Kyinsu
Kyinsu (Insulina Icodec/Semaglutide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Kyinsu: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Kyinsu
01.0 Denominazione del medicinale
Kyinsu (700 unità + 2 mg)/mL soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 mL di soluzione contiene 700 unità di insulina icodec* e 2 mg di semaglutide*.
Ogni penna preriempita contiene 300 unità di insulina icodec e 0,86 mg di semaglutide in 0,43 mL di soluzione. Ogni penna preriempita contiene 700 unità di insulina icodec e 2 mg di semaglutide in 1 mL di soluzione. Ogni penna preriempita contiene 1 050 unità di insulina icodec e 3 mg di semaglutide in 1,5 mL di soluzione.
10 dosi unitarie contengono 10 unità di insulina icodec e 0,029 mg di semaglutide.
*Prodotto in Saccharomyces cerevisiae mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile in penna preriempita (FlexTouch).
Soluzione isotonica limpida, incolore o quasi incolore con un pH di circa 7,4.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Kyinsu è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale o agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile (GLP-1) come complemento alla dieta e all’esercizio fisico in aggiunta ai medicinali antidiabetici orali. Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, agli effetti sul controllo glicemico e alle popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Kyinsu viene somministrato una volta alla settimana mediante somministrazione sottocutanea. Kyinsu deve essere somministrato lo stesso giorno della settimana. Kyinsu può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata.
Kyinsu viene somministrato come dosi unitarie. Dieci (10) dosi unitarie contengono 10 unità di insulina icodec e 0,029 mg di semaglutide. Il contatore della dose sulla penna mostra il numero di dosi unitarie. La dose settimanale massima raccomandata è di 350 dosi unitarie, ovvero 350 unità di insulina icodec e 1 mg di semaglutide.
Kyinsu deve essere dosato in base alle esigenze del singolo paziente. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico regolando la dose in base ai livelli di glicemia a digiuno automonitorati.
A causa della lunga emivita di Kyinsu, l’aggiustamento della dose non è consigliato durante la malattia acuta né se i pazienti apportano cambiamenti a breve termine del loro livello di attività fisica o della dieta abituale. In queste situazioni, i pazienti devono essere istruiti a consultare il proprio operatore sanitario per ulteriori indicazioni su altri aggiustamenti pertinenti, per es. assunzione di glucosio o modifiche ad altro/i medicinale/i ipoglicemizzante/i.
Avvio del trattamento con Kyinsu
Il trattamento con insulina basale o agonista del recettore del GLP-1 deve essere interrotto prima dell’avvio del trattamento con Kyinsu. La dose iniziale raccomandata di Kyinsu è di 40 dosi unitarie (40 unità di insulina icodec e 0,114 mg di semaglutide), seguite da aggiustamenti della dose individuali una volta alla settimana. Si raccomanda un monitoraggio frequente della glicemia durante il passaggio e nelle settimane successive.
Quando Kyinsu viene aggiunto al trattamento con sulfonilurea, deve essere presa in considerazione l’interruzione o la riduzione della dose di sulfonilurea.
Passaggio da un’insulina basale giornaliera o un agonista del recettore del GLP-1 giornaliero Quando si passa da un’insulina basale giornaliera o un agonista del recettore del GLP-1, il trattamento con Kyinsu deve essere iniziato il giorno successivo all’ultima dose somministrata del precedente regime giornaliero (vedere paragrafo 4.4).
Quando si passa da un trattamento insulinico basale a Kyinsu, possono essere presi in considerazione aggiustamenti di altri medicinali antidiabetici. La glicemia deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Passaggio dall’insulina basale una volta alla settimana Non vi è esperienza relativa al passaggio da un’insulina basale settimanale a Kyinsu. Quando il passaggio avviene da un’insulina basale settimanale, il tempo di inizio del trattamento con Kyinsu deve essere basato sulla glicemia a digiuno del singolo paziente una settimana dopo l’ultima dose somministrata di insulina basale settimanale.
Passaggio dall’agonista del recettore del GLP-1 una volta alla settimana Quando il passaggio avviene da un agonista del recettore del GLP-1 settimanale, il trattamento con Kyinsu deve essere iniziato una settimana dopo l’ultima dose somministrata del precedente trattamento settimanale con agonista del recettore del GLP-1.
Titolazione della dose
Kyinsu deve essere dosato in base alle esigenze del singolo paziente. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico attraverso l’aggiustamento della dose una volta alla settimana in base alla glicemia a digiuno (vedere paragrafo 5.1).
L’aggiustamento della dose deve essere effettuato in base alla glicemia a digiuno automonitorata il giorno della titolazione e nei due giorni precedenti. Dose saltata
Se una dose viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile. Se non sono trascorsi ancora 3 giorni dalla dose dimenticata, il paziente può riprendere il suo schema posologico originale una volta alla settimana.
Se sono trascorsi più di 3 giorni, la dose saltata deve comunque essere somministrata il prima possibile. Lo schema posologico una volta alla settimana verrà quindi modificato in base al giorno della settimana in cui è stata somministrata la dose dimenticata. Se si desidera mantenere il giorno originale di somministrazione una volta alla settimana, l’intervallo tra le dosi successive può essere progressivamente esteso fino a ottenere infine lo stesso giorno di somministrazione.
Popolazioni speciali
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale, si raccomanda un monitoraggio glicemico più frequente. Kyinsu non è raccomandato per l’uso in pazienti con malattia renale allo stadio terminale, a causa dei dati limitati relativi al monocomponente semaglutide (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica, si raccomanda un monitoraggio glicemico più frequente. L’esperienza con l’uso di Kyinsu in pazienti con compromissione epatica grave è limitata. Occorre prestare attenzione quando si trattano questi pazienti con Kyinsu.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kyinsu nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Solo per uso sottocutaneo.
Kyinsu non deve essere somministrato per via endovenosa in quanto può causare una grave ipoglicemia. Kyinsu non deve essere somministrato per via intramuscolare in quanto ciò può alterare l’assorbimento. Kyinsu non deve essere utilizzato nelle pompe per infusione di insulina. Kyinsu non deve essere prelevato dalla cartuccia della penna preriempita in una siringa (vedere paragrafo 4.4).
Kyinsu deve essere somministrato per via sottocutanea mediante iniezione nella coscia, nella parte superiore del braccio o nella parete addominale. Le sedi di iniezione devono sempre essere alternate all’interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono essere istruiti a usare sempre un ago nuovo. Il riutilizzo di aghi per penna aumenta il rischio di aghi ostruiti, il che può causare sottodosaggio. In caso di ostruzione degli aghi, i pazienti devono seguire le indicazioni riportate nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo (vedere paragrafo 6.6). Kyinsu è disponibile in una penna preriempita. Il contatore della dose mostra il numero di dosi unitarie di Kyinsu da iniettare. Non è necessario alcun ricalcolo della dose.
Le penne preriempite di Kyinsu possono fornire le seguenti dosi:
- La penna preriempita da 0,43 mL eroga 10 a 300 dosi unitarie in una singola iniezione con
incrementi di 10 dosi unitarie.
- La penna preriempita da 1 mL eroga da 10 a 350 dosi unitarie in una singola iniezione con
incrementi di 10 dosi unitarie.
- La penna preriempita da 1,5 mL eroga da 10 a 350 dosi unitarie in una sola iniezione con
incrementi di 10 dosi unitarie.
Per ulteriori informazioni prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Generale
Kyinsu non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Non vi è alcuna esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA).
Ipoglicemia
L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di Kyinsu è superiore a quella richiesta (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). L’omissione di un pasto o l’attività fisica intensa e non programmata possono portare a ipoglicemia.
L’ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza e/o convulsioni e può causare una compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o persino il decesso.
I sintomi dell’ipoglicemia di solito si verificano improvvisamente. Possono includere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza insolita, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, mal di testa, nausea e palpitazioni.
I pazienti il cui controllo della glicemia è notevolmente migliorato (per es., mediante un trattamento intensificato) possono manifestare un cambiamento dei soliti sintomi premonitori di ipoglicemia e devono essere informati di conseguenza. I comuni sintomi premonitori di ipoglicemia possono scomparire nei pazienti con diabete di lunga durata.
I fattori che aumentano la suscettibilità all’ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento. Questi includono cambiamenti dell’attività fisica, cambiamenti della dieta o pasti saltati, consumo di alcol, trattamento concomitante con alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5), malattia, miglioramento della sensibilità all’insulina (ad es., rimozione dei fattori di stress o variazione di peso), cambiamenti dell’area dell’iniezione e alcune patologie endocrine non compensate. L’effetto prolungato delle insuline basali può ritardare il recupero dall’ipoglicemia. All’insorgenza di un episodio ipoglicemico, si raccomanda al paziente di misurare attentamente la glicemia fino al recupero.
Reazioni avverse gastrointestinali
L’uso di agonisti del recettore del GLP-1 come semaglutide, un monocomponente di Kyinsu, può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). Ciò deve essere preso in considerazione quando si trattano pazienti con funzionalità renale compromessa, in quanto nausea, vomito e diarrea possono causare disidratazione che può causare un deterioramento della funzionalità renale. I pazienti devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione alle reazioni avverse gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare la deplezione di liquidi.
Aspirazione associata ad anestesia generale o sedazione profonda
Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo 4.8).”
Iperglicemia
L’incidenza di eventi iperglicemici è aumentata per Kyinsu rispetto all’insulina glargine combinata con insulina aspart (4,1% rispetto a 1,2%) e all’insulina icodec (4,2% rispetto a 2,6%), rispettivamente. Per Kyinsu, la maggior parte degli eventi iperglicemici sono stati segnalati durante le prime 12 settimane di trattamento. Nei pazienti precedentemente trattati con dosi di insulina basale giornaliere pre-studio (≥ 40 U) e con livelli basali di emoglobina glicata A (HbA ) al basale più alti 1c 1c (≥8,5%), la glicemia a digiuno è aumentata fino a 3 mmol/L nelle prime due settimane dopo l’inizio di Kyinsu, dopodiché questi valori hanno iniziato a ridursi, ritornando ai valori basali alle settimane 7-9 e raggiungendo il target glicemico (<7,2 mmol/L) alle settimane 14-17. Durante l’inizio del trattamento, il valore glicemico del paziente deve essere attentamente monitorato. Gli aumenti iniziali della glicemia a digiuno si risolveranno dopo la titolazione continua (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione inadeguata e/o l’interruzione dei medicinali antidiabetici possono portare a iperglicemia e potenzialmente a chetoacidosi diabetica. Inoltre, malattie concomitanti, soprattutto le infezioni, possono portare a iperglicemia e quindi causare un aumento della necessità di trattamento antidiabetico.
Di solito, i primi sintomi di iperglicemia si sviluppano gradualmente nell’arco di ore o giorni. Questi includono sete, aumento della frequenza della minzione, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca arrossata, bocca secca, perdita di appetito e odore di acetone dell’alito. L’iperglicemia non trattata può infine portare a chetoacidosi diabetica, che è potenzialmente letale. La somministrazione di insulina ad azione rapida deve essere presa in considerazione in situazioni di iperglicemia grave.
Pancreatite acuta
La pancreatite acuta è stata osservata con l’uso di agonisti del recettore del GLP-1, incluso semaglutide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, Kyinsu deve essere interrotto; se confermata, Kyinsu non deve essere ripreso. Occorre prestare attenzione quando si trattano pazienti con anamnesi di pancreatite.
Retinopatia diabetica
Nei pazienti con retinopatia diabetica trattati con insulina e semaglutide, è stato precedentemente osservato un aumento del rischio di sviluppare complicanze della retinopatia diabetica. I pazienti con anamnesi medica di retinopatia diabetica devono pertanto essere monitorati attentamente e trattati secondo le linee guida cliniche. Un rapido miglioramento del controllo glicemico è stato associato a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica (vedere paragrafo 4.8), ma non è possibile escludere altri meccanismi. Non vi è alcuna esperienza con Kyinsu in pazienti con retinopatia o maculopatia diabetica non controllata e potenzialmente instabile e Kyinsu non è pertanto raccomandato in questi pazienti.
Per i soggetti senza retinopatia diabetica al basale, vedere la sezione 4.8.
Reazioni di ipersensibilità
Le reazioni allergiche di tipo immediato all’insulina icodec o a semaglutide possono essere potenzialmente letali.
Negli studi clinici su Kyinsu, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con Kyinsu (vedere paragrafo 4.8).
Lipodistrofia e amiloidosi cutanea (reazioni in sede di iniezione)
Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafo 4.8). Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste reazioni avverse. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un’area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare la glicemia dopo avere cambiato sito di iniezione da un’area interessata a un’area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l’aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici
Associazione di pioglitazone e medicinali insulinici
Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca quando il pioglitazone è stato usato in associazione con l’insulina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Questo deve essere tenuto presente se si prende in considerazione il trattamento con l’associazione di pioglitazone e Kyinsu. Se viene utilizzata l’associazione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso ed edema. Il pioglitazone deve essere interrotto in caso di deterioramento dei sintomi cardiaci.
Evitare gli errori terapeutici
I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l’etichetta sulla penna preriempita prima di ogni iniezione per evitare scambi accidentali tra Kyinsu e altri medicinali per il diabete iniettabili.
I pazienti devono verificare visivamente le dosi unitarie sul contatore della dose della penna preriempita. Ai pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista deve essere indicato di chiedere sempre aiuto/assistenza a un’altra persona che ha una buona vista e che è formata all’uso della penna preriempita.
Per evitare errori di somministrazione e un potenziale sovradosaggio, i pazienti e gli operatori sanitari non devono mai utilizzare una siringa per estrarre il medicinale dalla cartuccia nella penna preriempita.
In caso di ostruzione degli aghi, i pazienti devono seguire le indicazioni riportate nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo. Passaggio da un altro trattamento iniettabile per il diabete a Kyinsu settimanale
Durante il passaggio da un altro trattamento iniettabile per il diabete, possono verificarsi errori terapeutici sotto forma di sovradosaggio o errori di somministrazione. Questi errori potrebbero causare ipoglicemia, iperglicemia o reazioni avverse gastrointestinali. I pazienti che effettuano il passaggio da un trattamento per il diabete iniettabile giornaliero o una volta alla settimana devono essere istruiti a controllare che iniettino la dose corretta prescritta una volta alla settimana. I pazienti che non sono sicuri della dose corretta devono essere istruiti a consultare il proprio operatore sanitario per ulteriori indicazioni.
Immunogenicità
La somministrazione di Kyinsu può causare la formazione di anticorpi contro l’insulina icodec e/o semaglutide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di Kyinsu per correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Per Kyinsu non sono stati condotti studi clinici su potenziali interazioni farmacologiche, alimentari o alcoliche. Le interazioni con altri medicinali identificati con l’uso dei monocomponenti insulina icodec e semaglutide sono presentate di seguito.
Insulina icodec
È noto che numerosi medicinali interagiscono con il metabolismo del glucosio.
Sostanze che possono ridurre il fabbisogno di insulina
Medicinali antidiabetici, agonisti del recettore del GLP-1, sulfonilurea, inibitori della monoaminossidasi (IMAO), beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonamidi.
Sostanze che possono aumentare il fabbisogno di insulina
Contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.
Octreotide/lanreotide può aumentare o ridurre il fabbisogno di insulina.
L’alcol può intensificare o ridurre l’effetto ipoglicemico dell’insulina.
I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.
Semaglutide
Semaglutide può ritardare lo svuotamento gastrico e potrebbe potenzialmente influenzare l’assorbimento di medicinali orali somministrati in concomitanza. Il potenziale effetto di semaglutide sull’assorbimento di medicinali orali co-somministrati è stato studiato per semaglutide 1 mg all’esposizione allo stato stazionario.
Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con semaglutide in base ai medicinali valutati (warfarin e altri derivati cumarinici, paracetamolo, contraccettivi orali, atorvastatina, digossina e metformina). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con semaglutide.
- Warfarin e altri derivati della cumarina: All’inizio del trattamento con semaglutide nei pazienti
trattati con warfarin o altri derivati della cumarina, si raccomanda un monitoraggio frequente del rapporto internazionale normalizzato (INR). Semaglutide non ha modificato l’esposizione complessiva o la C di R e S-warfarin dopo una dose singola di warfarin (25 mg) e gli effetti max farmacodinamici di warfarin misurati mediante il rapporto internazionale normalizzato (INR) non sono stati influenzati in modo clinicamente rilevante. Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell’INR durante l’uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide.
- Paracetamolo: semaglutide ritarda il tasso di svuotamento gastrico valutato mediante la
farmacocinetica del paracetamolo durante un test del pasto standardizzato. L’AUC e la 0-60 min C del paracetamolo si sono ridotte rispettivamente del 27% e del 23% dopo l’uso max concomitante di semaglutide 1 mg. L’esposizione totale al paracetamolo (AUC ) non è stata 0-5h interessata. Con semaglutide non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sul paracetamolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di paracetamolo quando somministrato con semaglutide.
- Contraccettivi orali: non si prevede che semaglutide riduca l’efficacia dei contraccettivi orali in
quanto semaglutide non ha modificato l’esposizione complessiva di etinilestradiolo e levonorgestrel in misura clinicamente rilevante quando un medicinale contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) è stato co-somministrato con semaglutide. L’esposizione di etinilestradiolo non è stata influenzata; è stato osservato un aumento del 20% per l’esposizione a levonorgestrel allo stato stazionario. La C non è stata max influenzata per nessuno dei composti.
- Atorvastatina: semaglutide non ha modificato l’esposizione complessiva di atorvastatina dopo la
somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). La C di atorvastatina si è max ridotta del 38%. Ciò è stato valutato come non clinicamente rilevante.
- Digossina: semaglutide non ha modificato l’esposizione complessiva o la C della digossina
max dopo una dose singola di digossina (0,5 mg).
- Metformina: semaglutide non ha modificato l’esposizione complessiva o la C di metformina
max dopo la somministrazione di 500 mg due volte al giorno nell’arco di 3,5 giorni.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili informazioni su fertilità, gravidanza e allattamento per Kyinsu. Le avvertenze e le precauzioni identificate per i monocomponenti sono presentate di seguito.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 2 mesi dopo il trattamento con Kyinsu.
Gravidanza
Non vi è alcuna esperienza clinica con l’uso dell’insulina icodec nelle donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale con insulina icodec non hanno rivelato alcun effetto in relazione a embriotossicità e teratogenicità.
I dati relativi all’uso di semaglutide in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sulla riproduzione animale con semaglutide hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, a causa dei risultati sugli animali per semaglutide e della limitata esperienza clinica, Kyinsu non deve essere usato durante la gravidanza.
Se una paziente desidera rimanere incinta o se si verifica una gravidanza, Kyinsu deve essere interrotto. Kyinsu deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di una gravidanza programmata a causa della lunga emivita (vedere paragrafo 5.2).
Allattamento
Non è noto se l’insulina icodec sia escreta nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l’escrezione di insulina icodec nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Nei ratti in allattamento, semaglutide è stato escreto nel latte. Un rischio per un bambino allattato al seno non può essere escluso.
Pertanto, a causa del riscontro di monocomponenti nei ratti in allattamento, Kyinsu non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
L’effetto dell’insulina icodec sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Gli studi sulla riproduzione animale con insulina icodec non hanno rivelato effetti avversi sulla fertilità.
L’effetto di semaglutide sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Semaglutide non ha influenzato la fertilità maschile nei ratti. Nelle femmine di ratto, è stato osservato un aumento della lunghezza estrale e una piccola riduzione del numero di ovulazioni a dosi associate alla perdita di peso corporeo materno (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Kyinsu non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a seguito di ipoglicemia o iperglicemia o, per esempio, a seguito di compromissione della vista. Ciò può costituire un rischio in situazioni in cui queste capacità sono di particolare importanza (per es., guidare un’automobile o usare macchinari).
I pazienti devono essere avvisati di adottare precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida. Ciò è particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta o assente consapevolezza dei segni premonitori di ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze è necessario prendere in considerazione l’opportunità o meno di guidare.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Nel complesso, il profilo di sicurezza dell’insulina icodec/semaglutide è risultato coerente con quello dei monocomponenti. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante il trattamento con insulina icodec/semaglutide sono state ipoglicemia e reazioni avverse gastrointestinali, tra cui nausea nel 20,1% dei casi e diarrea nel 13,8% (vedere la sezione ‘Descrizione delle reazioni avverse selezionate’). Tabella delle reazioni avverse
Il programma di sviluppo clinico dell’insulina icodec/semaglutide ha incluso 1 325 pazienti trattati con insulina icodec/semaglutide provenienti da studi clinici di fase 3a, ciascuno della durata di 52 settimane.
Le reazioni avverse associate all’insulina icodec/semaglutide ottenute da studi clinici sono riportate in tabella di seguito. Le reazioni avverse sono codificate in termini preferiti (PT) secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e sono presentate per frequenza in base agli studi clinici di fase 3a. La frequenza delle reazioni avverse è espressa secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1 Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità1 | Reazione anafilattica7 | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia | Appetito ridotto | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Capogiro | Disgeusia | |||
| Patologie dell’occhio | Complicanze della retinopatia diabetica2 | ||||
| Patologie cardiache | Frequenza cardiaca aumentata3 | ||||
| Patologie gastrointestinal i | Nausea Diarrea | Vomito Dolore addominale4 Distensione addominale Stipsi Dispepsia Gastrite Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) Eruttazione Flatulenza | Pancreatite acuta Svuotamento gastrico ritardato7 | Ostruzione intestinale8 | |
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Lipodistrofia Amiloidosi cutanea | Angioedema8 |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | non nota |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Stanchezza | Reazione in sede di iniezione5 Edema periferico6 | |||
| Esami diagnostici | Aumento della lipasi7 Aumento dell’amilasi7 |
1Termine raggruppato che copre le reazioni avverse correlate a reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea. 2Termine raggruppato che copre le reazioni avverse correlate alla retinopatia diabetica. 3Termine raggruppato che copre le reazioni avverse correlate alla frequenza cardiaca aumentata. 4Termine raggruppato che copre le reazioni avverse correlate al dolore addominale. 5Termine raggruppato che copre le reazioni avverse correlate alle reazioni in sede di iniezione. 6Termine raggruppato che copre le reazioni avverse correlate all’edema periferico. 7Reazioni avverse osservate negli studi di fase 3a con la monoterapia con semaglutide per via sottocutanea. 8Dalle segnalazioni di reazioni avverse post-immissione in commercio di monoterapia con semaglutide per via sottocutanea.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Ipoglicemia
Negli studi clinici di fase 3a con insulina icodec/semaglutide, l’ipoglicemia grave è stata definita come ipoglicemia associata a grave compromissione cognitiva che ha richiesto assistenza esterna per il recupero e l’ipoglicemia clinicamente significativa è stata definita come valore glicemico inferiore a 54 mg/dL (3,0 mmol/L).
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale, la percentuale di pazienti che ha riferito episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi era del 7,1% rispetto al 20,8% (insulina icodec/semaglutide rispetto a insulina icodec) e del 10,0% rispetto al 58,5% (insulina icodec/semaglutide rispetto al regime insulinico basale-bolo). Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con agonisti del recettore del GLP-1, la percentuale di pazienti che ha riferito episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi era del 3,5% rispetto al 3,8% (insulina icodec/semaglutide rispetto a semaglutide per via sottocutanea).
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale, il tasso stimato di episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per anni-paziente di esposizione (PYE) era di 0,153 rispetto a 0,68 (insulina icodec/semaglutide rispetto a insulina icodec) e 0,257 rispetto a 2,18 (insulina icodec/semaglutide rispetto a regime insulinico basale-bolo). Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con agonisti del recettore del GLP-1, il tasso stimato di episodi ipoglicemici gravi o clinicamente significativi per PYE era 0,04 rispetto a 0,033 (insulina icodec/semaglutide rispetto a semaglutide per via sottocutanea).
Reazioni avverse gastrointestinali
Negli studi clinici di fase 3a, la nausea si è verificata nel 20,1%, la diarrea nel 13,8%, il vomito nel 9,1% dei pazienti trattati con insulina icodec/semaglutide. Nei pazienti precedentemente trattati con agonisti del recettore del GLP-1, la percentuale di pazienti che ha riferito nausea era dell’11,7% con insulina icodec/semaglutide rispetto all’11,5% con semaglutide per via sottocutanea, la diarrea era dell’11,1% rispetto al 12,4% e il vomito era del 5,3% rispetto al 6,5%, rispettivamente. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente trattati con insulina basale, la percentuale di pazienti che ha riferito nausea era del 23,8% con insulina icodec/semaglutide rispetto al 3,9% con insulina icodec, la diarrea era del 15,8% rispetto al 7,3% e il vomito era del 10,6% rispetto al 2,6%, rispettivamente. La percentuale di pazienti che ha riferito nausea era del 21,8% con insulina icodec/semaglutide rispetto al 2,4% con un regime insulinico basale-bolo, la diarrea era del 12,6% rispetto al 5,5% e il vomito era del 10,0% rispetto al 2,7%, rispettivamente.
La maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata, con una durata mediana di 2-4 giorni e la segnalazione degli eventi si è ridotta nel tempo. Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento nel 2,5%, all’interruzione nell’1,7% e alla riduzione della dose nel 4,2% dei pazienti.
Complicanze della retinopatia diabetica
Uno studio clinico biennale con semaglutide sottocutaneo ha coinvolto 3 297 pazienti con diabete di tipo 2, ad alto rischio cardiovascolare, con diabete di lunga durata e glicemia scarsamente controllata. In questo studio, gli eventi di complicanze della retinopatia diabetica accertati si sono verificati in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide sottocutanea (3,0%) rispetto al placebo (1,8%). Questo è stato osservato nei pazienti trattati con insulina con retinopatia diabetica nota. La differenza di trattamento è emersa precocemente ed è persistita per tutta la durata dello studio.
Negli studi clinici di fase 3a insulina icodec/semaglutide, con una durata del trattamento di 52 settimane, che hanno coinvolto 2 637 pazienti con diabete mellito di tipo 2 di lunga durata, sono stati segnalati eventi avversi relativi alla retinopatia diabetica nel 9,3% dei partecipanti trattati con insulina icodec/semaglutide e nell’8,1% dei partecipanti trattati con farmaci di confronto. Nei partecipanti senza retinopatia diabetica al basale, eventi di retinopatia diabetica alla settimana 52 sono stati osservati nel 5,2% del gruppo insulina icodec/semaglutide e nel 3,8% del gruppo di confronto. La maggior parte degli eventi era di entità lieve o moderata senza segni/sintomi ed è stata rilevata alla visita oculistica di fine studio.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
La lipodistrofia (inclusa lipoipertrofia, lipoatrofia) e l’amiloidosi cutanea possono verificarsi nella sede di iniezione e ritardare l’assorbimento locale dell’insulina. La continua rotazione della sede di iniezione all’interno dell’area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire queste reazioni (vedere paragrafo 4.4).
Aumento della frequenza cardiaca
Con gli agonisti del recettore del GLP-1 è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca. Nella popolazione naïve a semaglutide in due degli studi di fase 3a, le variazioni medie stimate della frequenza cardiaca con insulina icodec/semaglutide erano rispettivamente pari a 1,59 battiti al minuto (bpm) rispetto a -0,12 bpm (insulina icodec/semaglutide rispetto a insulina icodec) e 1,11 bpm rispetto a 0,67 bpm (insulina icodec/semaglutide rispetto a regime insulinico basale-bolo). Lo studio di fase 3a di confronto tra insulina icodec/semaglutide e semaglutide ha mostrato una variazione media stimata del polso di -1,11 bpm per insulina icodec/semaglutide e -0,40 bpm per semaglutide.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
L’ipoglicemia e le reazioni avverse gastrointestinali possono svilupparsi se a un paziente viene somministrato più Kyinsu di quanto necessario.
L’ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali:
- Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di
glucosio o altri prodotti contenenti zucchero. Si raccomanda pertanto che il paziente porti sempre con sé prodotti contenenti zucchero.
- Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente non è in grado di trattarsi da solo, possono
essere trattati con glucagone somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o intranasale da una persona qualificata o con glucosio somministrato per via endovenosa da un operatore sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa se il paziente non risponde al glucagone entro 10-15 minuti. Al ripristino dello stato di coscienza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati per via orale per il paziente al fine di prevenire una ricaduta.
In caso di reazioni avverse gastrointestinali, deve essere avviato un trattamento appropriato in base ai segni e sintomi clinici del paziente. Può essere necessario un periodo prolungato di osservazione e trattamento per i sintomi gastrointestinali, considerando la lunga emivita di semaglutide di circa 1 settimana.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci utilizzati nel diabete, nell’insulina e negli analoghi per iniezione, a lunga durata d’azione, codice ATC: A10AE57
Meccanismo d’azione
Insulina icodec/semaglutide combina due principi attivi con meccanismi d’azione complementari per migliorare il controllo glicemico: insulina icodec, un analogo dell’insulina basale, e semaglutide, un agonista del recettore del GLP-1.
Insulina icodec
Un effetto ipoglicemizzante lento e costante dell’insulina icodec è guidato dal legame all’albumina nonché dal legame e dalla clearance ridotti del recettore dell’insulina. L’emivita estesa dell’insulina icodec riflette un deposito dell’insulina icodec nella circolazione e nel compartimento interstiziale, dal quale l’insulina icodec viene rilasciata lentamente e continuamente e si lega specificamente al recettore dell’insulina. Quando l’insulina icodec si lega al recettore dell’insulina umana, produce gli stessi effetti farmacologici dell’insulina umana.
L’azione primaria dell’insulina, compresa l’insulina icodec, è quella di regolare il metabolismo del glucosio. L’insulina e i suoi analoghi riducono la glicemia attivando specifici recettori dell’insulina per stimolare l’assorbimento periferico del glucosio, specialmente da parte del muscolo scheletrico e del grasso, nonché per inibire la produzione epatica di glucosio. L’insulina inibisce anche la lipolisi e la proteolisi e migliora la sintesi proteica. Semaglutide
Semaglutide è un analogo del GLP-1 con una sequenza del 94% simile al GLP-1 umano. Semaglutide agisce come agonista del recettore del GLP-1 che si lega selettivamente al recettore del GLP-1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo.
Il GLP-1 è un ormone fisiologico che svolge molteplici azioni nella regolazione del glucosio e dell’appetito e nel sistema cardiovascolare. Gli effetti del glucosio e dell’appetito sono mediati specificamente dai recettori del GLP-1 nel pancreas e nel cervello.
Semaglutide riduce la glicemia in modo glucosio-dipendente stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Il meccanismo di abbassamento della glicemia comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella fase postprandiale iniziale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non compromette la secrezione di glucagone.
Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa corporea attraverso una riduzione dell’apporto energetico, che comporta una riduzione complessiva dell’appetito. Inoltre, semaglutide riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.
I recettori del GLP-1 sono espressi anche nel cuore, nella vascolarizzazione, nel sistema immunitario e nei reni. Il meccanismo d’azione di semaglutide è probabilmente multifattoriale. Gli effetti indiretti sono indicati dall’effetto benefico di semaglutide sui lipidi plasmatici, dall’abbassamento della pressione arteriosa sistolica e dalla riduzione dell’infiammazione negli studi clinici, ma sono probabilmente coinvolti anche effetti diretti. Negli studi sugli animali, semaglutide attenua lo sviluppo dell’aterosclerosi prevenendo la progressione della placca aortica e riducendo l’infiammazione della placca. I dati clinici hanno dimostrato che semaglutide ha ridotto l’albuminuria nei pazienti con malattia renale.
Effetti farmacodinamici
Insulina icodec/semaglutide
L’impatto dell’associazione di insulina icodec e semaglutide sulla farmacodinamica di insulina icodec/semaglutide non è stato studiato in uno studio clinico di farmacologia.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di insulina icodec/semaglutide sono state valutate in tre studi clinici di fase 3 multinazionali, randomizzati, con controllo attivo, a gruppi paralleli. Nei tre studi clinici (COMBINE 1-3), l’obiettivo primario era la valutazione del controllo glicemico misurato in base alla variazione di HbA dal basale alla settimana 52. Questi studi sono stati condotti con popolazioni diverse di pazienti 1c con diabete mellito di tipo 2, definite dal precedente trattamento antidiabetico. I trattamenti di confronto comprendevano insulina icodec (COMBINE 1), semaglutide per via sottocutanea 1 mg (COMBINE 2) e un regime basale-bolo costituito da insulina glargine 100 unità/mL e insulina aspart (COMBINE 3).
In tutti gli studi clinici di fase 3a, la dose iniziale di insulina icodec/semaglutide era di 40 dosi unitarie (corrispondente a 40 unità di insulina icodec e 0,114 mg di semaglutide) e le dosi sono state titolate una volta alla settimana con +/- 10 dosi unitarie seguendo un regime di titolazione (vedere Tabella 2). Tabella 2: Regime di titolazione di insulina icodec/semaglutide negli studi COMBINE 1-3
| Glicemia a digiuno | Aggiustamento della dose | ||
| Valore da usare | mmol/L | mg/dL | Dosi unitarie |
| Valore più basso di glicemia a digiuno | <4,4 | <80 | ‐10 |
| Media della glicemia a digiuno | 4,4-7,2 | 80-130 | 0 |
| >7,2 | >130 | +10 |
Negli studi clinici di fase 3, l’aggiustamento della dose si è basato sulla media di tre valori di glicemia plasmatica automisurata (SMPG) pre-colazione misurati il giorno della titolazione e i due giorni precedenti.
Gli studi clinici di fase 3 con pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 hanno consentito il mantenimento dell’attuale trattamento antidiabetico non insulinico allo stesso livello di dosaggio, a eccezione di glinidi, sulfoniluree e inibitori della DPP‐4 la cui somministrazione è stata interrotta.
Passaggio dall’insulina basale: insulina icodec/semaglutide rispetto all’insulina basale icodec una volta alla settimana (Studio 4 591-COMBINE 1)
È stato condotto uno studio clinico randomizzato, in aperto, della durata di 52 settimane su pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale, randomizzati a insulina icodec/semaglutide o insulina icodec, con (93,6%) o senza (6,4%) antidiabetici orali. Al basale, i pazienti presentavano una durata media del diabete di 15,34 anni, un valore medio di HbA 1c dell’8,22% e un IMC medio di 29,90 kg/m2.
I risultati principali dello studio sono mostrati nella Figura 1 e nella Tabella 3. Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec/semaglutide Insulina icodec
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec/semaglutide Insulina icodec
Media (simbolo) ± errore standard alla media (barre di errore).
Figura 1 Variazione media in HbA per settimana di trattamento (in alto) e peso corporeo per 1c settimana di trattamento (in basso) – COMBINE 1
Tabella 3: Risultati di uno studio clinico in aperto (52 settimane) che ha confrontato insulina icodec/semaglutide una volta alla settimana con insulina icodec una volta alla settimana in partecipanti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale giornaliera – COMBINE 1
| Insulina icodec/semaglutide | Insulina icodec | |
| N (serie di analisi completa) | 646 | 645 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (media) | 8,22 | 8,22 |
| Fine dello studio* | 6,67 | 7,33 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -1,55 | -0,89 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -0,66 [-0,76; -0,57]a | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto gli obiettivi di HbA1c | ||
| <7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3 e senza aumento di peso corporeo | 55,7 | 10,2 |
| Odds ratio stimato [IC al 95%] | 11,1 [8,22; 15,1]b |
| Insulina icodec/semaglutide | Insulina icodec | |
| Glicemia a digiuno (FPG) (mmol/L) | ||
| Fine dello studio* | 6,92 | 7,06 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -1,68 | -1,54 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -0,14 [-0,38;0,10]b | |
| Tempo nell’intervallo 3,9-10,0 mmol/L (70-180 mg/dL) (%) | ||
| Settimane 48-52* | 73,3 | 61,8 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | 11,5 [9,35; 13,7]b, c | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (media) | 83,67 | 85,26 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -3,70 | 1,89 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -5,59 [-6,14; -5,04]a | |
| Tassi di episodi ipoglicemici per PYE* | ||
| Livello 2 o livello 3 (% di pazienti*) | 7,1 | 20,8 |
| Tasso di ipoglicemia | 0,153 | 0,68 |
| Rapporto tra tassi stimati [IC al 95%] | 0,22 [0,14; 0,36]a | |
| Dose settimanale di insulina basale (U) | ||
| Settimane 50-52 (media)* | 182 | 355 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -172 [-190; -155]b |
PYE = anni paziente di esposizione *Media dei minimi quadrati (LS) a Controllato per la molteplicità. b Non controllato per la molteplicità. c L’11,5% corrisponde a circa 166 minuti in più spesi all’interno dell’intervallo giornaliero.
Passaggio dall’agonista del recettore del GLP-1: insulina icodec/semaglutide rispetto all’agonista del recettore del GLP-1 (Studio 4 592-COMBINE 2)
In uno studio clinico randomizzato, in aperto, della durata di 52 settimane, la sicurezza e l’efficacia di insulina icodec/semaglutide sono state confrontate con semaglutide somministrato una volta alla settimana in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che presentavano un controllo glicemico inadeguato con un agonista del recettore del GLP-1. Lo studio ha valutato l’efficacia di entrambi i trattamenti con (95,6%) o senza (4,4%) antidiabetici orali. Al basale, i pazienti presentavano una durata media del diabete di 12,64 anni, un valore medio di HbA dell’8,0% e un IMC medio di 31,11 kg/m2. 1c Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec/semaglutide Semaglutide 1,0 mg
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec/semaglutide Semaglutide 1,0 mg
Media (simbolo) ± errore standard alla media (barre di errore).
Figura 2: Variazione media dell’HbA per settimana di trattamento (in alto) e peso corporeo 1c per settimana di trattamento (in basso) – COMBINE 2
Tabella 4: Risultati di uno studio clinico in aperto (52 settimane) che ha confrontato insulina icodec/semaglutide una volta alla settimana con semaglutide una volta alla settimana in partecipanti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con un agonista del recettore del GLP-1 – COMBINE 2
| Insulina icodec/semaglutide | Semaglutide 1 mg | |
| N (serie di analisi completa) | 342 | 341 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (media) | 8,07 | 7,93 |
| Fine dello studio* | 6,65 | 7,10 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -1,35 | -0,90 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -0,44 [-0,56; -0,33]a | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto gli obiettivi di HbA1c | ||
| <7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3 e senza aumento di peso corporeo alla settimana 52* | 30,2 | 40,5 |
| Odds ratio stimato [IC al 95%] | 0,64 [0,46; 0,88]b |
| Insulina icodec/semaglutide | Semaglutide 1 mg | |
| Glicemia a digiuno (FPG) (mmol/L) | ||
| Fine dello studio* | 6,98 | 8,05 |
| Variazione rispetto al basale* | -2,48 | -1,41 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -1,07 [-1,37; -0,76]b | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (media) | 87,58 | 90,82 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | 0,84 | -3,70 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | 4,54 [3,84; 5,23]b | |
| Tassi di episodi ipoglicemici per PYE* | ||
| Livello 2 o livello 3 (% di pazienti*) | 3,5 | 3,8 |
| Tasso di ipoglicemia | 0,0399 | 0,0334 |
| Rapporto tra tassi stimati [IC al 95%] | 1,20 [0,53; 2,69]b |
PYE = anni paziente di esposizione. * Media dei minimi quadrati (LS) a Controllato per la molteplicità. b Non controllato per la molteplicità.
Passaggio da un regime di insulina compresa l’insulina basale: insulina icodec/semaglutide confrontata con un regime basale-bolo (Studio 4 593-COMBINE 3)
È stato condotto uno studio clinico randomizzato, in aperto, della durata di 52 settimane su pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale, randomizzati al regime insulinico icodec/semaglutide o insulina basale-bolo, tutti con (95,3%) o senza (4,7%) antidiabetici orali. Il regime insulinico basale-bolo consisteva in insulina basale giornaliera (insulina glargine 100 unità/ml) in associazione con insulina in bolo (insulina aspart). Al basale, i pazienti presentavano una durata media del diabete di 14,42 anni, un valore medio di HbA dell’8,30% e un 1c IMC medio di 30,39 kg/m2.
I risultati principali dello studio sono mostrati nella Figura 3 e nella Tabella 5. Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec/semaglutide Glargine + aspart
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Insulina icodec/semaglutide Glargine + aspart
Media (simbolo) ± errore standard alla media (barre di errore).
Figura 3: Variazione media in HbA per settimana di trattamento (in alto) e peso corporeo per 1c settimana di trattamento (in basso) – COMBINE 3
Tabella 5: Risultati di uno studio clinico in aperto (52 settimane) che ha confrontato insulina icodec/semaglutide una volta alla settimana con insulina glargine giornaliera associata con insulina aspart in partecipanti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con l’insulina basale giornaliera – COMBINE 3
| Insulina icodec/semaglutide | Regime insulinico basale- bolo | |
| N (serie di analisi completa) | 340 | 339 |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (media) | 8,30 | 8,29 |
| Fine dello studio* | 6,83 | 6,89 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -1,47 | -1,40 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -0,06 [-0,22; 0,09]a | |
| Pazienti (%) che hanno raggiunto gli obiettivi di HbA1c | ||
| <7% senza ipoglicemia di livello 2 o 3 e senza aumento di peso corporeo* | 50,1 | 5,95 |
| Insulina icodec/semaglutide | Regime insulinico basale- bolo | |
| Odds ratio stimato [IC al 95%] | 15,9 [9,75; 25,8]c | |
| Glicemia a digiuno (FPG) (mmol/L) | ||
| Fine dello studio* | 7,12 | 7,10 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -1,56 | -1,58 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | 0,02 [-0,34; 0,38]c | |
| Tempo nell’intervallo 3,9-10,0 mmol/L (70-180 mg/dL) (%) | ||
| Settimane 48-52* | 68,6 | 66,4 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | 2,21 [-0,86; 5,27]c, d | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (media) | 85,32 | 86,22 |
| Variazione dal basale alla settimana 52* | -3,56 | 3,16 |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -6,72 [-7,58; -5,86]b | |
| Tassi di episodi ipoglicemici per PYE* | ||
| Livello 2 o livello 3 (% di pazienti*) | 10,0 | 58,5 |
| Tasso di ipoglicemia | 0,257 | 2,18 |
| Rapporto tra tassi stimati [IC al 95%] | 0,12 [0,08; 0,17]b | |
| Dose settimanale di insulina (totale) (U) | ||
| Settimane 50-52 (media)* | 196 | 466e |
| Differenza stimata [IC al 95%] | -270 [-303; -236]b |
PYE = anni paziente di esposizione. * Media dei minimi quadrati (LS) a Controllato per la molteplicità. Il margine di non inferiorità 0,3%-punto. b Controllato per la molteplicità. c Non controllato per la molteplicità. d 2,21% corrisponde a circa 31 minuti trascorsi all’interno del range al giorno. e La dose settimanale totale di insulina per il comparatore includeva bolo e insulina basale.
Esiti cardiovascolari nel programma SUSTAIN (semaglutide)
Non sono stati condotti studi clinici sugli esiti cardiovascolari con insulina icodec/semaglutide. L’effetto di semaglutide, un monocomponente di insulina icodec/semaglutide, sugli eventi cardiovascolari in adulti con diabete mellito di tipo 2 che presentavano malattia cardiovascolare (CV) accertata o erano a rischio di malattia CV, è stato valutato nello studio SUSTAIN 6 (studio sugli esiti cardiovascolari con semaglutide per via sottocutanea una volta alla settimana).
Lo studio SUSTAIN 6 era uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 104 settimane con 3 297 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare. Questi pazienti sono stati randomizzati a semaglutide 0,5 mg per via sottocutanea una volta alla settimana, semaglutide 1 mg per via sottocutanea una volta alla settimana o placebo corrispondente in aggiunta allo standard di cura seguito successivamente per 2 anni.
La popolazione dello studio era distribuita per età come segue: 1.598 pazienti (48,5%) ≥ 65 anni, 321 (9,7%) ≥ 75 anni e 20 (0,6%) ≥ 85 anni. 2.358 pazienti presentavano insufficienza renale normale o lieve, 832 moderata e 107 grave o in fase terminale. Il 61% dei pazienti era di sesso maschile, l’età media era di 65 anni e l’IMC medio era di 33 kg/m². La durata media del diabete era di 13,9 anni.
L’endpoint primario era il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di un evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (Figura 4). Hazard Ratio Semaglutide Placebo (IC al 95%) N (%) N (%) FAS 1648 (100) 1649 (100)
Endpoint primario – MACE 0,74 (0,58- 0,95) 108 (6,6) 146 (8,9)
Componenti del MACE
Morte cardiovascolare 0,98 (0,65-1,48) 44 (2,7) 46 (2,8)
Ictus non fatale 0,61 (0,38-0,99) 27 (1,6) 44 (2,7)
Infarto miocardico non fatale 0,74 (0,51-1,08) 47 (2,9) 64 (3,9)
Altri endpoint secondari
Decesso per tutte le cause 1,05 (0,74-1,50) 62 (3,8) 60 (3,6)
0,2 1 5
A favore di semaglutide A favore del placebo
Figura 4: Forest plot: analisi del tempo alla prima occorrenza dell’esito composito, delle sue componenti e del decesso per tutte le cause (SUSTAIN 6)
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con insulina icodec/semaglutide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Immunogenicità
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con insulina icodec/semaglutide ha indotto lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA) contro l’insulina icodec e semaglutide per via sottocutanea. Nei pazienti precedentemente naïve all’insulina, il 68,2% ha sviluppato anticorpi anti-insulina icodec (COMBINE 2). Nei pazienti precedentemente trattati con insulina, il 72,5% ha sviluppato anticorpi anti-insulina icodec (COMBINE 1). La maggior parte dei pazienti positivi agli anticorpi anti-insulina icodec ha anche reagito in modo incrociato con l’insulina umana. I titoli ADA hanno raggiunto il picco precoce dopo 6-10 settimane di trattamento e successivamente si sono ridotti.
Gli anticorpi anti-insulina icodec non sembravano essere associati a un aumento del rischio di reazioni in sede di iniezione, ipersensibilità o episodi ipoglicemici. A causa del numero limitato di casi, non è stato possibile trarre conclusioni definitive in merito alla correlazione tra la variazione dei titoli anticorpali rispetto al basale e i parametri di efficacia. Tuttavia, i risultati di immunogenicità di 26 settimane nel programma di sviluppo clinico per l’insulina icodec non hanno indicato alcuna correlazione tra la variazione degli anticorpi anti-insulina icodec e i parametri di efficacia.
Lo sviluppo di anticorpi anti-semaglutide durante il trattamento con insulina icodec/semaglutide si è verificato raramente in quanto solo l’1,4% ha sviluppato anticorpi anti-semaglutide principalmente di natura transitoria. Il numero di casi era troppo basso per consentire valutazioni corrette delle associazioni con i parametri di efficacia e sicurezza. Nel programma di sviluppo clinico per semaglutide per via sottocutanea, non è stato identificato alcun effetto sull’esposizione a semaglutide, sul profilo di sicurezza di HbA o semaglutide e non è stata evidenziata alcuna associazione con 1c reazioni avverse correlate all’immunogenicità.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Quanto segue riflette le proprietà farmacocinetiche di insulina icodec/semaglutide, a meno che non sia dichiarato che i dati presentati provengano dalla somministrazione di insulina icodec o semaglutide in monoterapia.
Il profilo farmacocinetico di insulina icodec/semaglutide è coerente con la somministrazione una volta a settimana e la concentrazione clinica allo stato stazionario di insulina icodec e semaglutide viene raggiunta dopo 3-4 settimane di somministrazione settimanale.
L’effetto degli anticorpi anti-farmaco (ADA) non è considerato clinicamente rilevante per la farmacocinetica di semaglutide o insulina icodec.
Assorbimento
Negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione totale (biodisponibilità relativa) di insulina icodec e semaglutide non è stata influenzata in modo clinicamente rilevante quando somministrata come insulina icodec/semaglutide rispetto alla somministrazione separata di insulina icodec e semaglutide.
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella concentrazione massima stimata e nel tempo alla concentrazione massima di insulina icodec dopo la somministrazione di insulina icodec/semaglutide e la somministrazione separata di insulina icodec.
La concentrazione massima di semaglutide era superiore (fino a 2 volte dopo la dose singola e stimata a 1,5 volte allo stato stazionario) e il tempo alla concentrazione massima si è verificato prima dopo la somministrazione di insulina icodec/semaglutide rispetto alla somministrazione separata di semaglutide.
Distribuzione
L’insulina icodec e semaglutide si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (>99% per entrambi).
Biotrasformazione
La degradazione dell’insulina icodec è simile a quella dell’insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.
Semaglutide viene ampiamente metabolizzato attraverso il clivaggio proteolitico del peptide principale e la beta-ossidazione sequenziale della catena laterale degli acidi grassi. Si prevede che l’enzima endopeptidasi neutra (NEP) sia coinvolto nel metabolismo di semaglutide.
Eliminazione
L’insulina icodec e semaglutide hanno un’emivita di eliminazione di circa 1 settimana dopo la somministrazione sottocutanea.
In uno studio clinico con una singola dose sottocutanea di semaglutide radiomarcata, è stato scoperto che le vie di escrezione primarie del materiale correlato a semaglutide erano tramite urina e feci; circa 2/3 del materiale correlato a semaglutide sono stati escreti tramite urina e circa 1/3 nelle feci. Circa il 3% della dose è stato escreto come semaglutide intatto attraverso le urine. Nei pazienti con diabete di tipo 2 la clearance di semaglutide era di circa 0,05 L/h. Con un’emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide sarà presente nella circolazione per circa 5 settimane dopo l’ultima dose.
Linearità/Non linearità
L’esposizione a insulina icodec aumenta proporzionalmente con la dose di insulina icodec/semaglutide entro l’intervallo di dosaggio studiato (40-350 U). L’esposizione a semaglutide aumenta all’incirca proporzionalmente con la dose di insulina icodec/semaglutide entro l’intervallo di dosaggio studiato (0,1-1 mg).
Popolazioni speciali
Età, sesso e origine etnica
Età (22-87 anni), sesso, gruppo etnico (bianco, nero o afro-americano, cinese, giapponese e altri asiatici) ed etnia (ispanica o latina, non ispanica o latina) non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di insulina icodec/semaglutide sulla base dei risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione.
Compromissione renale
Complessivamente, in base all’analisi farmacocinetica della popolazione, le proprietà farmacocinetiche di insulina icodec e semaglutide dopo la somministrazione di insulina icodec/semaglutide sono preservate e non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante tra i partecipanti con funzionalità renale normale e i pazienti con compromissione renale, sebbene l’esperienza nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale sia limitata.
Insulina icodec Non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica dell’insulina icodec tra i partecipanti sani e i pazienti con compromissione renale.
Semaglutide La compromissione renale non influisce sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. Ciò è stato dimostrato con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide per via sottocutanea per i pazienti con diversi gradi di compromissione renale (lieve, moderata, grave o pazienti in dialisi) rispetto ai partecipanti con funzionalità renale normale. Ciò è stato dimostrato anche per i partecipanti con diabete mellito di tipo 2 e con compromissione renale in base ai dati provenienti da studi clinici di fase 3a, sebbene l’esperienza nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale fosse limitata.
Compromissione epatica
Insulina icodec Non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica dell’insulina icodec tra i partecipanti sani e i pazienti con insufficienza epatica.
Semaglutide La compromissione epatica non ha alcun impatto sull’esposizione a semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (lieve, moderata, grave) rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale in uno studio clinico con una dose singola di semaglutide per via sottocutanea da 0,5 mg.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici su insulina icodec/semaglutide non rivelano particolari problemi di sicurezza per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute.
Insulina icodec I dati preclinici sul monocomponente insulina icodec non rivelano particolari problemi di sicurezza per l’uomo sulla base di studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione. Il rapporto tra la potenza mitogenica rispetto a quella metabolica dell’insulina icodec è paragonabile a quello dell’insulina umana. Semaglutide I dati preclinici sul monocomponente semaglutide non rivelano particolari problemi di sicurezza per l’uomo sulla base di studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.
I tumori non letali delle cellule C della tiroide osservati nei roditori sono un effetto di classe per gli agonisti del recettore del GLP-1. In studi di carcinogenicità della durata di 2 anni condotti su ratti e topi, semaglutide ha causato tumori delle cellule C della tiroide a esposizioni clinicamente rilevanti. Non sono stati osservati altri tumori correlati al trattamento. I tumori delle cellule C dei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico mediato dal recettore del GLP-1 specifico al quale i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, semaglutide non ha influenzato le prestazioni di accoppiamento o la fertilità maschile. Nelle femmine di ratto, è stato osservato un aumento della durata del ciclo estrale e una piccola riduzione dei corpi lutei (ovulazioni) a dosi associate alla perdita di peso corporeo materno.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, semaglutide ha causato embriotossicità al di sotto delle esposizioni clinicamente rilevanti. Semaglutide ha causato marcate riduzioni del peso corporeo materno e riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Nei feti sono state osservate malformazioni scheletriche e viscerali maggiori, compresi effetti su ossa lunghe, costole, vertebre, coda, vasi sanguigni e ventricoli cerebrali. Le valutazioni meccanicistiche hanno indicato che l’embriotossicità comportava una compromissione mediata dal recettore del GLP-1 della fornitura di nutrienti all’embrione attraverso il sacco vitellino di ratto. A causa delle differenze di specie nell’anatomia e nella funzione del sacco vitellino e a causa della mancanza di espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino dei primati non umani, questo meccanismo è considerato poco rilevante per gli esseri umani. Tuttavia, un effetto diretto di semaglutide sul feto non può essere escluso.
Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti su conigli e scimmie cynomolgus, sono stati osservati un aumento della perdita di gravidanza e un lieve aumento dell’incidenza di anomalie fetali a esposizioni clinicamente rilevanti. I risultati coincidevano con una marcata perdita di peso corporeo materna fino al 16%. Non è noto se questi effetti siano correlati al ridotto consumo di cibo materno come effetto diretto del GLP-1.
La crescita e lo sviluppo postnatale sono stati valutati nelle scimmie cynomolgus. I neonati erano leggermente più piccoli al momento del parto, ma si sono ripresi durante il periodo di allattamento.
Nei ratti giovani, semaglutide ha causato una maturazione sessuale ritardata sia nei maschi sia nelle femmine. Questi ritardi non hanno avuto alcun impatto sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva di entrambi i sessi o sulla capacità delle femmine di mantenere la gravidanza.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Zinco acetato Glicerolo (E 422) Fenolo Metacresolo Sodio cloruro Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) (E 524) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) (E 507) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Kyinsu non deve essere aggiunto ai liquidi infusionali.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Periodo di validità dopo la prima apertura della penna
Dopo la prima apertura o se trasportato come scorta, il medicinale può essere conservato per un massimo di:
- 6 settimane (Kyinsu (700 unità + 2 mg)/mL soluzione iniettabile in penna preriempita
(0,43 mL).
- 8 settimane (Kyinsu (700 unità + 2 mg)/mL soluzione iniettabile in penna preriempita (1,5 mL e
1 mL).
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Può essere conservato in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima della prima apertura
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere lontano dall’elemento di congelamento. Tenere il cappuccio chiusura sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la prima apertura o se trasportato come scorta
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
0,43 mL, 1 mL o 1,5 mL di soluzione in una cartuccia (vetro di tipo I) con uno stantuffo (clorobutile) e un foglio di gomma laminato (bromobutile) contenuto in una penna monouso multidose preriempita in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato-acrilonitrile butadiene stirene e acrilonitrile butadiene stirene.
La penna preriempita è progettata per essere utilizzata con aghi monouso 30G, 31G e 32G di lunghezza fino a 8 mm.
Il corpo della penna è verde e l’etichetta della penna è rosa con un riquadro blu che evidenzia la concentrazione della formulazione. La confezione esterna è rosa con la concentrazione della formulazione indicata in un riquadro di colore blu. Confezioni
Penna preriempita di Kyinsu contenente 300 unità di insulina icodec e 0,86 mg di semaglutide in 0,43 mL di soluzione
- 1 penna preriempita senza aghi.
- 1 penna preriempita con 6 aghi monouso NovoFine Plus.
Penna preriempita di Kyinsu contenente 700 unità di insulina icodec e 2 mg di semaglutide in 1 mL di soluzione
- 1 penna preriempita senza aghi.
- 1 penna preriempita con 9 aghi NovoFine Plus monouso.
Penna preriempita di Kyinsu contenente 1 050 unità di insulina icodec e 3 mg di semaglutide in 1,5 mL di soluzione
- 1 penna preriempita senza aghi.
- 1 penna preriempita con 9 aghi NovoFine Plus monouso.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Medicinale solo per uso da parte di una sola persona.
Kyinsu non deve essere utilizzato se la soluzione non appare limpida e incolore o quasi incolore.
Kyinsu non deve essere utilizzato se è stato congelato.
Prima di ogni iniezione è necessario applicare sempre un ago nuovo. Gli aghi non devono essere riutilizzati. Gli aghi devono essere smaltiti immediatamente dopo l’uso. In caso di ostruzione degli aghi, i pazienti devono seguire le indicazioni riportate nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo.
Per istruzioni dettagliate per l’uso, consultare la fine del foglio illustrativo.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Danimarca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/1992/001 EU/1/25/1992/002 EU/1/25/1992/003 EU/1/25/1992/004 EU/1/25/1992/005 EU/1/25/1992/006
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu/en.
