dalle pazienti sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC).
| Classificazion | ADR comuni | ADR non | ADR rare | Frequenza |
|---|---|---|---|---|
| e per | (≥1/100, | comuni | (<1/1.000) | Non Nota* |
| sistemi e | <1/10) | (≥1/1.000, | ||
| organi | <1/100) | |||
|
Infezioni e infestazioni |
Candidiasi della vagina |
|||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni da ipersensibilità | |||
| Disturbi del | Aumento o calo | |||
| metabolismo e | ponderale | |||
| della | ||||
| nutrizione | ||||
| Disturbi | Umore depresso | Ansia | ||
| psichiatrici | Riduzione o | |||
| aumento | ||||
| della libido | ||||
| Patologie del | Cefalea | Capogiri | Emicrania | Probabile |
| sistema | demenza sopra | |||
| nervoso | i 65 anni di età | |||
| (vedere | ||||
| paragrafo 4.4) | ||||
| Corea | ||||
| Esacerbazione | ||||
| dell’epilessia | ||||
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi |
Intolleranza alle lenti a contatto |
||
|
Patologie cardiache |
Palpitazioni | |||
| Patologie gastrointestina li | Dolore addominale, nausea | Dispepsia | Gonfiore, vomito |
Pancreatite (in donne con ipertrigliceride mia pre- esistente) Malattia da reflusso gastroesofageo |
| Patologie | Patologia della | Funzione | ||
| epatobiliari | colecisti | epatica | ||
| anormale, a | ||||
| volte | ||||
| accompagnata | ||||
| da ittero | ||||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash, prurito | Eritema nodoso, orticaria | Irsutismo, acne |
Angioedema Eritema multiforme Porpora vascolare Cloasma Reazioni nel |
| sito di |
|
Classificazion e per sistemi e organi |
ADR comuni (≥1/100, <1/10) |
ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) |
ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
|---|---|---|---|---|
|
applicazione: eritema con o senza prurito |
||||
|
Disturbi del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo |
Crampi muscolari | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e al seno |
Metrorragia Sanguinamento uterino/vaginal e incluso spotting |
Dolore al seno, tensione mammaria |
Dismenorrea, perdite vaginali, sindrome di tipo premestruale, ingrossamento del seno |
Mastopatia fibrocistica |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne |
Edema | Affaticamento | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Cancro della mammellaa Neoplasie estrogeno -dipendenti benigne e maligne, e.g. cancro endometrialeb, cancro dell’ovaioc, aumento di dimensione del leiomioma |
|||
| Patologie vascolari |
Ictus Tromboembolis mo arterioso i.e. angina e infarto miocardicoe. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e |
|
Classificazion e per sistemi e organi |
ADR comuni (≥1/100, <1/10) |
ADR non comuni (≥1/1.000, <1/100) |
ADR rare (<1/1.000) | Frequenza Non Nota* |
|---|---|---|---|---|
|
4.4. Tromboembolia venosad, i.e. trombosi venosa profonda della gamba o della pelvi, embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. |
||||
|
Patologie renali e urinarie |
Incontinenza urinaria |
Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sintomi e le condizioni correlate.
Effetti indesiderati provenienti da segnalazione post-marketing spontanee, che non sono state osservate durante gli studi clinici.
Rischio di cancro al seno
E’ stato riferito un rischio fino a 2 volte superiore di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per oltre 5 anni.
Qualsiasi aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli
estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche.
Il livello di rischio dipende dalla durata dell’impiego (vedere paragrafo 4.4).
Di seguito vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).
Million Women study – Rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo di età (anni) | Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni*2 | Rischio relativo e IC al 95%4 | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Terapia a base di soli estrogeni | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| Terapia Estroprogestinica combinata | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6(5-7) |
*2
Ripreso dai tassi di incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati.
#Rischio relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso.
Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione.
Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo
| Intervallo d’età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rischio relativo e IC al 95% | Ulteriori casi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%) |
|---|---|---|---|
| Terapia a base di estrogeni (CEE) | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7 -1,0) | -4 (-6 – 0) *3 |
| Terapia estroprogestinica (CEE + MPA) 4 | |||
| 50-79 | 17 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
|
*3 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno # Quando l’analisi si è limitata a donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato nelle non utilizzatrici. |
|||
Rischio di cancro dell’endometrio
Donne in postmenopausa con utero
Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1,0 (0,8–1,2)).
Cancro dell’ovaio
L’uso della TOS a base di soli estrogeni e della TOS estroprogestinica combinata è risultato associato a un lieve aumento del rischio di avere una diagnosi di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non hanno mai usato la terapia ormonale sostitutiva (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni in trattamento da 5 anni con la terapia ormonale
sostitutiva, questo si traduce in circa 1 caso in più su 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non sono in trattamento con la terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro ovarico nel corso di un periodo di 5 anni.
Rischio di tromboembolia venosa
La TOS è associata a un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TO (vedere paragrafo 4.4). Di seguito vengono presentati i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni | Rapporto relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS |
|---|---|---|---|
| Terapia orale a base di soli estrogeni *4 | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6 -2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Terapia orale estroprogestinica combinata | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
| *4Studio condotto in donne senza utero | |||
Rischio di malattia coronarica
Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS estroprogestinica combinata di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.
Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio in condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico*5 in un periodo di utilizzo di 5 anni
| Intervallo d’età (anni) |
Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni |
Rischio relativo e IC al 95% | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS per più di 5 anni |
|---|---|---|---|
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1 -1,6) | 3 (1 – 5) |
*5
non è stata fatta alcuna distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio è un’evenienza improbabile con l’applicazione transdermica. In alcune donne potrebbero manifestarsi nausea, , vomito, sonnolenza, capogiro e sanguinamento da sospensione. Non è disponibile alcun antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico. Il/I cerotto/i deve/devono essere rimosso/i.
Le suddette informazioni sono applicabili anche per il sovradosaggio nei bambini.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Codice ATC: G03CA03
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale
Il principio attivo 17-β-estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.
Informazioni fornite dagli studi clinici
La riduzione dei sintomi da carenza di estrogeni e dei disturbi del sanguinamento
La riduzione dei sintomi della menopausa si ha durante le prime settimane
di trattamento.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
L’emivita media dell’estradiolo nel plasma è di circa 1 ora. La clearance plasmatica è 650-900 litri/die/m2. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. I metaboliti più importanti sono estriolo, estrone e i loro coniugati (glucuronidi, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati soprattutto per via renale sotto forma di glucuronidi e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano attraverso il circolo enteroepatico fino a essere eliminati nelle feci.
Dopo l’applicazione cutanea di EPIESTROL Septem, l’estradiolo viene rilasciato nella cute dalla matrice adesiva contenente il principio attivo e raggiunge direttamente la circolazione sistemica, evitando il metabolismo di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente, il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che scende a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la terapia estrogenica sostitutiva orale, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.
Il rilascio nominale giornaliero in vivo di EPIESTROL Septem 50 è di 50 μg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. La velocità di rilascio permette di
ottenere concentrazioni sieriche fisiologiche di estradiolo, ossia nel range di quelle osservate nella prima fase follicolare premenopausale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto. Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l’applicazione di EPIESTROL Septem 50 nelle donne in postmenopausa, con concentrazioni medie (Cmedia) al di sopra di 257 pmol/l dopo 12 ore.
In seguito ad applicazioni ripetute di EPIESTROL Septem 50 cerotti a intervalli settimanali, allo steady-state è stato ottenuto un valore medio delle concentrazioni sieriche massime (Cmax) di estradiolo di 286 pmol/l. La concentrazione sierica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in premenopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12-24 ore dalla rimozione del cerotto.
La concentrazione media (Cmedia) di estradiolo allo steady-state è stata di 180 pmol/l. La C min (valle) di estradiolo allo steady-state è stata di 106 pmol/l.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi sugli animali hanno mostrato gli effetti estrogenici previsti. Non ci sono rilevanti dati preclinici tali da far prevedere che ci siano effetti addizionali a quelli già descritti nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Gli studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensibilizzazione nella cavia.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387-2353, Durotak 387-2287).
Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Due anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. EPIESTROL Septem deve essere conservato in bustine integre.
06.5 Natura e contenuto della confezione
EPIESTROL Septem 50 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi di rilascio transdermico sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).
Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano e buttarlo.
Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.
Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.
Dopo l’uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e gettato via.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
ROTTAPHARM S.P.A. Galleria Unione, 5, 20122 – Milano (MI)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
IMMISSIONE IN COMMERCIO EPIESTROL Septem 50 microgrammi/24 ore 4 cerotti transdermici 5,0 mg A.I.C. 029000066
EPIESTROL Septem 50 microgrammi/24 ore 12 cerotti transdermici 5,0 mg A.I.C. 029000078
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Febbraio 2000 / Febbraio 2011
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/05/2020