Lemtrada

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lemtrada: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lemtrada

INDICE DELLA SCHEDA

Lemtrada: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

LEMTRADA 12 mg concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 12 mg di alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una coltura in sospensione di cellule di origine mammifera (ovaio di criceto cinese) in un terreno di coltura.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Concentrato limpido, da incolore a leggermente giallo con pH 7,0-7,4

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

LEMTRADA è indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) con malattia attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con LEMTRADA deve essere iniziato e supervisionato da un neurologo con esperienza nel trattamento di pazienti con Sclerosi Multipla (SM). Devono essere disponibili specialisti e attrezzature per la diagnosi e la gestione tempestive delle reazioni avverse più frequenti, in particolare malattie autoimmuni e infezioni.

Devono essere disponibili le risorse per il trattamento dell’ipersensibilità e/o delle reazioni anafilattiche.

Ai pazienti trattati con LEMTRADA devono essere consegnate la scheda di allerta per il paziente e la guida per il paziente nonché devono essere loro fornite informazioni sui rischi di LEMTRADA (vedere anche ìl foglìo ìllustratìvo).

Posologia

La dose raccomandata di LEMTRADA è 12 mg/giorno, somministrata mediante infusione endovenosa per 2 cicli iniziali di trattamento, con fino a 2 cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessità.

Trattamento iniziale di 2 cicli:

Primo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno in 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg)

Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/giorno in 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrata 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.

Si possono prendere in considerazione fino a due cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessità (vedere paragrafo 5.1):

Terzo o quarto ciclo: 12 mg/die per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrati

almeno 12 mesi dopo il precedente ciclo di trattamento in pazienti con attività di malattia SM definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica (vedere paragrafo 5.1).

Le dosi dimenticate non devono essere somministrate lo stesso giorno della dose programmata.

Follow-up dei pazienti

La terapia raccomandata è un trattamento iniziale di 2 cicli con fino a 2 cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessità (vedere posologìa) con un follow-up di sicurezza dei pazienti dall’inizio del primo ciclo di trattamento fino a 48 mesi dall’ultima infusione del secondo ciclo di trattamento. Se viene somministrato un terzo o quarto ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza fino a 48 mesi dall’ultima infusione (vedere ìl paragrafo 4.4).

Pre-trattamento

Si consiglia di pre-trattare i pazienti con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione di LEMTRADA in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici i pazienti erano pretrattati con 1.000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con LEMTRADA.

Si può anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione di LEMTRADA.

La profilassi orale per le infezioni erpetiche deve essere somministrata a tutti i pazienti a partire dal primo giorno di ogni ciclo di trattamento e per almeno 1 mese dopo il trattamento con LEMTRADA (vedere anche la sezìone "Infezìonì" al paragrafo 4.4). Negli studi clinici, ai pazienti sono stati somministrati 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

Anziani

Gli studi clinici non includevano pazienti > 61 anni di età. Non è stato determinato se questi rispondono in modo differente rispetto ai pazienti più giovani.

Insufficienza epatica o renale

LEMTRADA non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di LEMTRADA nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di alemtuzumab nei bambini di età compresa dalla nascita a 10 anni per il trattamento della SM. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

LEMTRADA deve essere diluito prima dell’infusione. La soluzione diluita deve essere somministrata mediante un’infusione endovenosa della durata di circa 4 ore.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

LEMTRADA non è raccomandato nei pazienti con malattia inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente. Ai pazienti trattati con LEMTRADA deve essere fornito il Foglio Illustrativo, la Scheda di Allerta per il Paziente e la Guida per il Paziente. Prima del trattamento i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi e benefici, nonché della necessità di intraprendere un follow-up dall’inizio del trattamento fino a 48 mesi dopo l’ultima infusione del secondo ciclo di LEMTRADA. Se viene somministrato un ciclo aggiuntivo, continuare il follow-up di sicurezza fino a 48 mesi dall’ultima infusione.

Autoimmunità

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Il trattamento può determinare la formazione di autoanticorpi e un aumento del rischio di malattie autoimmuni mediate, compresi la porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), disturbi della tiroide o, raramente, nefropatie (ad es. la malattia anti membrana basale glomerulare). È necessario usare cautela nei pazienti con precedenti patologie autoimmuni diverse dalla SM, sebbene i dati disponibili non suggeriscano alcun peggioramento delle patologie autoimmuni preesistenti dopo il trattamento con LEMTRADA.

Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)

Eventi gravi di ITP sono stati osservati in 12 (1%) pazienti trattati negli studi clinici controllati nella SM (corrispondente ad un tasso annualizzato di 4,7 eventi/1000 anni-paziente). Sono stati osservati 12 eventi seri aggiuntivi di ITP con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) (tasso annualizzato cumulativo di 2,8 eventi/1000 anni-paziente). Un paziente ha sviluppato ITP senza che venisse diagnosticata prima dell’implementazione del monitoraggio ematico su base mensile ed è deceduto per emorragia intracerebrale. Nel 79,5% dei casi, l’insorgenza di ITP si è generalmente verificata entro 4 anni dopo la prima esposizione. Tuttavia, in alcuni casi ITP si è sviluppata anni dopo. I sintomi di ITP potevano includere (ma non erano limitati a) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), ciclo mestruale irregolare o più abbondante del normale. L’emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti- GBM (vedere dì seguìto) e deve essere formulata un’appropriata diagnosi differenziale. Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi.

L’emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l’ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l’esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico.

Se si conferma l’insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla SM hanno mostrato che l’aderenza al monitoraggio ematico e l’educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi all’ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.

Non è noto il rischio potenziale associato a un nuovo trattamento con LEMTRADA dopo la comparsa di ITP.

Nefropatie

Casi di nefropatie, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare (anti-GBM), sono stati osservati in 6 (0,4%) pazienti negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) e si sono verificati generalmente entro 39 mesi dopo l’ultima somministrazione di LEMTRADA. Negli studi clinici si sono avuti 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico e esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopo il trattamento.

Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o

proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l’emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, può verificarsi con la malattia anti-GBM. L’emottisi può essere altresì indicativa di ITP (vedere sopra) e deve

essere formulata un’appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi. La malattia anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata.

I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l’ultima infusione. L’esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l’ultima infusione. Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un’ematuria inspiegabile e/o una proteinuria deve indurre ad un’ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie.

Il rischio potenziale associato ad un nuovo trattamento con LEMTRADA dopo la comparsa di nefropatie non è noto.

Patologie della tiroide

Patologie endocrine della tiroide incluse patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate nel 36,8% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA. L’incidenza di eventi tiroidei era più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con LEMTRADA che nel gruppo di trattamento con interferone beta 1a (INFB-1a). Nei pazienti con patologie della tiroide in atto LEMTRADA deve essere somministrato se i possibili benefici superano i potenziali rischi. Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato.Eventi endocrini gravi si sono verificati nel 4,4% dei pazienti, con morbo di Basedow (anche noto come malattia di Graves), ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite autoimmune, e gozzo verificatisi in più di 1 paziente. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico. Negli studi clinici, i pazienti che hanno sviluppato eventi tiroidei sono stati ammessi al ri- trattamento con LEMTRADA. Sebbene l’esperienza sia limitata, i pazienti che sono stati ri-trattati in generale non hanno manifestato un peggioramento della gravità delle patologie tiroidee. L’ulteriore trattamento con LEMTRADA deve essere considerato su base individuale tenendo conto della condizione clinica del singolo paziente.

I test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone tireostimolante, devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall’ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo i test devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di disfunzione tiroidea.

Le patologie della tiroide comportano rischi particolari nelle donne gravide (vedere paragrafo 4.6)

Negli studi clinici, il 74% dei pazienti con stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) positivo al basale hanno sviluppato un evento avverso correlato alla tiroide rispetto al 38% dei pazienti con stato anticorpale negativo al basale. La grande maggioranza (circa l’80%) dei pazienti che hanno presentato un evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pre-trattamento, i pazienti possono sviluppare un EA tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test descritti sopra.

Citopenie

Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente segnalate negli studi clinici sulla SM. I risultati dell’esame emocromocitometrico (vedere paragrafo sulla ITP) devono essere usati per monitorare le citopenie. Se la citopenia è confermata, si deve adottare immediatamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto di uno specialista.

Reazioni associate all’infusione (IAR)

Negli studi clinici, le reazioni associate all’infusione (IAR) sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall’infusione di LEMTRADA. La maggior parte di queste possono essere dovute al rilascio di citochine durante l’infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con LEMTRADA negli studi clinici sulla SM hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di LEMTRADA. L’incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo rispetto ai cicli successivi. In tutti i follow-up disponibili, inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento, gli IAR più comuni includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, capogiro e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi e includevano casi di cefalea, piressia, orticaria, tachicardia, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all’infusione, ma tendono a essere più gravi o potenzialmente letali. Le reazioni attribuite all’anafilassi sono state riferite raramente contrariamente alle reazioni associate all’infusione.

Si raccomanda che i pazienti vengano premedicati per mitigare gli effetti delle reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.2). La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici almeno alla prima infusione di LEMTRADA. Nonostante il pretrattamento, è possibile che si verifichino IAR. Si raccomanda l’osservazione delle reazioni all’infusione durante e nelle 2 ore che seguono l’’infusione di LEMTRADA. Se si verifica una IAR, somministrare il trattamento sintomatico opportuno secondo necessità. Se l’infusione non è ben tollerata, la durata dell’infusione può essere prolungata. Se si verificano delle reazioni all’infusione severe, si deve considerare l’immediata sospensione dell’infusione endovenosa. Negli studi clinici l’anafilassi o le reazioni gravi che necessitavano una sospensione del trattamento erano molte rare.

I medici devono essere a conoscenza dell’anamnesi cardiaca del paziente perché le reazioni correlate all’infusione possono comprendere sintomi cardiaci quali la tachicardia.

Devono essere disponibili le risorse per il trattamento dell’anafilassi o per le gravi reazioni. Infezioni

Si sono verificate infezioni nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA rispetto al 53% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via sottocutanea [IFNB-1] (44 g 3 volte alla settimana) negli studi clinici controllati sulla SM fino a 2 anni di durata e sono state prevalentemente di grado lieve- moderato. Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con LEMTRADA rispetto ai pazienti con IFNB-1a includevano nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite. Nel 2,7% dei pazienti trattati con LEMTRADA si sono verificate infezioni gravi rispetto all’1% dei pazienti trattati con IFN-1a in studi clinici controllati sulla SM. Gravi infezioni nel gruppo con LEMTRADA includevano: appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezione dentaria. Le infezioni avevano generalmente una decorso tipico e si risolvevano dopo il trattamento convenzionale.

Il tasso cumulativo annualizzato di infezioni era 0,99 in un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a LEMTRADA, rispetto a 1,27 negli studi clinici controllati.

Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg (0,4%) di LEMTRADA negli studi clinici rispetto a quelle con IFNB-1a (0%). L’infezione cervicale da papilloma virus umano (HPV), compresa la displasia della cervice, è stata anche segnalata nei pazienti trattati con 12 mg di LEMTRADA (2%). Si raccomanda che lo screening per il test HPV venga eseguito annualmente per le pazienti femmine.

La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con LEMTRADA e IFNB-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva e latente è stata segnalata nello 0,3% dei pazienti trattati con LEMTRADA, molto spesso in regioni endemiche. Prima dell’inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per

individuare un’eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva ("latente"), conformemente alle linee guida locali.

La listeriosi/Listeria meningitis è stata segnalata in pazienti trattati con Lemtrada, generalmente entro un mese dall’infusione di Lemtrada. Per ridurre questo rischio, i pazienti che ricevono Lemtrada devono evitare il consumo di carne cruda o poco cotta, formaggi molli e latticini non pastorizzati per almeno un mese dopo il trattamento con Lemtrada.

Le infezioni micotiche superficiali, specialmente la candidiasi della bocca e della vagina, si sono verificate più comunemente nei pazienti trattati con LEMTRADA (12%) rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a (3%) in studi clinici controllati sulla SM.

I medici devono considerare la possibilità di rimandare l’inizio della somministrazione di LEMTRADA nei pazienti con infezione attiva fino a quando l’infezione risulterà totalmente controllata.

La profilassi con un agente orale anti-herpes deve iniziare dal primo giorno di trattamento con LEMTRADA, continuando per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici ai pazienti è stato somministrato 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

LEMTRADA non è stato somministrato per il trattamento della SM in concomitanza con o dopo terapie antineoplastiche o immunosoppressive. Come con altre terapie immunomodulanti, quando si prende in considerazione la somministrazione di LEMTRADA è necessario tenere conto dei potenziali effetti combinati sul sistema immunitario del paziente. L’impiego concomitante di LEMTRADA con una di queste terapie può aumentare il rischio di immunosoppressione.

Non ci sono dati disponibili sull’associazione di LEMTRADA con la riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) o del virus dell’epatite C (HCV), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA; è inoltre necessario prestare attenzione nel somministrare LEMTRADA ai pazienti identificati come portatori di HBV e/o di HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.

Tumori maligni

Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con LEMTRADA in pazienti con tumori maligni preesistente e/o in corso. Attualmente non è noto se l’uso di LEMTRADA comporti un maggior rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, perché l’autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide.

Contraccezione

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di LEMTRADA sono stati osservate nei topi durante la gestazione e dopo il parto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA (vedere paragrafo 4.6).

Vaccini

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato le immunizzazioni locali richieste almeno 6 settimane prima del trattamento con LEMTRADA. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria al vaccino dopo il trattamento con LEMTRADA.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con LEMTRADA non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla SM e non deve essere somministrata nei pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di LEMTRADA.

Test dell’anticorpo del virus della varicella zoster/vaccinazione

Come per un qualsiasi medicinale immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con LEMTRADA, i pazienti senza precedenti di varicella o non vaccinati contro il virus della varicella zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione contro VZV dei pazienti con anticorpi negativi deve essere considerata prima dell’inizio del trattamento con LEMTRADA. Per consentire di ottenere il pieno effetto della vaccinazione contro VZV, occorre posticipare il trattamento con LEMTRADA di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Analisi di laboratorio raccomandate per il monitoraggio dei pazienti

Le analisi di laboratorio devono essere condotte ad intervalli periodici fino a 48 mesi successivi dall’ultimo ciclo di trattamento con LEMTRADA per monitorare i segni precoci di patologie autoimmuni:

Esame emocromocitometrico con conta differenziale (prima dell’inizio del trattamento e

successivamente a intervalli mensili)

Le concentrazioni di creatinina sierica (prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

Esame delle urine con microscopia (prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli

mensili)

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Un test di funzionalità tiroidea, come ad es. il livello di ormone tireostimolante (prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi)

Dopo questo periodo di tempo, eventuali risultati clinici indicativi di nefropatie o disfunzione tiroidea richiedono l’esecuzione di ulteriori esami.

Informazioni sull’impiego di alemtuzumab prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio di LEMTRADA al di fuori degli studi sponsorizzati da aziende

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate prima della registrazione di LEMTRADA durante l’uso di alemtuzumab per il trattamento di leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-CLL), nonché per il trattamento di altri disturbi, generalmente a dosi maggiori e più frequenti (ad es. 30 mg) rispetto a quelle raccomandate nel trattamento della SM. Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l’esposizione a alemtuzumab.

Malattia autoimmune

Gli eventi autoimmunitari segnalati nei pazienti trattati con alemtuzumab includono neutropenia, anemia emolitica (compreso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia anti-GBM e malattie della tiroide. Fenomeni autoimmunitari gravi e a volte fatali, che includono anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati segnalati nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab. Un test di Coombs positivo è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab. Un evento fatale di malattia del trapianto contro l’ospite associata a trasfusione è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab.

Reazioni associate all’infusione

Gravi IAR e a volte fatali che includono broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco sono state osservate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli usati nella SM. Sono state segnalate anche anafilassi severa e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema.

Infezioni ed infestazioni

Gravi infezioni virali, batteriche, protozoarie e micotiche e a volte fatali, comprese quelle dovute alla riattivazione delle infezioni latenti, sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con SM. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata segnalata nei pazienti con B-CLL con o senza trattamento con alemtuzumab La frequenza di PML nei pazienti con B-CLL trattati con alemtuzumab non è maggiore a quella della frequenza di base.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Reazioni di grave sanguinamento sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con LEMTRADA

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta sono state segnalate in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab, precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall’azienda.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Nessun studio formale sull’interazione farmacologica è stato condotto su LEMTRADA, utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con SM. In uno studio clinico controllato nei pazienti con SM, precedentemente trattati con l’interferone beta e glatiramer acetato, era stato richiesto di sospendere il trattamento 28 giorni prima di iniziare il trattamento con LEMTRADA.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le concentrazioni sieriche erano basse o non rilevabili entro circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci quando ricevono un ciclo di trattamento con LEMTRADA e per 4 mesi dopo quel ciclo di trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di LEMTRADA in donne in gravidanza sono in numero limitato. LEMTRADA deve essere somministrato durante la gravidanza soltanto se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto.

È noto che le IgG attraversano la barriera placentare; anche alemtuzumab può attraversare la barriera placentare e pertanto rappresenta un potenziale rischio per il feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se alemtuzumab possa causare danni al feto quando somministrato a donne gravide o se possa compromettere la capacità riproduttiva.

Le patologie della tiroide (vedere paragrafo 4.4 Patologìe della tìroìde) comportano rischi particolari nelle donne gravide. Se l’ipotiroidismo non viene trattato durante la gravidanza, c’è il rischio di un aumento di aborto spontaneo e di effetti sul feto, quali ritardo mentale e nanismo. Nelle madri con malattia di Graves, gli anticorpi per il recettore dell’ormone tireostimolante possono essere trasferiti in un feto in sviluppo e può causare la malattia di Graves neonatale transitoria.

Allattamento

Alemtuzumab è stato individuato nel latte materno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento.

Non è noto se alemtuzumab sia escreto nel latte umano, non si può quindi escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante ogni ciclo di trattamento con LEMTRADA e per 4 mesi dopo l’ultima infusione di ogni ciclo di trattamento. Tuttavia, i benefici dell’immunità conferiti dal latte materno possono superare i rischi di esposizione potenziale a alemtuzumab per il bambino allattato al seno.

Fertilità

Non esistono dati adeguati sulla sicurezza dell’effetto di LEMTRADA sulla fertilità. In un sottostudio condotto in 13 pazienti di sesso maschile trattati con LEMTRADA (trattati con 12 mg o con 24 mg) non è risultata alcuna evidenza di aspermia, azoospermia, una conseguente diminuzione della conta spermatica, disturbi di motilità o un aumento delle anomalie morfologiche degli spermatozoi.

È noto che CD52 è presente nei tessuti degli apparati riproduttivi dell’uomo e dei roditori. I dati sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità nei topi umanizzati (vedere paragrafo 5.3), tuttavia l’impatto potenziale sulla fertilità umana durante il periodo di esposizione non è noto sulla base dei dati disponibili.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non è stato effettuato alcun studio sugli effetti di LEMTRADA sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La maggior parte dei pazienti manifesta IAR che si verificano durante o entro 24 ore dopo il trattamento con LEMTRADA. Alcune IAR (ad es. capogiro) possono avere un impatto temporaneo sulle capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto occorre prestare cautela fino alla loro risoluzione.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Da un totale di 1.188 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) trattati con LEMTRADA (12 mg o 24 mg), che ha costituito la popolazione di sicurezza in un’analisi dei dati accorpati di studi clinici controllati, sono stati stimati 2.363 anni-paziente di follow-up di sicurezza e un follow-up mediano di 24 mesi

Le più importanti reazioni avverse sono autoimmunità (ITP, patologie della tiroide, nefropatie, citopenie), IAR e infezioni. Queste sono descritte nel paragrafo 4.4

Le reazioni avverse più comuni con LEMTRADA (nel ≥20% dei pazienti) sono eruzione cutanea, cefalea, piressia e infezioni delle vie aeree.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La tabella riportata di seguito si basa sui dati di sicurezza raccolti fino a 24 mesi dei pazienti con SMRR trattati con 12 mg/giorno di LEMTRADA per 5 giorni consecutivi all’ingresso dello studio e per 3 giorni consecutivi al Mese 12 dello studio. Le reazioni avverse, che si sono verificate in ≥0,5% dei pazienti, sono elencate nelle sezioni Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e Preferred Term (PT, Termine preferito) secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). All’interno di ogni raggruppamento, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Le reazioni avverse negli studi 1, 2 e 3 sono state osservate in ≥0,5% dei pazienti trattati con LEMTRADA 12 mg

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie Infezioni delle basse vie aeree, herpes zoster, gastroenterite herpes orale, candidiasi orale, candidosi vulvovaginale, influenza, infezione auricolare Infezione dentaria, herpes genitale, onicomicosi
Patologie del sistema emolinfopoietico Linfocitopenia, leucopenia Linfadenopatia Porpora trombocitopenica immune, trombocitopenia, emoglobina ridotta, ematocrito ridotto
Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochine
Patologie endocrine Morbo di Basedow, ipertiroidismo, tiroidite autoimmune, ipotiroidismo, gozzo, anticorpo anti-tiroide positivo
Disturbi psichiatrici Insonnia*, ansia Depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea* Recidiva della SM, capogiro*, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia* Disturbi sensoriali, iperestesia
Patologie dell’occhio Visione offuscata Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini
Patologie cardiache Tachicardia*, bradicardia*, palpitazioni
Patologie vascolari Rossore* Ipotensione*, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea*, tosse, epistassi, dolore orofaringeo Tensione della gola, singhiozzi, irritazione della gola,
Patologie gastrointestinali Nausea* Dolore addominale, vomito, diarrea, dispepsia*, stomatite Costipazione, malattia da reflusso gastroesofageo, sanguinamento gengivale, disfagia
Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria*, eruzione cutanea*, prurito* Eruzione cutanea generalizzata*, eritema, ecchimosi, alopecia, iperidrosi, acne Vescicola, sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, debolezza muscolare, artralgia, dolore dorsale, dolore agli arti, spasmi muscolari, dolore al collo
Patologie renali e urinarie Proteinuria, ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Menorragia, mestruazioni irregolari Displasia della cervice, amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia*, affaticamento* Fastidio al torace*, brividi*, dolore*, edema periferico, astenia, malattia simil-influenzale, malessere, dolore in sede di infusione
Esami diagnostici Peso diminuito
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I termini evidenziati con l’asterisco (*) nella Tabella 1 includono le reazioni avverse segnalate come reazioni associate all’infusione. Le IAR includono anche la fibrillazione atriale e l’anafilassi, che si verificano al di sotto dello 0,5% del valore di cut-off per gli eventi correlati (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Negli studi clinici controllati due pazienti con SM hanno ricevuto accidentalmente fino a 60 mg di LEMTRADA (per esempio, la dose totale per il ciclo iniziale del trattamento) in una singola infusione e hanno avuto reazioni gravi (cefalea, eruzione cutanea e ipotensione o tachicardia sinusale). Le dosi di LEMTRADA maggiori rispetto a quelle testate negli studi clinici possono aumentare l’intensità e/o la durata delle reazioni avverse associate all’infusione o ai suoi effetti immunitari.

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Non è noto alcun antidoto per alemtuzumab in caso di sovradosaggio. Il trattamento consiste nella sospensione del medicinale e nella terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressivi ad azione selettiva, codice ATC: L04AA34.

Meccanismo d’azione

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante DNA ricombinante che ha come bersaglio la glicoproteina CD52 di superficie da 21-28 kD. Alemtuzumab è un anticorpo della classe IgG1 kappa con una struttura umana variabile, regioni costanti e regioni che determinano la complementarietà ottenute da un anticorpo monoclonale di origine murina (ratto). L’anticorpo ha un peso molecolare approssimativo di 150 kD.

Alemtuzumab si lega a CD52, un antigene superficiale delle cellule presente in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3) e B (CD19) e in concentrazioni più basse sulle cellule natural killer (NK) monociti e macrofagi. CD52 è rilevabile in basse concentrazioni (o non è rilevabile) su neutrofili, cellule del plasma o cellule del midollo osseo. Alemtuzumab agisce mediante citolisi delle cellule anticorpo-dipendente e lisi mediata da complemento a seguito del legame fra la superficie della cellula e i linfociti T e B.

Il meccanismo mediante il quale LEMTRADA esercita il suo effetto terapeutico sulla SM non è ancora completamente chiaro. Tuttavia, la ricerca indica che con la deplezione e il ripopolamento dei linfociti si hanno effetti immunomodulatori, che includono:

• Variazione del numero, delle percentuali e delle proprietà di alcuni sottogruppi di linfociti dopo il trattamento

• Aumentata presenza di sottogruppi di cellule T regolatorie

• Aumentata presenza di linfociti T e B di memoria

• Effetti transitori sui componenti dell’immunità innata (ad es., neutrofili, macrofagi, cellule NK)

La diminuzione della concentrazione di cellule B e T circolanti, in seguito all’impiego di LEMTRADA e il conseguente ripopolamento, possono diminuire il potenziale di recidive, senza ritardare sostanzialmente la progressione della malattia.

Effetti farmacodinamici

LEMTRADA depleta i linfociti T e B circolanti dopo ogni ciclo di trattamento raggiungendo i valori più bassi 1 mese dopo un ciclo di trattamento (primo intervallo rilevato dopo il trattamento negli studi di fase 3). I linfociti si ripopolano nel tempo con un recupero delle cellule B che di solito si completa entro 6 mesi. Le conte dei linfociti CD3+ e CD4+ raggiungono più lentamente i valori normali, ma generalmente non ritornano al basale entro 12 mesi dopo il trattamento. Circa il 40% dei pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva il limite inferiore dell’intervallo di normalità (LLN) entro 6 mesi dopo ogni ciclo di trattamento e approssimativamente l’80% di pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva l’LLN entro 12 mesi dopo ogni ciclo.

Neutrofili, monociti, eosinofili, basofili e cellule natural killer sono stati influenzati dall’impiego di LEMTRADA solo transitoriamente.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di LEMTRADA sono state valutate in 3 studi clinici randomizzati, in cieco, con comparatore attivo nei pazienti con SMRR.

Per gli studi 1 e 2 il disegno dello studio, le caratteristiche demografiche e i risultati sono indicati rispettivamente nella Tabella 2 e nella Tabella 3.

Tabella 2: Disegno dello studio e caratteristiche al basale per gli studi 1 e 2
Studio 1 Studio 2
Nome dello studio CAMMS323 (CARE-MS I) CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Disegno dello studio
Storia della malattia Pazienti con SM attiva, definita come presenza di almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti.
Follow-up 2 anni
Popolazione dello studio Pazienti non precedentemente trattati Pazienti con risposta inadeguata alla terapia precedente*
Caratteristiche al basale
Età media (anni) 33 35
Durata media/mediana della malattia 2/1,6 anni 4,5/3,8 anni
Durata media della terapia precedente per la SM (≥1 farmaco impiegato) Nessuna 36 mesi
% ricevente ≥2 terapie precedenti per la SM Non applicabile 28%
Punteggio EDSS medio al basale 2,0 2,7

* Definito come numero di pazienti che hanno avuto almeno 1 recidiva durante il trattamento con interferone beta o glatiramer acetato dopo essere stati in terapia con il medicinale per almeno 6 mesi.

Tabella 3: Principali endpoint clinici e RM degli studi 1 e 2
Studio 1 Studio 2
Nome dello studio CAMMS323 (CARE-MS I) CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Endpoint clinici 12 mg di LEMTRADA(N=376) IFN beta-1a SC (N=187) 12 mg di LEMTRADA(N=426) IFN beta-1a SC (N=202)
Tasso di recidive¹
Tasso annualizzato di recidive (ARR) (IC 95%) 0,18 (0,13, 0,23) 0,39 (0,29, 0,53) 0,26 (0,21, 0,33) 0,52 (0,41, 0,66)
Rapporto tra i tassi (Rate Ratio) (IC 95%) 0,45 (0,32, 0,63) 54,9 0,51 (0,39, 0,65)49,4
Diminuzione del rischio (p<0,0001) (p<0,0001)
Disabilitಠ(Accumulo di disabilità sostenuta [SAD] ≥6 mesi¹)Pazienti con SAD al mese 6 (IC 95%) 8,0% (5,7, 11,2) 11,1% (7,3, 16,7) 12,7% (9,9, 16,2) 21,1%(15,9, 27,7)
Rapporto di rischio (Hazard ratio) (IC 95%) 0,70 (0,40, 1,23)(p=0,22) 0,58 (0,38, 0,87)(p=0,0084)
Pazienti che sono senza recidive all’Anno 2 (IC 95%) 77,6% (72,9, 81,6) 58,7% (51,1, 65,5) 65,4%(60,6, 69,7) 46,7% (39,5, 53,5)
(p<0,0001) (p<0,0001)
Variazione dal basale dell’EDSS all’Anno 2 Stima (IC 95%) -0,14 (-0,25, -0,02)(p=0,42) -0,14 (-0,29, 0,01) -0,17 (-0,29, -0,05)(p<0,0001) 0,24 (0,07, 0,41)
Endpoint RM (0-2 anni)
Variazione mediana % del volume della lesione T2 risultante alla RM -9,3 (-19,6, -0,2)(p=0,31) -6,5 (-20,7, 2,5) -1,3(p=0,14) -1,2
Pazienti con lesioni T2 nuove o aumentate di volume nell’Anno 2 48,5% (p=0,035) 57,6% 46,2%(p<0,0001) 67,9%
Pazienti con lesioni captanti gadolinio nell’Anno 2 15,4%(p=0,001) 27,0% 18,5%(p<0,0001) 34,2%
Pazienti con nuove lesioni ipointense in T1 nell’Anno 2 24,0%(p=0,055) 31,4% 19,9%(p<0,0001) 38,0%
Variazione mediana % della frazione parenchimale cerebrale -0,867(p<0,0001) -1,488 -0,615(p=0,012) -0,810
1 Endpoint co-primari: ARR e SAD. Il successo dello studio veniva dichiarato se veniva soddisfatto almeno uno dei due endpoint co-primari.
2. Tempo all’insorgenza di SAD è stato definito come un aumento di almeno 1 punto della Expanded disability status scale (EDSS, Scala espansa dello stato di disabilità), partendo da un punteggio EDSS al basale ≥ 1,0 (aumento di 1,5 punti per i pazienti con EDSS basale di 0) che è stato sostenuto per 6 mesi.

Gravità delle recidive

In linea con l’effetto sul tasso di recidive, le analisi di supporto allo Studio 1 (CAMMS323) hanno mostrato che l’assunzione di 12 mg/giorno di LEMTRADA diminuiva significativamente il numero di pazienti che avevano recidive gravi (diminuzione del 61%, p=0,0056) e il numero di recidive che richiedevano un trattamento con steroidi (diminuzione del 58%, p<0,0001) rispetto al trattamento con IFNB-1a.

Le analisi di supporto allo Studio 2 (CAMMS32400507) hanno mostrato che l’assunzione di 12 mg/giorno di LEMTRADA diminuiva significativamente il numero di pazienti che avevano delle recidive gravi (diminuzione del 48%, p=0,0121) e quelle che poi richiedevano un trattamento con steroidi erano significativamente minori (diminuzione del 56%, p=0,0001) o si aveva una significativa diminuzione dell’ospedalizzazione (diminuzione del 55%, p=0,0045) rispetto al trattamento con IFNB-1a.

Riduzione sostenuta di disabilità (SRD)

Il tempo all’insorgenza di SRD è stato definito come una diminuzione di almeno un punto EDSS, partendo da un punteggio EDSS basale ≥ 2 che è stato sostenuto per almeno 6 mesi. SRD è una misura per il miglioramento della disabilità sostenuta. Il 29% dei pazienti trattati con LEMTRADA ha raggiunto SRD nello studio 2, mentre soltanto il 13% dei pazienti trattati con IFNB-1a sottocutaneo ha raggiunto questo endpoint. La differenza è stata statisticamente significativa (p=0,0002).

Lo Studio 3 (studio CAMMS223 di fase 2) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di LEMTRADA nei pazienti con SMRR nel corso dei 5 anni. I pazienti avevano un EDSS da 0-3,0, almeno 2 episodi clinici di SM nei 2 anni precedenti e almeno una lesione captante gadolinio all’ingresso dello studio. I pazienti non avevano ricevuto una terapia precedente per la SM. I pazienti erano trattati con 12 mg/giorno di LEMTRADA (N=108) oppure con 24 mg/giorno (N=108), somministrati una volta al giorno per 5 giorni al Mese 0 e per 3 giorni al Mese 12 oppure con 44 mcg di IFNB-1a sottocutaneo (N=107), somministrato 3 volte a settimana per 3 anni. Quarantasei pazienti hanno ricevuto un terzo ciclo di trattamento di 12 mg/giorno oppure 24/mg al giorno di LEMTRADA per 3 giorni al Mese 24.

A 3 anni, LEMTRADA diminuiva il rischio di SAD al mese 6 del 76% (rapporto di rischio 0,24 [IC 95%: 0,110, 0,545], p<0,0006) e diminuiva ARR del 67% (rapporto tra tassi 0,33 [IC 95%: 0,196, 0,552], p<0,0001) rispetto a IFN BETA-1a sottocutaneo. Con 12 mg/giorno di Alemtuzumab si sono raggiunti punteggi EDSS significativamente inferiori (migliorati rispetto al basale) nei 2 anni di follow-up rispetto che con IFNB-1a (p<0,0001).

A 5 anni, LEMTRADA ha diminuito il rischio di SAD del 69% (rapporto di rischio 0,31 [IC 95%: 0,161, 0,598], p=0,0005) e ha diminuito ARR del 66% (rapporto tra tassi 0,34 [IC 95%: 0,202, 0,569], p<0,0001) rispetto a IFNB la sottocutaneo.

In un follow-up in aperto degli studi clinici su LEMTRADA, alcuni pazienti hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo con LEMTRADA “secondo necessità” nei casi di una documentata ripresa dell’attività della sclerosi multipla. I cicli aggiuntivi di LEMTRADA sono stati somministrati a 12 mg/giorno per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg) almeno 12 mesi dopo il ciclo di trattamento precedente. I benefici e i rischi di >2 cicli di trattamento non sono stati pienamente stabiliti, ma i risultati indicano che il profilo di sicurezza non sembra cambiare con cicli aggiuntivi. Eventuali cicli di trattamento aggiuntivi devono essere somministrati almeno 12 mesi dopo il ciclo precedente.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. I dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati dei test sono stati considerati positivi agli anticorpi anti-alemtuzumab utilizzando un test di immunoadsorbimento enzima-correlato (ELISA) e confermati da un test basato sul principio del legame competitivo. I campioni positivi sono stati ulteriormente valutati per l’evidenza di inibizione in vitro, utilizzando un test con citometria a flusso. Dai pazienti negli studi clinici controllati con SM venivano raccolti campioni sierici 1, 3, e 12 mesi dopo ogni ciclo di trattamento per la determinazione degli anticorpi anti-alemtuzumab. Circa l’85% dei pazienti che ha ricevuto LEMTRADA è risultato positivo agli anticorpi anti-alemtuzumab durante lo studio; il 92% di questi pazienti è inoltre risultato positivo anche agli anticorpi che inibivano il legame con LEMTRADA in vitro. I pazienti sviluppavano anticorpi anti-alemtuzumab entro 15 mesi dall’esposizione iniziale. Non esisteva alcuna associazione tra la presenza di anticorpi anti-alemtuzumab o anticorpi inibitori anti-alemtuzumab e una diminuzione dell’efficacia, un cambiamento della farmacodinamica oppure la comparsa di reazioni avverse, incluse le reazioni associate all’infusione.

L’incidenza della produzione di anticorpi dipende molto dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l’osservata incidenza di una positività agli anticorpi (compresi anticorpi inibitori) in un test può essere influenzata da diversi fattori quali metodologia, la gestione dei campioni, tempistiche di raccolta dei campioni, farmaci concomitanti e malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi anti-LEMTRADA e l’incidenza degli anticorpi specifici per altri prodotti può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con alemtuzumab nei bambini di età compresa dalla nascita a 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con LEMTRADA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con SMRR (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico)

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di LEMTRADA è stata valutata su un totale di 216 pazienti con SMRR che hanno ricevuto infusioni per via endovenosa di 12 mg/giorno oppure 24 mg/giorno in 5 giorni consecutivi, seguiti da 3 giorni consecutivi dopo 12 mesi dal ciclo di trattamento iniziale. Le concentrazioni sieriche sono aumentate ad ogni dose consecutiva di un ciclo di trattamento e le concentrazioni massime osservate si sono verificate dopo l’ultima infusione di un ciclo di trattamento. La somministrazione di 12 mg/giorni ha raggiunto una Cmax media di 3.014 ng/ml al Giorno 5 del ciclo di trattamento iniziale e 2.276 ng/ml al Giorno 3 del secondo ciclo di trattamento. L’emivita alfa si avvicinava a 4-5 giorni e veniva confrontata tra i cicli, determinando concentrazioni sieriche basse o non rilevabili entro circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento.

Alemtuzumab è una proteina la cui via metabolica prevede la degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Sulla base dei dati disponibili non è possibile trarre conclusioni in merito all’effetto esercitato dall’etnia e dal sesso di appartenenza sulla farmacocinetica di LEMTRADA. La farmacocinetica di LEMTRADA non è stata studiata in pazienti di età pari e superiore a 55 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati effettuati degli studi per valutare il potenziale carcinogeno o mutageno di alemtuzumab.

Fertilità e riproduzione

Il trattamento con alemtuzumab per via endovenosa a dosi fino a 10 mg/kg/giorno, somministrati per 5 giorni consecutivi (AUC 7,1 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata) non aveva alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei topi transgenici maschi con CD52 umano. Il numero degli spermatozoi normali era significativamente diminuito (<10%) durante i controlli e la percentuale degli spermatozoi anormali (teste staccate o senza teste) era significativamente aumentata (fino

al 3%). Tuttavia, queste alterazioni non influenzavano la fertilità e, pertanto, venivano considerate come reazioni non avverse.

Nei topi femmina con dosi di alemtuzumab fino a 10 mg/kg/giorno per via endovenosa (AUC 4,7 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata) per 5 giorni consecutivi prima della coabitazione con topi maschi wild-type, il numero medio di corpi lutei e le sedi di impianto per topo era significativamente diminuito rispetto agli animali trattati con veicolo. Una riduzione del guadagno ponderale in gravidanza rispetto ai controlli con veicolo è stata osservata nei topi di sesso femminile e gravidi con dosi di 10 mg/kg/giorno.

Uno studio sulla tossicità riproduttiva nei topi di sesso femminile e gravidi, esposti a dosi di alemtuzumab per via endovenosa fino a 10 mg/kg/giorno (AUC 2,4 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla dose raccomandata di 12 mg/giorno) per 5 giorni consecutivi durante la gestazione ha determinato degli aumenti significativi del numero di madri con tutti i conceptus morti o riassorbiti, insieme a una riduzione del numero di madri con feti vitali. Non sono state osservate malformazioni o alterazioni esterne, del tessuto molle o muscolo-scheletriche a dosi fino a 10 mg/kg/giorno.

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di alemtuzumab sono state osservate durante la gestazione e dopo il parto dei topi. Negli studi sui topi, le variazioni delle conte dei linfociti sono state osservate nei cuccioli esposti ad alemtuzumab durante la gestazione a dosi di 3 mg/kg/giorno per 5 giorni consecutivi (AUC 0,6 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla dose raccomandata di

12 mg/giorno). Lo sviluppo cognitivo, fisico e sessuale dei cuccioli esposti ad alemtuzumab durante l’allattamento non veniva influenzato a dosi fino a 10 mg/kg/giorno di alemtuzumab.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Indice

Disodio fosfato diidrato (E339) Disodio edetato diidrato Potassio cloruro (E508)

Diidrogeno fosfato di potassio (E340) Polisorbato 80 (E433)

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Concentrato 3 anni

Soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 8 ore a 2°C – 8°C.

Da un punto di vista microbiologico si raccomanda di usare subito il prodotto. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C – 8°C al riparo dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Concentrato.

Conservare in frigorifero (2C – 8°C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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LEMTRADA viene fornito in un flaconcino trasparente di vetro da 2 ml, con un tappo di gomma butilica e ghiera in alluminio e con una capsula di chiusura flip-off in plastica.

Dimensione confezione: scatola con 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il contenuto del flaconcino deve essere ispezionato per individuare l’eventuale presenza di materiale particolato o decolorazione prima della somministrazione. Il medicinale non deve essere utilizzato se presenta del materiale particolato o se il concentrato è scolorito.

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Non agitare i flaconcini prima dell’uso.

Per la somministrazione endovenosa, prelevare 1,2 ml di LEMTRADA dal flaconcino inserendo una siringa in condizioni di asepsi. Iniettare 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione di glucosio (5%). Questo medicinale non deve essere diluito con altri solventi. La sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione.

LEMTRADA non contiene conservanti antimicrobici e, pertanto, deve essere posta attenzione affinché sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Si raccomanda di somministrare subito il prodotto diluito. Ogni flaconcino è monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Genzyme Therapeutics Ltd 4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South Oxford

OX4 2SU

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/13/869/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 12 settembre 2013

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/03/2017

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Lemtrada – Ev 1 fl 12 mg/1,2 ml (Alemtuzumab)
Classe H: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: BT, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L04AA34 AIC: 043027010 Prezzo: 13126,09 Ditta: Sanofi Spa


 


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