In breveVancomicina: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali
Vancomicina Noridem
Vancomicina Noridem (Vancomicina Cloridrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vancomicina Noridem: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Vancomicina Noridem
01.0 Denominazione del medicinale
Vancomicina Noridem 500 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di vancomicina cloridrato equivalenti a 500.000 UI di vancomicina. Quando ricostituita con 10 mL di acqua per soluzioni iniettabili, il risultante concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg/mL di vancomicina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere di colore bianco-rosa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Somministrazione per via endovenosa
Vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):
− infezioni complesse della cute e dei tessuti molli (cSSTI) − infezioni ossee e delle articolazioni − polmonite comunitaria (CAP) − polmonite nosocomiale (HAP), compresa polmonite associata ai sistemi di ventilazione (VAP) − endocardite infettiva − meningite batterica acuta
Vancomicina è anche indicata in tutti i gruppi di età per la profilassi antibatterica pre-operatoria in pazienti che sono ad alto rischio di sviluppare endocardite batterica quando si sottopongono a procedure chirurgiche importanti.
Somministrazione orale
Vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle infezioni da Clostridioides difficile (CDI) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Dove appropriato, vancomicina deve essere somministrata in combinazione con altri agenti antibatterici.
Somministrazione per via endovenosa La dose iniziale deve essere basata sul peso corporeo totale. I successivi aggiustamenti della dose devono essere basati sulle concentrazioni sieriche per ottenere le concentrazioni terapeutiche stabilite. Per le dosi successive e l’intervallo di somministrazione, deve essere tenuta in considerazione la funzione renale.
Pazienti di età pari e superiore a 12 anni
La dose raccomandata è 15-20 mg/kg di peso corporeo ogni 8-12 ore (non deve superare 2 g per dose).
In pazienti gravemente malati, può essere usata una dose iniziale di 25-30 mg/kg di peso corporeo per facilitare la possibilità di ottenere rapidamente la concentrazione sierica minima stabilita di vancomicina.
Infanti e bambini da un mese fino a 12 anni di età:
La dose raccomandata è 10-15 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (vedere paragrafo 4.4).
Neonati a termine (dalla nascita fino a 27 giorni di età post-natale) e neonati prematuri (dalla nascita alla data prevista della nascita più 27 giorni)
Per stabilire il regime di dosaggio per i neonati, deve essere chiesto il parere di un medico esperto nella cura dei neonati. Un possibile modo di dosare la vancomicina nei neonati è illustrato nella seguente tabella: (vedere paragrafo 4.4)
| PMA (settimane) | Dose (mg/kg) | Intervallo di somministrazione (h) |
| < 29 | 15 | 24 |
| 29 – 35 | 15 | 12 |
| > 35 | 15 | 8 |
PMA: età post-mestruale [(tempo trascorso tra il primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale e la nascita (età gestionale) più il tempo trascorso dopo la nascita (età post-natale)].
Profilassi peri-operatoria dell’endocardite batterica in tutti i gruppi di età La dose raccomandata è una dose iniziale di 15 mg/kg prima dell’induzione dell’anestesia. In base alla durata dell’intervento, può essere richiesta una seconda dose di vancomicina.
Durata del trattamento La durata suggerita del trattamento è mostrata nella tabella sottostante. In ogni caso, la durata del trattamento deve essere aggiustata in base al tipo e alla severità dell’infezione e alla risposta clinica individuale.
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| Indicazione | Durata del trattamento |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli – Non necrotizzanti – Necrotizzanti | 7-14 giorni 4-6 settimane* |
| Infezioni ossee e delle articolazioni | 4-6 settimane** |
| Polmonite comunitaria | 7-14 giorni |
| Polmonite nosocomiale, compresa polmonite associata alla ventilazione | 7-14 giorni |
| Endocardite infettiva | 4-6 settimane*** |
| Meningite batterica acuta | 10-21 giorni |
*Continuare fino quando non sia necessario ulteriore debridement, il paziente è migliorato clinicamente e il paziente è stato senza febbre da 48-72 ore. **Nel caso di infezioni articolari periprotesiche devono essere presi in considerazione periodi più lunghi di trattamento di soppressione orale con gli antibiotici indicati. ***La durata e la necessità di terapia combinata dipendono dal tipo di valvola e dall’organismo
Popolazioni speciali
Anziani Possono essere necessarie dosi di mantenimento più basse a causa della riduzione della funzione renale correlata all’età.
Compromissione renale Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale, deve essere presa in considerazione la possibilità di una dose iniziale seguita da livelli sierici minimi di vancomicina, invece di un regime di dosaggio programmato, in particolare in pazienti con grave compromissione renale o in quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT), a causa dei molti fattori variabili che possono compromettere i livelli di vancomicina in tali pazienti.
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose iniziale non deve essere ridotta. Nei pazienti con grave insufficienza renale, è preferibile prolungare l’intervallo di somministrazione piuttosto che somministrare dosi giornaliere più basse.
Deve essere posta particolare considerazione alla somministrazione concomitante di medicinali che possono ridurre la clearance della vancomicina e/o potenziare i suoi effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4).
La vancomicina è scarsamente dializzabile mediante emodialisi intermittente. Tuttavia, l’uso di membrane ad alto flusso e della terapia renale sostitutiva continua (CRRT) aumenta la clearance della vancomicina e richiede generalmente un dosaggio sostitutivo (di solito dopo la sessione di emodialisi in caso di emodialisi intermittente).
Adulti Gli aggiustamenti della dose in pazienti adulti possono essere basati sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la seguente formula:
Uomini: [Peso (kg) x 140 – età (anni)]/ 72 x creatinina sierica (mg/dL)]
Donne: 0,85 x valore calcolato dalla formula precedente.
La dose iniziale abituale per i pazienti adulti è 15-20 mg/kg che può essere somministrata ogni 24 ore nei
Pagina 4 pazienti con clearance della creatinina tra 20 e 49 mL/min. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min) o in quelli in terapia renale sostitutiva, la tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità della RRT e deve essere basata sui livelli minimi di vancomicina sierica e sulla funzione renale residua (vedere paragrafo 4.4). In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva per aspettare i risultati dei livelli di vancomicina.
Nei pazienti con insufficienza renale gravemente malati, la dose di carico iniziale (25-30 mg/kg) non deve essere ridotta.
Popolazione pediatrica Gli aggiustamenti della dose nei pazienti pediatrici con età pari o superiore ad 1 anno, può essere basata sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la formula di Schwartz rivista:
eGFR (mL/min/1,73 m2) = (altezza cm x 0,413)/ creatinina sierica (mg/dL)
eGFR (mL/min/1,73 m2) = (altezza cm x 36,2)/ creatinina sierica (µmol/L)
Per i neonati e gli infanti con meno di 1 anno di età, deve essere richiesto un parere esperto, poiché la formula di Schwartz rivista non è pertinente per loro.
Le raccomandazioni orientative di dosaggio per la popolazione pediatrica sono mostrate nella tabella sottostante che segue gli stessi principi dei pazienti adulti.
| GFR (mL/min/1,73 m2 ) | Dose EV | Frequenza |
| 50 – 30 | 15 mg/kg | ogni 12 ore |
| 29 – 10 | 15 mg/kg | ogni 24 ore |
| < 10 | 10-15 mg/kg | Ri-dosare in base ai livelli* |
| Emodialisi intermittente | ||
| Dialisi peritoneale | ||
| Terapia renale sostitutiva continua | 15 mg/kg | Ri-dosare in base ai livelli* |
*La tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità della RRT e deve essere basata sui livelli di vancomicina sierica ottenuti prima del dosaggio e sulla funzione renale residua. In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva per aspettare i risultati dei livelli di vancomicina.
Compromissione epatica:
Non è necessario un adattamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Gravidanza Nelle donne in stato di gravidanza possono essere necessarie dosi significativamente maggiori per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche (vedere Paragrafo 4.6).
Pazienti obesi Nei pazienti obesi, la dose iniziale deve essere adattata individualmente in base al peso corporeo totale come nei pazienti non obesi.
Pagina 5 Somministrazione orale
Pazienti di età pari e superiore a 12 anni
Trattamento di infezione da Clostridioides difficile (CDI):
La dose raccomandata di vancomicina è 125 mg ogni 6 ore per 10 giorni per il primo episodio di CDI non grave. Questa dose può essere aumentata a 500 mg ogni 6 ore per 10 giorni in caso di malattia grave o con complicanze. La dose massima giornaliera non deve superare 2 g.
Nei pazienti con ricorrenze multiple, può essere preso in considerazione il trattamento dell’episodio corrente di CDI con vancomicina 125 mg quattro volte al giorno per 10 giorni, seguito da una diminuzione graduale della dose fino a 125 mg al giorni o da un regime cadenzato, cioè 125-500 mg/giorno ogni 2-3 giorni per almeno 3 settimane.
Neonati, infanti e bambini con meno di 12 anni di età
La dose raccomandata di vancomicina è 10 mg/kg per via orale ogni 6 ore per 10 giorni. La dose massima giornaliera non deve superare 2 g.
La durata del trattamento con vancomicina può dover essere aggiustato al decorso clinico dei singoli pazienti. Quando possibile, l’antibatterico sospettato di aver provocato la CDI deve essere interrotto. Deve essere assicurato un adeguato ricambio di liquidi ed elettroliti.
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina
La frequenza del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) deve essere personalizzata in base alla situazione clinica e alla risposta al trattamento, con campionamento da giornaliero, che può essere richiesto in alcuni pazienti emodinamicamente instabili, ad almeno una volta alla settimana in pazienti stabili che mostrano una risposta al trattamento. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione sierica della vancomicina deve essere monitorata il secondo giorno di trattamento immediatamente prima della dose successiva.
Nei pazienti in dialisi intermittente, i livelli di vancomicina devono essere generalmente ottenuti prima dell’inizio della sessione di emodialisi.
Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche della vancomicina dopo somministrazione orale in pazienti con disturbi intestinali infiammatori (vedere paragrafo 4.4).
Il picco minimo terapeutico dei livelli ematici di vancomicina deve essere normalmente 10-20 mg/L in base alla sede dell’infezione e alla sensibilità del patogeno. I valori minimi di 15-20 mg/L sono generalmente raccomandati dai laboratori clinici per coprire meglio i patogeni classificati come sensibili con MIC ≥1 mg/L (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Metodi basati su modello possono essere utili per predire i requisiti di dose individuale per raggiungere una adeguata AUC. L’approccio basato sul modello può essere usato sia nel calcolare la dose personalizzata iniziale che gli aggiustamenti di dose in base ai risultati del TDM (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Somministrazione per via endovenosa
Vancomicina per via endovenosa è generalmente somministrata come infusione intermittente e
Pagina 6 le raccomandazioni di dosaggio presentate in questo paragrafo per la via endovenosa corrispondono a questo tipo di somministrazione.
Vancomicina sarà somministrata come infusione endovenosa lenta della durata di almeno un’ora o ad una velocità massima di 10 mg/min (in base a quale ha la durata maggiore) che sia sufficientemente diluita (almeno 100 mL per 500 mg o almeno 200 mL per 1000 mg) (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti in cui l’assunzione di liquidi deve essere limitata, possono anche ricevere una soluzione di 500 mg/50 mL o 1000 mg/100 mL, tuttavia, con queste concentrazioni più alte può aumentare il rischio di effetti indesiderati correlati all’infusione.
Per informazioni sulla preparazione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6.
Può essere presa in considerazione l’infusione continua di vancomicina ad es. in pazienti con clearance della vancomicina instabile.
Somministrazione orale
Può essere usato il contenuto dei flaconcini per somministrazione parenterale.
Ogni dose può essere ricostituita in 30 mL di acqua e fatta bere al paziente o somministrata mediante un sondino naso-gastrico (vedere anche paragrafo 6.6).
Al momento della somministrazione, possono essere aggiunti alla soluzione sciroppi aromatizzati comuni per migliorarne il gusto.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). Vancomicina non deve essere somministrata per via intramuscolare a causa del rischio di necrosi nella sede di somministrazione.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni di ipersensibilità
Sono possibili reazioni di ipersensibilità gravi e saltuariamente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con vancomicina deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate delle misure di emergenza adeguate.
In pazienti che ricevono vancomicina per un periodo prolungato o insieme ad altri medicinali che possono provocare neutropenia o agranulocitosi, la conta leucocitaria deve essere monitorata ad intervalli regolari. Tutti i pazienti che ricevono vancomicina devono sottoporsi a studi ematologici, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale periodici.
Vancomicina deve essere usata con cautela in pazienti con reazioni allergiche alla teicoplanina, poiché può verificarsi ipersensibilità incrociata, compreso shock anafilattico fatale.
Spettro di attività antibatterica
Vancomicina ha uno spettro di attività antibatterica limitato agli organismi Gram-positivi. Non è indicata per l’uso come agente singolo per il trattamento di alcuni tipi di infezioni a meno che l’agente patogeno
Pagina 7 sia già stato documentato e sia noto per essere sensibile o ci sia un sospetto forte che gli agenti patogeni più probabili siano sensibili al trattamento con vancomicina.
L’uso razionale di vancomicina deve tenere presente lo spettro di attività batterico, il profilo di sicurezza e l’adeguatezza della terapia antibatterica standard per trattare il singolo paziente.
Ototossicità
È stata segnalata ototossicità, che può essere transitoria o permanete (vedere paragrafo 4.8), in pazienti con precedente sordità, che hanno ricevuto dosi endovenose eccessive, o che ricevono un trattamento concomitante con un’altra sostanza che provoca ototossicità quale un aminoglicoside. La vancomicina deve essere evitata anche in pazienti con precedente perdita dell’udito. La sordità può essere preceduta dal tinnito. L’esperienza con altri antibiotici suggerisce che la sordità può progredire nonostante la cessazione del trattamento. Per ridurre il rischio di ototossicità, i livelli ematici devono essere determinati periodicamente e si raccomanda di eseguire test periodici della funzione uditiva.
Gli anziani sono particolarmente suscettibili al danno acustico. Negli anziani deve essere eseguito il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento. Deve essere evitato l’uso concomitante o sequenziale di altre sostanze ototossiche.
Reazioni correlate all’infusione
La somministrazione in bolo rapido (cioè nel corso di alcuni minuti) può essere associata a ipotensione eccessiva (compreso shock e, raramente, arresto cardiaco), risposte simil-istaminiche ed eruzione maculopapulosa o eritematosa (“sindrome dell’uomo rosso” o “sindrome del collo rosso”). Per evitare reazioni correlate all’infusione rapida, vancomicina deve essere infusa lentamente in una soluzione diluita (2,5-5,0 mg/mL) ad una velocità non maggiore di 10 mg/min e per un periodo non inferiore a 60 minuti. L’interruzione dell’infusione generalmente porta ad una tempestiva interruzione di queste reazioni.
La frequenza delle reazioni correlate all’infusione (ipotensione, vampate, eritema, orticaria e prurito) aumenta con la somministrazione contemporanea di agenti anestetici (vedere paragrafo 4.5). Questo può essere ridotto somministrando vancomicina mediante infusione in almeno 60 minuti, prima dell’induzione dell’anestesia.
Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)
In associazione con il trattamento con vancomicina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) che possono essere potenzialmente fatali o fatali (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro pochi giorni e fino a otto settimane dall’inizio del trattamento con vancomicina.
Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per l’insorgenza di reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, vancomicina deve essere sospesa immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una SCAR con l’uso di vancomicina, il trattamento con vancomicina non deve essere mai più ripreso.
Reazioni correlate alla sede di somministrazione
In molti pazienti che ricevono vancomicina per via endovenosa, si possono manifestare dolore e tromboflebite che sono occasionalmente gravi. La frequenza e la gravità della tromboflebite possono essere ridotti al minimo mediante la somministrazione lenta del medicinale come soluzione diluita
Pagina 8 (vedere paragrafo 4.2) e cambiando regolarmente le sedi di infusione .
L’efficacia e la sicurezza di vancomicina non sono state stabilite per le vie di somministrazione intratecale, intralombare e intraventricolare.
Nefrotossicità
La vancomicina deve essere usata con attenzione in pazienti con insufficienza renale, compresa anuria, poiché la possibilità di sviluppare effetti tossici è molto maggiore in presenza di alte concentrazioni ematiche prolungate. Il rischio di tossicità è aumentato da alte concentrazioni ematiche o da terapia prolungata. È indicato un monitoraggio regolare dei livelli nel sangue di vancomicina durante terapie ad alte dosi e per l’uso a più lungo termine, particolarmente in pazienti con disfunzione renale o compromessa capacità uditiva e anche in caso di somministrazione contemporanea di sostanze rispettivamente nefrotossiche o ototossiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Patologie dell’occhio
La vancomicina non è autorizzata per l’uso intracamerale o intravitreale, inclusa la profilassi dell’endoftalmite.
È stata osservata vasculite emorragica retinica occlusiva (HORV), inclusa la perdita permanente della vista, in singoli casi in seguito all’uso intracamerale o intravitreale di vancomicina durante o dopo un intervento di cataratta.
Popolazione pediatrica
Le attuali raccomandazioni del dosaggio intravenoso per la popolazione pediatrica, in particolare per bambini con meno di 12 anni di età, possono portare a livelli di vancomicina sotto-terapeutici in un numero consistente di bambini. Tuttavia, non è stata valutata adeguatamente la sicurezza di dosi crescenti di vancomicina e non possono essere generalmente raccomandate dosi maggiori di 60 mg/kg/die.
Vancomicina deve essere usata con particolare attenzione in neonati prematuri e nei bambini piccoli, a causa della loro immaturità renale e del possibile aumento delle concentrazioni sieriche della vancomicina. Le concentrazioni ematiche della vancomicina devono pertanto essere monitorate attentamente in questi bambini. La somministrazione contemporanea di vancomicina e agenti anestetici è stata associata a eritema e vampate simil-istaminiche nei bambini. Analogamente, l’uso concomitante di agenti nefrotossici come gli antibiotici aminoglicosidici, NSAID (ad es. ibuprofene per la chiusura del dotto arterioso pervio) o anfotericina B è associato ad un aumento del rischio di nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5) e pertanto è indicato un monitoraggio più frequente dei livelli sierici di vancomicina e della funzione renale.
Uso negli anziani
La diminuzione naturale della filtrazione glomerulare con l’aumentare dell’età può portare a concentrazioni sieriche elevate di vancomicina se il dosaggio non viene aggiustato (vedere paragrafo 4.2).
Interazioni farmacologiche con agenti anestetici
La depressione miocardica indotta da anestetico può essere aumentata dalla vancomicina. Durante l’anestesia, le dosi devono essere diluite e somministrate lentamente con uno stretto monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l’infusione è completata per permettere l’aggiustamento posturale (vedere paragrafo 4.5).
Pagina 9 Enterocolite pseudomembranosa
In caso di diarrea grave e persistente, deve essere presa in considerazione la possibilità di enterocolite pseudomembranosa che può essere potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). Non devono essere somministrati medicinali anti-diarroici.
Superinfezione
L’uso prolungato di vancomicina può provocare superinfezioni dovute ad organismi non sensibili. È essenziale l’osservazione attenta del paziente. Se si verificano superinfezioni durante la terapia, devono essere prese misure appropriate.
Somministrazione orale
La somministrazione endovenosa di vancomicina non è efficace per il trattamento dell’infezione da Clostridioides difficile. Vancomicina deve essere somministrata per via orale per questa indicazione.
I test per la colonizzazione di Clostridioides difficile o della tossina non sono raccomandati nei bambini con meno di 1 anno a causa dell’alto tasso di colonizzazione asintomatica, salvo sia presente diarrea grave negli infanti con fattori di rischio per la stasi come nella patologia di Hirschsprung, nell’atresia anale operata o in altri gravi disturbi della motilità. Devono sempre essere individuate eziologie alternative e deve essere provata l’enterocolite da Clostridioides difficile.
Potenziale assorbimento sistemico
L’assorbimento può essere aumentato in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale o con colite pseudomembranosa indotta da Clostridioides difficile. Questi pazienti possono essere a rischio di sviluppo di reazioni avverse, soprattutto se è presente compromissione renale concomitante. Maggiore è la compromissione renale, maggiore è il rischio di sviluppare reazioni avverse associate alla somministrazione parenterale di vancomicina. Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale.
Nefrotossicità
Deve essere eseguito il monitoraggio periodico della funzione renale quando si trattano pazienti con disfunzione renale di base o pazienti che ricevono terapia concomitante con un aminoglicoside o altri farmaci nefrotossici.
Ototossicità
Possono essere utili esami periodici della funzione uditiva per ridurre al minimo il rischio di ototossicità in pazienti con perdita di udito di base, o che stanno ricevendo la terapia concomitante con un agente ototossico come un aminoglicoside.
Interazioni farmacologiche con agenti anti-motilità e inibitori della pompa protonica
Gli agenti anti-motilità devono essere evitati e deve essere preso in considerazione l’uso di inibitori della pompa protonica.
Pagina 10 Sviluppo di batteri resistenti al farmaco
L’uso di vancomicina orale aumenta la possibilità di popolazioni di Enterococchi resistenti alla vancomicina nel tratto gastrointestinale. Di conseguenza, si consiglia l’uso prudente di vancomicina orale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La somministrazione contemporanea di vancomicina e anestetici è stata associata ad eritema, arrossamento istamino-simile e reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati incrementi della frequenza degli eventi correlati all’infusione con la somministrazione concomitante di agenti anestetici. Gli eventi correlati all’infusione possono essere ridotti al minimo somministrando la vancomicina come infusione di 60 minuti prima dell’induzione con anestetico. Se somministrata durante l’anestesia, le dosi devono essere diluite a 5 mg/mL o inferiori e somministrate lentamente con uno stretto monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l’infusione è completata per permettere l’aggiustamento posturale.
L’uso concomitante o sequenziale sistemico o topico di altri farmaci potenzialmente ototossici o nefrotossici, come anfotericina B, aminoglicosidi, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina, cisplatino, diuretici dell’ansa, piperacillina/tazobactam e FANS, può aumentare la tossicità di vancomicina e, se la loro somministrazione è necessaria, devono essere usati con cautela e con monitoraggio appropriato (vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione orale: deve essere presa in considerazione l’interruzione della somministrazione di inibitori della pompa protonica e agenti anti-motilità, come stabilito dalle linee guida locali per il trattamento dell’infezione da Clostridioides difficile .
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza: studi di teratologia sono stati eseguiti nei ratti a dosi 5 volte superiori alla dose nell’uomo e nei conigli a dosi 3 volte superiori alla dose nell’uomo, e non hanno mostrato alcuna evidenza di danno al feto causato da vancomicina. In uno studio clinico controllato, i potenziali effetti ototossici e nefrotossici di vancomicina cloridrato negli infanti sono stati valutati quando il farmaco è stato somministrato a donne in stato di gravidanza per infezioni gravi da stafilococco dovute a complicanze dell’abuso di farmaci per via endovenosa. Vancomicina cloridrato è stata rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Non è stata rilevata alcun perdita dell’udito neurosensoriale o nefrotossicità attribuibile a vancomicina. Un infante, la cui madre aveva ricevuto vancomicina nel terzo trimestre, ha manifestato perdita dell’udito trasmissiva che non era attribuibile a vancomicina. Poiché vancomicina era stata somministrata solo nel secondo e terzo trimestre, non è noto se possa causare danno fetale. Vancomicina deve essere somministrata in gravidanza solo se chiaramente necessario e ne devono essere monitorati i livelli ematici per ridurre al minimo il rischio di tossicità fetale. Tuttavia, è stato segnalato che pazienti in stato di gravidanza possono necessitare dosi significativamente aumentate di vancomicina per raggiungere le concentrazioni sieriche terapeutiche.
Allattamento: vancomicina cloridrato è escreta nel latte materno. Deve essere esercitata cautela quando vancomicina viene somministrata a donne che allattano con latte materno. È improbabile che un lattante possa assorbire una quantità di vancomicina significativa dal proprio tratto gastrointestinale.
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04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono flebite, reazioni pseudo-allergiche e vampate della parte superiore del corpo (“sindrome del collo rosso”) correlate all’infusione endovenosa troppo rapida di vancomicina.
Formulazioni parenterali per uso orale: l’assorbimento di vancomicina dal tratto gastrointestinale è trascurabile. Tuttavia, nell’infiammazione grave della mucosa intestinale, soprattutto in combinazione con insufficienza renale, possono comparire reazioni avverse che si verificano quando la vancomicina è somministrata per via parenterale.
In associazione al trattamento con vancomicina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse elencate di seguito sono definite usando la seguente convenzione MedDRA e la banca dati della classe organo sistemica:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | |
| Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico: | |
| Raro | Neutropenia reversibile, agranulocitosi, eosinofilia, trombocitopenia, pancitopenia. |
| Disturbi del sistema immunitario: | |
| Raro | Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto: | |
| Non comune | Perdita di udito transitoria o permanente |
| Raro | Vertigini, tinnito, capogiro |
| Patologie cardiache: | |
| Molto raro | Arresto cardiaco |
| Patologie vascolari: | |
| Comune | Diminuzione della pressione sanguigna |
| Raro | Vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: | |
| Comune | Dispnea, stridore |
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| Patologie gastrointestinali: | |
| Raro | Nausea |
| Molto raro | Enterocolite pseudomembranosa |
| Non nota | Vomito, diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: | |
| Comune | Vampate della parte superiore del corpo (“sindrome dell’ uomo rosso”), esantema e infiammazione della mucosa, prurito, orticaria |
| Molto raro | Dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), dermatosi bollosa a IgA lineare |
| Non nota | Eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), AGEP (pustolosi eritematosa generalizzata acuta) |
| Patologie renali e urinarie: | |
| Comune | Insufficienza renale, manifestata principalmente da creatinina sierica e urea sierica aumentata |
| Raro | Nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta |
| Non nota | Necrosi tubulare acuta |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: | |
| Comune | Flebite, arrossamento della parte superiore del corpo e del viso |
| Raro | Febbre da farmaci, tremore, dolore e spasmi muscolari del torace e nei muscoli della schiena |
Descrizione di reazioni avverse al farmaco selezionate
La neutropenia reversibile inizia generalmente una settimana o più dopo l’inizio della terapia endovenosa o dopo una dose totale di più di 25 g.
Durante o subito dopo l’infusione rapida, possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso respiro sibilante. Le reazioni diminuiscono quando la somministrazione è interrotta, generalmente tra 20 minuti e 2 ore. Vancomicina deve essere infusa lentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dopo iniezione intramuscolare, si può verificare necrosi.
Il tinnito, che probabilmente precede l’insorgere della sordità, deve essere considerato un’indicazione per interrompere il trattamento.
L’ototossicità è stata principalmente segnalata in pazienti a cui vengono somministrate alte dosi, o a coloro in trattamento concomitante con altri medicinali ototossici quali aminoglicoside, o in coloro che hanno una riduzione preesistente della funzione renale o uditiva.
Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza è generalmente coerente tra pazienti in età pediatrica e adulti. È stata descritta nefrotossicità nei bambini, generalmente in associazione ad altri agenti nefrotossici come gli aminoglicosidi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
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04.9 Sovradosaggio
È consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. La vancomicina è scarsamente rimossa dal sangue mediante emodialisi o dialisi peritoneale. L’emoperfusione con resina Amberlite XAD-4 ha mostrato un beneficio limitato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici glicopeptidici
Codice ATC: J01XA01 per uso endovenoso e A07 AA09 per uso orale
Meccanismo d’azione
La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico che inibisce la sintesi della parete cellulare nei batteri sensibili legandosi ad alta affinità all’estremità D-alanil-D-alanina delle unità precursori della parete cellulare. Il farmaco è lentamente battericida nei confronti di microrganismi in divisione. Inoltre, altera la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi dell’RNA.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
La vancomicina mostra un’attività concentrazione-indipendente, e l’area sotto la curva della concentrazione (AUC) divisa per la concentrazione minima inibitoria (MIC) dell’organismo target, è il parametro principale predittivo dell’efficacia. Sulla base di dati in vitro su animali e dati umani limitati, è stato stabilito un rapporto AUC/MIC di 400 come PK/PD target per ottenere efficacia clinica con la vancomicina. Per raggiungere questo target quando le MIC sono ≥ 1.0 mg/L, sono necessari dosaggi nell’intervallo superiore e concentrazioni minime sieriche maggiori (15-20 mg/L) (vedere paragrafo 4.2).
Meccanismo di resistenza
La resistenza acquisita ai glicopeptidi è più comune negli enterococchi e si basa sull’acquisizione di vari complessi del gene van che modificano il bersaglio D-alanil-D-alanina a D-alanil-D-lattato oppure a D-alanil-D-serina che lega scarsamente la vancomicina. In alcuni paesi, si osservano più casi di resistenza, particolarmente negli enterococchi; i ceppi multiresistenti di Enterococcus faecium sono particolarmente allarmanti.
I geni van si trovano raramente nello Staphylococcus aureus, in cui cambiamenti nella struttura della parete cellulare portano a sensibilità “intermedia”, che è più comunemente eterogenea. Inoltre, sono stati segnalati ceppi di Staphylococcus meticillina-resistenti (MRSA) con ridotta sensibilità alla vancomicina. La ridotta sensibilità o resistenza alla vancomicina nello Staphylococcus non è ben compresa. Sono richiesti vari elementi genetici e mutazioni multiple.
Non vi è resistenza incrociata tra la vancomicina ed altre classi di antibiotici. Si verifica resistenza incrociata con altri antibiotici glicopeptidici, quali teicoplanina. Lo sviluppo secondario di resistenza durante la terapia è raro.
Sinergismo
Pagina 14 La combinazione di vancomicina con un aminoglicoside antibiotico ha un effetto sinergico contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, D-streptococco del gruppo non-enterococco, enterococchi e streptococchi del gruppo Viridans. La combinazione di vancomicina con una cefalosporina ha un effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis oxacillina-resistenti, e la combinazione di vancomicina con rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis ed un effetto parzialmente sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus. Poiché la vancomicina, in combinazione con cefalosporina, può anche avere un effetto antagonistico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis e, in combinazione con rifampicina, contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus, è utile prima eseguire test di sinergismo.
Devono essere ottenuti campioni per le colture batteriche per isolare e identificare gli organismi causativi e per determinare la loro sensibilità alla vancomicina.
Breakpoint del test di sensibilità
Vancomicina è attiva contro i batteri gram-positivi, come stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi e clostridi. I batteri gram-negativi sono resistenti.
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, dunque sono consigliabili informazioni locali sulla resistenza, soprattutto durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell’agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni. Queste informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulla possibilità che un microrganismo sia sensibile alla vancomicina.
I breakpoint delle concentrazioni inibitorie minime (MIC) stabilite dal Comitato Europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST versione 13.1, valida dal 29 giugno 2023) sono i seguenti:
| Sensibile | Resistente | |
| Staphylococcus aureus1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Staphylococcus negativo alla coagulasi1 | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Enterococcus spp. | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Streptococcus gruppi A, B, C e G1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Anaerobi gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile) | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Clostridioides difficile2 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococchi gruppo Viridans1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Corynebacterium spp. | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Aerococcus sanguinicola e urinae | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
| Bacillus spp. (eccetto B. Anthracis) | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
1Gli isolati resistenti sono rari o non ancora segnalati. L’identificazione e i risultati dei test di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere confermati e l’isolato deve essere mandato ad un laboratorio di riferimento. 2I breakpoint sono basati sui valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) e si applicano al trattamento orale delle infezione di C. difficile con vancomicina. Non vi sono dati clinici conclusivi relativi alla relazione tra MIC ed esiti.
Specie comunemente sensibili
Pagina 15 Aerobi gram-positivi Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus resistente alla meticillina Stafilococchi negativi alla coagulasi gruppo Streptococco spp. Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp. Staphylococcus spp.
Specie anaerobiche Clostridioides spp. eccetto Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Enterococcus faecium Con resistenza innata Tutti i batteri Gram negativi
Specie aerobiche gram-positive Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp. Pediococcus spp.
Specie anaerobiche Clostridium innocuum
L’insorgenza della resistenza verso la vancomicina è diversa da un ospedale all’altro, e pertanto deve essere contattato il laboratorio di microbiologia locale per le informazioni locali rilevanti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Vancomicina è somministrata per via endovenosa per il trattamento di infezioni sistemiche.
In caso di pazienti con funzione renale normale, l’infusione endovenosa di dosi multiple di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) per 60 minuti produce concentrazioni plasmatiche medie approssimative di 5060 mg/L, 20-25 mg/L e 5-10 mg/L, rispettivamente subito dopo aver completato l’infusione, 2 ore dopo e 11 ore dopo. I livelli plasmatici ottenuti dopo dosi multiple sono simili a quelli ottenuti dopo una singola dose.
La vancomicina non è generalmente assorbita nel sangue dopo somministrazione orale. Tuttavia, l’assorbimento può verificarsi dopo somministrazione orale in pazienti con colite (pseudomembranosa). Questo può portare all’accumulo di vancomicina in pazienti con compromissione renale coesistente.
Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 60 L/1,73 m2 di superficie corporea. Alle concentrazioni sieriche di vancomicina di 10 mg/L-100 mg/L, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è di circa 30-55%, misurato mediante ultra-filtrazione.
La vancomicina si diffonde rapidamente dalla placenta ed è distribuita nel sangue del cordone. Nelle meningi non infiammate, la vancomicina passa la barriera emato-encefalica solo in piccola parte.
Pagina 16 Biotrasformazione Vi è un metabolismo molto basso del farmaco. Dopo somministrazione per via parenterale è escreta quasi completamente come sostanza microbiologicamente attiva (circa 75-90% entro 24 h) mediante filtrazione glomerulare attraverso i reni.
Eliminazione L’emivita di eliminazione della vancomicina è 4-6 ore nei pazienti con funzione renale normale e 2,23 ore nei bambini. La clearance plasmatica è di circa 0,058 L/kg/h e la clearance renale è di circa 0,048 L/kg/h. Nelle prime 24 ore, circa l’80% della dose somministrata di vancomicina è escreta nelle urine attraverso la filtrazione glomerulare. La disfunzione renale ritarda l’escrezione di vancomicina. Nei pazienti anefrici, l’emivita media è 7,5 giorni. In tali casi, è indicato il monitoraggio adiuvante delle concentrazioni plasmatiche a causa dell’ototossicità della terapia con vancomicina.
L’escrezione biliare è insignificante (meno del 5% di una dose).
Sebbene la vancomicina non sia eliminata in modo efficace dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale, ci sono state segnalazioni di un aumento della clearance della vancomicina con emoperfusione ed emofiltrazione.
Dopo somministrazione orale, solo una frazione della dose somministrata viene recuperata nelle urine. In contrasto, alte concentrazioni di vancomicina si trovano nelle feci (>3100 mg/kg con dosi di 2 g/giorno).
Linearità/non linearità La concentrazione di vancomicina generalmente aumenta in modo proporzionale all’aumentare della dose. Le concentrazioni plasmatiche durante la somministrazione di una dose multipla sono simili a quelle dopo la somministrazione di una dose singola.
Caratteristiche in gruppi specifici
Compromissione renale
La vancomicina è principalmente escreta mediante filtrazione glomerulare. Nei pazienti con funzione renale compromessa, l’emivita terminale di eliminazione della vancomicina è prolungata e la clearance totale corporea è ridotta. Di conseguenza, la dose ottimale deve essere calcolata in linea con le raccomandazioni di dosaggio delineate nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
Compromissione epatica
La farmacocinetica della vancomicina non è alterata in pazienti con compromissione epatica.
Donne in gravidanza:
Possono essere necessarie dosi significativamente maggiori per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche in donne in stato di gravidanza (vedere Paragrafo 4.6).
Pazienti sovrappeso
La distribuzione di vancomicina può essere alterata nei pazienti sovrappeso a causa dell’aumento del volume di distribuzione, della clearance renale e dei possibili cambiamenti nel legame delle proteine plasmatiche. In queste sottopopolazioni la concentrazione sierica di vancomicina era più alta di quanto
Pagina 17 previsto negli adulti sani di sesso maschile (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La PK di vancomicina ha mostrato un’ampia variabilità inter-individuale nei neonati prematuri e in quelli a termine. Nei neonati, dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di vancomicina varia tra 0,38 e 0,97 L/kg, simile ai valori nell’adulto, mentre la clearance varia tra 0,63 e 1,4 mL/kg/min. L’emivita varia tra 3,5 e 10 h ed è maggiore degli adulti, il che riflette i valori generalmente inferiori della clearance nei neonati.
Negli infanti e nei bambini più grandi, il volume di distribuzione varia tra 0,26-1,05 L/kg mentre la clearance varia tra 0,33-1,87 mL/kg/min.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sebbene non siano stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutarne il potenziale cancerogeno, non è stato rilevato alcun potenziale mutageno della vancomicina dai test di laboratorio standard. Non sono stati svolti studi definitivi sulla fertilità.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido cloridrico (per regolare il pH).
06.2 Incompatibilità
Vancomicina Noridem soluzione ha un pH basso che può causare instabilità chimica o fisica quando miscelata con altri composti. La miscelazione con soluzioni alcaline deve essere evitata. Ciascuna soluzione per via parenterale deve essere controllata visivamente prima dell’uso per la presenza di precipitati e scolorimento.
La mescolanza di soluzioni di vancomicina e antibiotici beta lattamici si è dimostrata fisicamente incompatibile. La probabilità di precipitazione aumenta con concentrazioni più alte di vancomicina. Si raccomanda di lavare adeguatamente le linee endovenose tra le somministrazioni di questi antibiotici. Si raccomanda anche di diluire le soluzioni di vancomicina a 5 mg/mL o a una concentrazione inferiore. Sebbene l’iniezione intravitreale non sia una via di somministrazione approvata per la vancomicina, è stata osservata la formazione di precipitati dopo iniezione nel corpo vitreo di vancomicina e ceftazidima per endoftalmite, usando siringhe ed aghi differenti. I precipitati si sono disciolti gradualmente, con completo schiarimento della cavità vitrea nel corso di due mesi e con miglioramento dell’acutezza visiva.
Questo medicinale non deve essere miscelato ad altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Polvere nella confezione integra 3 anni
Dopo la ricostituzione/diluizione Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono
Pagina 18 responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8oC.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Polvere:
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la ricostituzione/diluizione: per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3. Prima della somministrazione, i medicinali parenterali devono essere controllatati visivamente per la presenza di precipitati e scolorimento ogni qualvolta la soluzione o il contenitore lo permetta. Le soluzioni di polvere parenterale destinate alla somministrazione orale possono essere conservate in frigorifero (2-8°C) per 96 ore.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini trasparenti di vetro (Tipo I) da 19 mL, chiusi con tappi di gomma (Tipo I) e sigillati con capsula di chiusura in alluminio con un cappuccio di plastica bianco a strappo.
Formato delle confezioni: 1, 5, 10 e 20 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Esclusivamente monouso. Gettare via il contenuto non utilizzato. La polvere deve essere ricostituita e il concentrato che ne risulta deve essere diluito prima dell’uso.
Preparazione del concentrato ricostituito Al momento dell’uso, aggiungere 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili come da Ph. Eur. nel flaconcino. I flaconcini così ricostituiti daranno una soluzione di 50 mg/mL. Quando ricostituita in acqua, forma una soluzione limpida.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3 “Periodo di validità”. È NECESSARIO DILUIRE ULTERIORMENTE LA SOLUZIONE. Leggere le seguenti istruzioni:
L’infusione intermittente è la modalità preferita di somministrazione. Le soluzioni ricostituite contenenti 500 mg di vancomicina cloridrato devono essere diluite con almeno 100 mL di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) o destrosio al 5%. La dose desiderata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa, per un periodo di almeno 60 minuti. Se somministrata in un periodo più breve o a concentrazioni superiori, c’è la possibilità di indurre marcata ipotensione oltre a tromboflebite. La somministrazione rapida può anche produrre vampate di calore ed eruzione cutanea transitoria su collo e spalle.
Infusione continua (da impiegarsi solo quando l’infusione intermittente non è possibile). Possono essere aggiunti da due a quattro flaconcini (1-2 g) ad un volume sufficientemente largo di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) o destrosio al 5% per consentire la somministrazione della dose giornaliera desiderata mediante infusione lenta endovenosa a goccia per 24 ore. Sono raccomandate concentrazioni non superiori a 5 mg/mL. In pazienti selezionati in cui l’assunzione di liquidi deve essere limitata, può essere usata una concentrazione fino a 10 mg/mL (vedere paragrafo 4.2).
Pagina 19 Ciascuna dose deve essere somministrata a una velocità non superiore a 10 mg/min.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3 “Periodo di validità”. Prima della somministrazione, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere controllate visivamente per la presenza di particelle e scolorimento. Deve essere usata solo una soluzione, limpida, da incolore a leggermente gialla/marrone, priva di particelle visibili.
Somministrazione orale
Può essere usato il contenuto dei flaconcini per somministrazione parenterale. Al momento della somministrazione, possono essere aggiunti alla soluzione sciroppi aromatizzati comuni per migliorare il gusto.
Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Noridem Enterprises Limited Evagorou And Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051871010 – “500 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 1 Flaconcino In Vetro 051871022 – “500 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 5 Flaconcini In Vetro 051871034 – “500 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 10 Flaconcini In Vetro 051871046 – “500 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 20 Flaconcini In Vetro
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Pagina 20 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Vancomicina Noridem 1000 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 1000 mg di vancomicina cloridrato equivalenti a 1.000.000 UI di vancomicina. Quando ricostituita con 20 mL di acqua per soluzioni iniettabili, il risultante concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg/mL di vancomicina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere di colore bianco-rosa.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Somministrazione per via endovenosa
Vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):
− infezioni complesse della cute e dei tessuti molli (cSSTI) − infezioni ossee e delle articolazioni − polmonite comunitaria (CAP) − polmonite nosocomiale (HAP), compresa polmonite associata ai sistemi di ventilazione (VAP) − endocardite infettiva − meningite batterica acuta
Vancomicina è anche indicata in tutti i gruppi di età per la profilassi antibatterica pre-operatoria in pazienti che sono ad alto rischio di sviluppare endocardite batterica quando si sottopongono a procedure chirurgiche importanti.
Somministrazione orale
Vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle infezioni da Clostridioides difficile (CDI) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Pagina 21 Posologia
Dove appropriato, vancomicina deve essere somministrata in combinazione con altri agenti antibatterici.
Somministrazione per via endovenosa La dose iniziale deve essere basata sul peso corporeo totale. I successivi aggiustamenti della dose devono essere basati sulle concentrazioni sieriche per ottenere le concentrazioni terapeutiche stabilite. Per le dosi successive e l’intervallo di somministrazione, deve essere tenuta in considerazione la funzione renale.
Pazienti di età pari e superiore a 12 anni
La dose raccomandata è 15-20 mg/kg di peso corporeo ogni 8-12 ore (non deve superare 2 g per dose). In pazienti gravemente malati, può essere usata una dose iniziale di 25-30 mg/kg di peso corporeo per facilitare la possibilità di ottenere rapidamente la concentrazione sierica minima stabilita.
Infanti e bambini da un mese fino a 12 anni di età:
La dose raccomandata è 10-15 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (vedere paragrafo 4.4).
Neonati a termine (dalla nascita fino a 27 giorni di età post natale) e neonati prematuri (dalla nascita alla data prevista della nascita più 27 giorni)
Per stabilire il regime di dosaggio per i neonati, deve essere chiesto il parere di un medico esperto nella cura dei neonati. Un possibile modo di dosare la vancomicina nei neonati è illustrato nella seguente tabella: (vedere paragrafo 4.4)
| PMA (settimane) | Dose (mg/kg) | Intervallo di somministrazione (h) |
| < 29 | 15 | 24 |
| 29 – 35 | 15 | 12 |
| > 35 | 15 | 8 |
PMA: età post-mestruale [(tempo trascorso tra il primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale e la nascita (età gestionale) più il tempo trascorso dopo la nascita (età post-natale)].
Profilassi peri-operatoria dell’endocardite batterica in tutti i gruppi di età La dose raccomandata è una dose iniziale di 15 mg/kg prima dell’induzione dell’anestesia. In base alla durata dell’intervento, può essere richiesta una seconda dose di vancomicina.
Durata del trattamento La durata suggerita del trattamento è mostrata nella tabella sottostante. In ogni caso, la durata del trattamento deve essere aggiustata in base al tipo e alla severità dell’infezione e alla risposta clinica individuale.
| Indicazione | Durata del trattamento |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli – Non necrotizzanti – Necrotizzanti | 7-14 giorni 4-6 settimane* |
| Infezioni ossee e delle articolazioni | 4-6 settimane** |
| Polmonite comunitaria | 7-14 giorni |
| Polmonite nosocomiale, compresa polmonite associata alla ventilazione | 7-14 giorni |
Pagina 22
| Endocardite infettiva | 4-6 settimane*** |
| Meningite batterica acuta | 10-21 giorni |
*Continuare fino quando non sia necessario ulteriore debridement, il paziente è migliorato clinicamente e il paziente è stato senza febbre da 48-72 ore. **Nel caso di infezioni articolari periprotesiche devono essere presi in considerazione periodi più lunghi di trattamento di soppressione orale con gli antibiotici indicati. ***La durata e la necessità di terapia combinata dipendono dal tipo di valvola e dall’organismo
Popolazioni speciali
Anziani Possono essere necessarie dosi di mantenimento più basse a causa della riduzione della funzione renale correlata all’età.
Compromissione renale Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale, deve essere presa in considerazione la possibilità di una dose iniziale seguita da livelli sierici minimi di vancomicina, invece di un regime di dosaggio programmato, in particolare in pazienti con grave compromissione renale o in quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT), a causa dei molti fattori variabili che possono compromettere i livelli di vancomicina in tali pazienti.
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose iniziale non deve essere ridotta. Nei pazienti con grave insufficienza renale, è preferibile prolungare l’intervallo di somministrazione piuttosto che somministrare dosi giornaliere più basse.
Deve essere posta particolare considerazione alla somministrazione concomitante di medicinali che possono ridurre la clearance della vancomicina e/o potenziare i suoi effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4).
La vancomicina è scarsamente dializzabile mediante emodialisi intermittente. Tuttavia, l’uso di membrane ad alto flusso e della terapia renale sostitutiva continua (CRRT) aumenta la clearance della vancomicina e richiede generalmente un dosaggio sostitutivo (di solito dopo la sessione di emodialisi in caso di emodialisi intermittente).
Adulti Gli aggiustamenti della dose in pazienti adulti possono essere basati sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la seguente formula:
Uomini: [Peso (kg) x 140 – età (anni)]/ 72 x creatinina sierica (mg/dL)]
Donne: 0,85 x valore calcolato dalla formula precedente.
La dose iniziale abituale per i pazienti adulti è 15-20 mg/kg che può essere somministrata ogni 24 ore nei pazienti con clearance della creatinina tra 20 e 49 mL/min. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min) o in quelli in terapia renale sostitutiva, la tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità della RRT e deve essere basata sui livelli minimi di vancomicina sierica e sulla funzione renale residua (vedere paragrafo 4.4). In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva per aspettare i risultati dei livelli di vancomicina.
Nei pazienti con insufficienza renale gravemente malati, la dose di carico iniziale (25-30 mg/kg) non deve essere ridotta.
Pagina 23 Popolazione pediatrica Gli aggiustamenti della dose nei pazienti pediatrici con età pari o superiore ad 1 anno, può essere basata sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la formula di Schwartz rivista:
eGFR (mL/min/1,73 m2 ) = (altezza cm x 0,413)/ creatinina sierica (mg/dL)
eGFR (mL/min/1,73 m2 ) = (altezza cm x 36,2)/ creatinina sierica (µmol/L)
Per i neonati e gli infanti con meno di 1 anno di età, deve essere richiesto un parere esperto, poiché la formula di Schwartz rivista non è pertinente per loro.
Le raccomandazioni orientative di dosaggio per la popolazione pediatrica sono mostrate nella tabella sottostante che segue gli stessi principi dei pazienti adulti.
| GFR (mL/min/1,73 m2) | Dose EV | Frequenza |
| 50 – 30 | 15 mg/kg | ogni 12 ore |
| 29 – 10 | 15 mg/kg | ogni 24 ore |
| < 10 | 10-15 mg/kg | Ri-dosare in base ai livelli* |
| Emodialisi intermittente | ||
| Dialisi peritoneale | ||
| Terapia renale sostitutiva continua | 15 mg/kg | Ri-dosare in base ai livelli* |
*La tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità della RRT e deve essere basata sui livelli di vancomicina sierica ottenuti prima del dosaggio e sulla funzione renale residua. In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva per aspettare i risultati dei livelli di vancomicina.
Compromissione epatica:
Non è necessario un adattamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Gravidanza Nelle donne in stato di gravidanza possono essere necessarie dosi significativamente maggiori per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche (vedere Paragrafo 4.6).
Pazienti obesi Nei pazienti obesi, la dose iniziale deve essere adattata individualmente in base al peso corporeo totale come nei pazienti non obesi.
Somministrazione orale
Pazienti di età pari e superiore a 12 anni
Trattamento di infezione da Clostridioides difficile (CDI):
La dose raccomandata di vancomicina è 125 mg ogni 6 ore per 10 giorni per il primo episodio di CDI non grave. Questa dose può essere aumentata a 500 mg ogni 6 ore per 10 giorni in caso di malattia grave o con complicanze. La dose massima giornaliera non deve superare 2 g.
Pagina 24 Nei pazienti con ricorrenze multiple, può essere preso in considerazione il trattamento dell’episodio corrente di CDI con vancomicina 125 mg quattro volte al giorno per 10 giorni, seguito da una diminuzione graduale della dose fino a 125 mg al giorni o da un regime cadenzato, cioè 125-500 mg/giorno ogni 2-3 giorni per almeno 3 settimane.
Neonati, infanti e bambini con meno di 12 anni di età
La dose raccomandata di vancomicina è 10 mg/kg per via orale ogni 6 ore per 10 giorni. La dose massima giornaliera non deve superare 2 g.
La durata del trattamento con vancomicina può dover essere aggiustato al decorso clinico dei singoli pazienti. Quando possibile, l’antibatterico sospettato di aver provocato la CDI deve essere interrotto. Deve essere assicurato un adeguato ricambio di liquidi ed elettroliti.
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina
La frequenza del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) deve essere personalizzata in base alla situazione clinica e alla risposta al trattamento, con campionamento da giornaliero, che può essere richiesto in alcuni pazienti emodinamicamente instabili, ad almeno una volta alla settimana in pazienti stabili che mostrano una risposta al trattamento. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione sierica della vancomicina deve essere monitorata il secondo giorno di trattamento immediatamente prima della dose successiva.
Nei pazienti in dialisi intermittente, i livelli di vancomicina devono essere generalmente ottenuti prima dell’inizio della sessione di emodialisi.
Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche della vancomicina dopo somministrazione orale in pazienti con disturbi intestinali infiammatori (vedere paragrafo 4.4).
Il picco minimo terapeutico dei livelli ematici di vancomicina deve essere normalmente 10-20 mg/L in base alla sede dell’infezione e alla sensibilità del patogeno. I valori minimi di 15-20 mg/L sono generalmente raccomandati dai laboratori clinici per coprire meglio i patogeni classificati come sensibili con MIC ≥1 mg/L (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Metodi basati su modello possono essere utili per predire i requisiti di dose individuale per raggiungere una adeguata AUC. L’approccio basato sul modello può essere usato sia nel calcolare la dose personalizzata iniziale che gli aggiustamenti di dose in base ai risultati del TDM (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Somministrazione per via endovenosa
Vancomicina per via endovenosa è generalmente somministrata come infusione intermittente e le raccomandazioni di dosaggio presentate in questo paragrafo per la via endovenosa corrispondono a questo tipo di somministrazione.
Vancomicina sarà somministrata come infusione endovenosa lenta della durata di almeno un’ora o ad una velocità massima di 10 mg/min (in base a quale ha la durata maggiore) che sia sufficientemente diluita (almeno 100 mL per 500 mg o almeno 200 mL per 1000 mg) (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti in cui l’assunzione di liquidi deve essere limitata, possono anche ricevere una soluzione di 500 mg/50 mL o 1000 mg/100 mL, tuttavia, con queste concentrazioni più alte può aumentare il rischio di
Pagina 25 effetti indesiderati correlati all’infusione.
Per informazioni sulla preparazione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6. Può essere presa in considerazione l’infusione continua di vancomicina ad es. in pazienti con clearance della vancomicina instabile.
Somministrazione orale
Può essere usato il contenuto dei flaconcini per somministrazione parenterale. Ogni dose può essere ricostituita in 30 ml di acqua e fatta bere al paziente o somministrata mediante un sondino naso-gastrico (vedere anche paragrafo 6.6). Al momento della somministrazione, possono essere aggiunti alla soluzione sciroppi aromatizzati comuni per migliorarne il gusto.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).
Vancomicina Noridem non deve essere somministrata per via intramuscolare a causa del rischio di necrosi nella sede di somministrazione.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Reazioni di ipersensibilità
Sono possibili reazioni di ipersensibilità gravi e saltuariamente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con vancomicina deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate delle misure di emergenza adeguate.
In pazienti che ricevono vancomicina per un periodo prolungato o insieme ad altri medicinali che possono provocare neutropenia o agranulocitosi, la conta leucocitaria deve essere monitorata ad intervalli regolari. Tutti i pazienti che ricevono vancomicina devono sottoporsi a studi ematologici, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale periodici.
Vancomicina deve essere usata con cautela in pazienti con reazioni allergiche alla teicoplanina, poiché può verificarsi ipersensibilità incrociata, compreso shock anafilattico fatale.
Spettro di attività antibatterica
Vancomicina ha uno spettro di attività antibatterica limitato agli organismi Gram-positivi. Non è indicata per l’uso come agente singolo per il trattamento di alcuni tipi di infezioni a meno che l’agente patogeno sia già stato documentato e sia noto per essere sensibile o ci sia un sospetto forte che gli agenti patogeni più probabili siano sensibili al trattamento con vancomicina.
L’uso razionale di vancomicina deve tenere presente lo spettro di attività batterico, il profilo di sicurezza e l’adeguatezza della terapia antibatterica standard per trattare il singolo paziente.
Ototossicità
È stata segnalata ototossicità, che può essere transitoria o permanete (vedere paragrafo 4.8), in pazienti con precedente sordità, che hanno ricevuto dosi endovenose eccessive, o che ricevono un trattamento
Pagina 26 concomitante con un’altra sostanza che provoca ototossicità quale un aminoglicoside. La vancomicina deve essere evitata anche in pazienti con precedente perdita dell’udito. La sordità può essere preceduta dal tinnito. L’esperienza con altri antibiotici suggerisce che la sordità può progredire nonostante la cessazione del trattamento. Per ridurre il rischio di ototossicità, i livelli ematici devono essere determinati periodicamente e si raccomanda di eseguire test periodici della funzione uditiva.
Gli anziani sono particolarmente suscettibili al danno acustico. Negli anziani deve essere eseguito il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento. Deve essere evitato l’uso concomitante o sequenziale di altre sostanze ototossiche.
Reazioni correlate all’infusione
La somministrazione in bolo rapido (cioè nel corso di alcuni minuti) può essere associata a ipotensione eccessiva (compreso shock e, raramente, arresto cardiaco), risposte simil-istaminiche ed eruzione maculopapulosa o eritematosa (“sindrome dell’uomo rosso” o “sindrome del collo rosso”). Per evitare reazioni correlate all’infusione rapida, vancomicina deve essere infusa lentamente in una soluzione diluita (2,5-5,0 mg/mL) ad una velocità non maggiore di 10 mg/min e per un periodo non inferiore a 60 minuti. L’interruzione dell’infusione generalmente porta ad una tempestiva interruzione di queste reazioni.
La frequenza delle reazioni correlate all’infusione (ipotensione, vampate, eritema, orticaria e prurito) aumenta con la somministrazione contemporanea di agenti anestetici (vedere paragrafo 4.5). Questo può essere ridotto somministrando vancomicina mediante infusione in almeno 60 minuti, prima dell’induzione dell’anestesia.
Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)
In associazione con il trattamento con vancomicina, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) che possono essere potenzialmente fatali o fatali (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro pochi giorni e fino a otto settimane dall’inizio del trattamento con vancomicina.
Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per l’insorgenza di reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, vancomicina deve essere sospesa immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una SCAR con l’uso di vancomicina, il trattamento con vancomicina non deve essere mai più ripreso.
Reazioni correlate alla sede di somministrazione
In molti pazienti che ricevono vancomicina per via endovenosa, si possono manifestare dolore e tromboflebite che sono occasionalmente gravi. La frequenza e la gravità della tromboflebite possono essere ridotti al minimo mediante la somministrazione lenta del medicinale come soluzione diluita (vedere paragrafo 4.2) e cambiando regolarmente le sedi di infusione .
L’efficacia e la sicurezza di vancomicina non sono state stabilite per le vie di somministrazione intratecale, intralombare e intraventricolare.
Nefrotossicità
La vancomicina deve essere usata con attenzione in pazienti con insufficienza renale, compresa anuria,
Pagina 27 poiché la possibilità di sviluppare effetti tossici è molto maggiore in presenza di alte concentrazioni ematiche prolungate. Il rischio di tossicità è aumentato da alte concentrazioni ematiche o da terapia prolungata.
È indicato un monitoraggio regolare dei livelli nel sangue di vancomicina durante terapie ad alte dosi e per l’uso a più lungo termine, particolarmente in pazienti con disfunzione renale o compromessa capacità uditiva e anche in caso di somministrazione contemporanea di sostanze rispettivamente nefrotossiche o ototossiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Patologie dell’occhio
La vancomicina non è autorizzata per l’uso intracamerale o intravitreale, inclusa la profilassi dell’endoftalmite.
È stata osservata vasculite emorragica retinica occlusiva (HORV), inclusa la perdita permanente della vista, in singoli casi in seguito all’uso intracamerale o intravitreale di vancomicina durante o dopo un intervento di cataratta.
Popolazione pediatrica
Le attuali raccomandazioni del dosaggio intravenoso per la popolazione pediatrica, in particolare per bambini con meno di 12 anni di età, possono portare a livelli di vancomicina sotto-terapeutici in un numero consistente di bambini. Tuttavia, non è stata valutata adeguatamente la sicurezza di dosi crescenti di vancomicina e non possono essere generalmente raccomandate dosi maggiori di 60 mg/ kg/die.
Vancomicina deve essere usata con particolare attenzione in neonati prematuri e nei bambini piccoli, a causa della loro immaturità renale e del possibile aumento delle concentrazioni sieriche della vancomicina. Le concentrazioni ematiche della vancomicina devono pertanto essere monitorate attentamente in questi bambini. La somministrazione contemporanea di vancomicina e agenti anestetici è stata associata a eritema e vampate simil-istaminiche nei bambini. Analogamente, l’uso concomitante di agenti nefrotossici come gli antibiotici aminoglicosidici, NSAID (ad es. ibuprofene per la chiusura del dotto arterioso pervio) o anfotericina B è associato ad un aumento del rischio di nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5) e pertanto è indicato un monitoraggio più frequente dei livelli sierici di vancomicina e della funzione renale.
Uso negli anziani
La diminuzione naturale della filtrazione glomerulare con l’aumentare dell’età può portare a concentrazioni sieriche elevate di vancomicina se il dosaggio non viene aggiustato (vedere paragrafo 4.2).
Interazioni farmacologiche con agenti anestetici
La depressione miocardica indotta da anestetico può essere aumentata dalla vancomicina. Durante l’anestesia, le dosi devono essere diluite e somministrate lentamente con uno stretto monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l’infusione è completata per permettere l’aggiustamento posturale (vedere paragrafo 4.5).
Enterocolite pseudomembranosa
In caso di diarrea grave e persistente, deve essere presa in considerazione la possibilità di enterocolite pseudomembranosa che può essere potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). Non devono essere somministrati medicinali anti-diarroici.
Pagina 28 Superinfezione
L’uso prolungato di vancomicina può provocare superinfezioni dovute ad organismi non sensibili. È essenziale l’osservazione attenta del paziente. Se si verificano superinfezioni durante la terapia, devono essere prese misure appropriate.
Somministrazione orale
La somministrazione endovenosa di vancomicina non è efficace per il trattamento dell’infezione da Clostridioides difficile. Vancomicina deve essere somministrata per via orale per questa indicazione. I test per la colonizzazione di Clostridioides difficile o della tossina non sono raccomandati nei bambini con meno di 1 anno a causa dell’alto tasso di colonizzazione asintomatica, salvo sia presente diarrea grave negli infanti con fattori di rischio per la stasi come nella malattia di Hirschsprung, nell’atresia anale operata o in altri gravi disturbi della motilità. Devono sempre essere cercate eziologie alternative e deve essere provata l’enterocolite da Clostridioides difficile.
Potenziale assorbimento sistemico
L’assorbimento può essere aumentato in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale o con colite pseudomembranosa indotta da Clostridioides difficile. Questi pazienti possono essere a rischio di sviluppo di reazioni avverse, soprattutto se è presente compromissione renale concomitante. Maggiore è la compromissione renale, maggiore è il rischio di sviluppare reazioni avverse associate alla somministrazione parenterale di vancomicina. Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale.
Nefrotossicità
Deve essere eseguito il monitoraggio periodico della funzione renale quando si trattano pazienti con disfunzione renale di base o pazienti che ricevono terapia concomitante con un aminoglicoside o altri farmaci nefrotossici.
Ototossicità
Possono essere utili esami periodici della funzione uditiva per ridurre al minimo il rischio di ototossicità in pazienti con perdita di udito di base, o che stanno ricevendo la terapia concomitante con un agente ototossico come un aminoglicoside.
Interazioni farmacologiche con agenti anti-motilità e inibitori della pompa protonica
Gli agenti anti-motilità devono essere evitati e deve essere preso in considerazione l’uso di inibitori della pompa protonica.
Sviluppo di batteri resistenti al farmaco
L’uso di vancomicina orale aumenta la possibilità di popolazioni di Enterococchi resistenti alla vancomicina nel tratto gastrointestinale. Di conseguenza, si consiglia l’uso prudente di vancomicina orale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Pagina 29 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione contemporanea di vancomicina e anestetici è stata associata ad eritema, arrossamento istamino-simile e reazioni anafilattoidi. (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati incrementi della frequenza degli eventi correlati all’infusione con la somministrazione concomitante di agenti anestetici. Gli eventi correlati all’infusione possono essere ridotti al minimo somministrando la vancomicina come infusione di 60 minuti prima dell’induzione con anestetico. Se somministrata durante l’anestesia, le dosi devono essere diluite a 5 mg/mL o inferiori e somministrate lentamente con uno stretto monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l’infusione è completata per permettere l’aggiustamento posturale.
L’uso concomitante o sequenziale sistemico o topico di altri farmaci potenzialmente ototossici o nefrotossici, come anfotericina B, aminoglicosidi, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina, cisplatino, diuretici dell’ansa, piperacillina/tazobactam e FANS, può aumentare la tossicità di vancomicina e, se la loro somministrazione è necessaria, devono essere usati con cautela e con monitoraggio appropriato (vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione orale: deve essere presa in considerazione l’interruzione della somministrazione di inibitori della pompa protonica e agenti anti-motilità, come stabilito dalle linee guida locali per il trattamento dell’infezione da Clostridioides difficile .
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza: studi di teratologia sono stati eseguiti nei ratti a dosi 5 volte superiori alla dose nell’uomo e nei conigli a dosi 3 volte superiori alla dose nell’uomo, e non hanno mostrato alcuna evidenza di danno al feto causato da vancomicina. In uno studio clinico controllato, i potenziali effetti ototossici e nefrotossici di vancomicina cloridrato negli infanti sono stati valutati quando il farmaco è stato somministrato a donne in stato di gravidanza per infezioni gravi da stafilococco dovute a complicanze dell’abuso di farmaci per via endovenosa. Vancomicina cloridrato è stata rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Non è stata rilevata alcun perdita dell’udito neurosensoriale o nefrotossicità attribuibile a vancomicina. Un infante, la cui madre aveva ricevuto vancomicina nel terzo trimestre, ha manifestato perdita dell’udito trasmissiva che non era attribuibile a vancomicina. Poiché vancomicina era stata somministrata solo nel secondo e terzo trimestre, non è noto se possa causare danno fetale. Vancomicina deve essere somministrata in gravidanza solo se chiaramente necessario e ne devono essere monitorati i livelli ematici per ridurre al minimo il rischio di tossicità fetale. Tuttavia, è stato segnalato che pazienti in stato di gravidanza possono necessitare dosi significativamente aumentate di vancomicina per raggiungere le concentrazioni sieriche terapeutiche.
Allattamento: vancomicina cloridrato è escreta nel latte materno. Deve essere esercitata cautela quando vancomicina viene somministrata a donne che allattano con latte materno. È improbabile che un lattante possa assorbire una quantità di vancomicina significativa dal proprio tratto gastrointestinale.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono flebite, reazioni pseudo-allergiche e vampate della parte superiore
Pagina 30 del corpo (“sindrome del collo-rosso”) correlate all’infusione endovenosa troppo rapida di vancomicina.
Formulazioni parenterali per uso orale: l’assorbimento di vancomicina dal tratto gastrointestinale è trascurabile. Tuttavia, nell’infiammazione grave della mucosa intestinale, soprattutto in combinazione con insufficienza renale, possono comparire reazioni avverse che si verificano quando la vancomicina è somministrata per via parenterale.
In associazione al trattamento con vancomicina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse elencate di seguito sono definite usando la seguente convenzione MedDRA e la banca dati della classe organo sistemica:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | |
| Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico: | |
| Raro | Neutropenia reversibile, agranulocitosi, eosinofilia, trombocitopenia, pancitopenia. |
| Disturbi del sistema immunitario: | |
| Raro | Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto: | |
| Non comune | Perdita di udito transitoria o permanente |
| Raro | Vertigini, tinnito, capogiro |
| Patologie cardiache: | |
| Molto raro | Arresto cardiaco |
| Patologie vascolari: | |
| Comune | Diminuzione della pressione sanguigna |
| Raro | Vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: | |
| Comune | Dispnea, stridore |
| Patologie gastrointestinali: | |
| Raro | Nausea |
| Molto raro | Enterocolite pseudomembranosa |
| Non nota | Vomito, diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: | |
| Comune | Vampate della parte superiore del corpo (“sindrome del collo rosso”), esantema e infiammazione della mucosa, prurito, orticaria |
Pagina 31
| Molto raro | Dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), dermatosi bollosa a IgA lineare |
| Non nota | Eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), AGEP (pustolosi eritematosa generalizzata acuta) |
| Patologie renali e urinarie: | |
| Comune | Insufficienza renale manifestata principalmente da creatinina sierica e urea sierica aumentata |
| Raro | Nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta |
| Non nota | Necrosi tubulare acuta |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: | |
| Comune | Flebite, arrossamento della parte superiore del corpo e del viso |
| Raro | Febbre da farmaci, tremore, dolore e spasmi muscolari del torace e nei muscoli della schiena |
Descrizione di reazioni avverse al farmaco selezionate
La neutropenia reversibile inizia generalmente una settimana o più dopo l’inizio della terapia endovenosa o dopo una dose totale di più di 25 g.
Durante o subito dopo l’infusione rapida, possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso respiro sibilante. Le reazioni diminuiscono quando la somministrazione è interrotta, generalmente tra 20 minuti e 2 ore. Vancomicina deve essere infusa lentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dopo iniezione intramuscolare, si può verificare necrosi.
Il tinnito, che probabilmente precede l’insorgere della sordità, deve essere considerato un’indicazione per interrompere il trattamento.
L’ototossicità è stata principalmente segnalata in pazienti a cui vengono somministrate alte dosi, o a coloro in trattamento concomitante con altri medicinali ototossici quali aminoglicoside, o in coloro che hanno una riduzione preesistente della funzione renale o uditiva.
Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza è generalmente coerente tra pazienti in età pediatrica e adulti. È stata descritta nefrotossicità nei bambini, generalmente in associazione ad altri agenti nefrotossici come gli aminoglicosidi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
È consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. La vancomicina è scarsamente rimossa dal sangue mediante emodialisi o dialisi peritoneale. L’emoperfusione con resina Amberlite XAD-4 ha mostrato un beneficio limitato.
Pagina 32 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici glicopeptidici
Codice ATC: J01XA01 per uso endovenoso e A07 AA09 per uso orale
Meccanismo d’azione
La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico che inibisce la sintesi della parete cellulare nei batteri sensibili legandosi ad alta affinità all’estremità D-alanil-D-alanina delle unità precursori della parete cellulare. Il farmaco è lentamente battericida nei confronti di microrganismi in divisione. Inoltre, altera la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi dell’RNA.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
La vancomicina mostra un’attività concentrazione-indipendente, e l’area sotto la curva della concentrazione (AUC) divisa per la concentrazione minima inibitoria (MIC) dell’organismo target, è il parametro principale predittivo dell’efficacia. Sulla base di dati in vitro su animali e dati umani limitati, è stato stabilito un rapporto AUC/MIC di 400 come PK/PD target per ottenere efficacia clinica con la vancomicina. Per raggiungere questo target quando le MIC sono ≥ 1.0 mg/L, sono necessari dosaggi nell’intervallo superiore e concentrazioni minime sieriche maggiori (15-20 mg/L) (vedere paragrafo 4.2).
Meccanismo di resistenza
La resistenza acquisita ai glicopeptidi è più comune negli enterococchi e si basa sull’acquisizione di vari complessi del gene van che modificano il bersaglio D-alanil-D-alanina a D-alanil-D-lattato oppure a Dalanil-D-serina che lega scarsamente la vancomicina. In alcuni paesi, si osservano sempre più casi di resistenza, particolarmente negli enterococchi; i ceppi multiresistenti di Enterococcus faecium sono particolarmente allarmanti.
I geni van si trovano raramente nello Staphylococcus aureus, in cui cambiamenti nella struttura della parete cellulare portano a sensibilità “intermedia”, che è più comunemente eterogenea. Inoltre, sono stati segnalati ceppi di Staphylococcus meticillina-resistenti (MRSA) con ridotta sensibilità alla vancomicina. La ridotta sensibilità o resistenza alla vancomicina nello Staphylococcus non è ben compresa. Sono richiesti vari elementi genetici e mutazioni multiple.
Non vi è resistenza incrociata tra la vancomicina ed altre classi di antibiotici. Si verifica resistenza incrociata con altri antibiotici glicopeptidici, quali teicoplanina. Lo sviluppo secondario di resistenza durante la terapia è raro.
Sinergismo
La combinazione di vancomicina con un aminoglicoside antibiotico ha un effetto sinergico contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, D-streptococco del gruppo non-enterococco, enterococchi e streptococchi del gruppo Viridans. La combinazione di vancomicina con una cefalosporina ha un effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis oxacillina-resistenti, e la combinazione di vancomicina con rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis ed un effetto parzialmente sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus. Poiché la vancomicina, in combinazione con cefalosporina, può anche avere un effetto antagonistico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis e, in combinazione con rifampicina, contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus, è utile prima eseguire
Pagina 33 test di sinergismo.
Devono essere ottenuti campioni per le colture batteriche per isolare e identificare gli organismi causativi e per determinare la loro sensibilità alla vancomicina.
Breakpoint del test di sensibilità
Vancomicina è attiva contro i batteri gram-positivi, come stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi e clostridi. I batteri gram-negativi sono resistenti.
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, dunque sono consigliabili informazioni locali sulla resistenza, soprattutto durante il trattamento di infezioni gravi. Dove necessario, si deve ricorrere al consiglio di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che il beneficio dell’agente diventi opinabile almeno in alcuni tipi di infezioni. Queste informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulla possibilità che un microrganismo sia sensibile alla vancomicina.
I breakpoint delle concentrazioni inibitorie minime (MIC) stabilite dal Comitato Europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST versione 13.1, valida dal 29 giugno 2023) sono i seguenti:
| Sensibile | Resistente | |
| Staphylococcus aureus1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Staphylococcus negativo alla coagulasi1 | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Enterococcus spp. | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Streptococcus Gruppi A, B, C, e G1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Anaerobi gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile) | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Clostridioides difficile2 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococchi gruppo Viridans1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Corynebacterium spp. | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Aerococcus sanguinicola e urinae | ≤ 1 mg/L | > 1 mg/L |
| Bacillus spp. (eccetto B. Anthracis) | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
1Gli isolati resistenti sono rari o non ancora segnalati. L’identificazione e i risultati dei test di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere confermati e l’isolato deve essere mandato ad un laboratorio di riferimento. 2I breakpoint sono basati sui valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) e si applicano al trattamento orale delle infezione di C. difficile con vancomicina . Non vi sono dati clinici conclusivi relativi alla relazione tra MIC ed esiti.
Pagina 34 Specie comunemente sensibili Aerobi gram-positivi Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus resistente alla meticillina Stafilococchi negativi alla coagulasi gruppo Streptococco spp. Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp. Staphylococcus spp.
Specie anaerobiche Clostridioides spp. eccetto Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Enterococcus faecium Con resistenza innata Tutti i batteri Gram negativi
Specie aerobiche gram-positive Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp. Pediococcus spp.
Specie anaerobiche Clostridium innocuum
L’insorgenza della resistenza verso la vancomicina è diversa da un ospedale all’altro, e pertanto deve essere contattato il laboratorio di microbiologia locale per le informazioni locali rilevanti.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Vancomicina è somministrata per via endovenosa per il trattamento di infezioni sistemiche. In caso di pazienti con funzione renale normale, l’infusione endovenosa di dosi multiple di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) per 60 minuti produce concentrazioni plasmatiche medie approssimative di 5060 mg/L, 20-25 mg/L e 5-10 mg/L, rispettivamente subito dopo aver completato l’infusione 2 ore e 11 ore dopo. I livelli plasmatici ottenuti dopo dosi multiple sono simili a quelli ottenuti dopo una singola dose.
La vancomicina non è generalmente assorbita nel sangue dopo somministrazione orale. Tuttavia, l’assorbimento può verificarsi dopo somministrazione orale in pazienti con colite (pseudomembranosa). Questo può portare all’accumulo di vancomicina in pazienti con compromissione renale coesistente.
Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 60 L/1,73 m2 di superficie corporea. Alle concentrazioni sieriche di vancomicina di 10 mg/L-100 mg/L, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è di circa 30-55%, misurato mediante ultra-filtrazione. La vancomicina si diffonde rapidamente dalla placenta ed è distribuita nel sangue del cordone. Nelle meningi non infiammate la vancomicina passa la barriera emato-encefalica solo in piccola parte.
Pagina 35 Biotrasformazione Vi è un metabolismo molto basso del farmaco. Dopo somministrazione per via parenterale è escreta quasi completamente come sostanza microbiologicamente attiva (circa 75-90% entro 24 h) mediante filtrazione glomerulare attraverso i reni.
Eliminazione L’emivita di eliminazione della vancomicina è 4-6 ore nei pazienti con funzione renale normale e 2,2-3 ore nei bambini. La clearance plasmatica è di circa 0,058 L/kg/h e la clearance renale è di circa 0,048 L/kg/h. Nelle prime 24 ore, circa l’80% della dose somministrata di vancomicina è escreta nelle urine attraverso la filtrazione glomerulare. La disfunzione renale ritarda l’escrezione di vancomicina. Nei pazienti anefrici, l’emivita media è 7,5 giorni. In tali casi, è indicato il monitoraggio adiuvante delle concentrazioni plasmatiche a causa dell’ototossicità della terapia con vancomicina.
L’escrezione biliare è insignificante (meno del 5% di una dose).
Sebbene la vancomicina non sia eliminata in modo efficace dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale, ci sono state segnalazioni di un aumento della clearance della vancomicina con emoperfusione ed emofiltrazione.
Dopo somministrazione orale, solo una frazione della dose somministrata viene recuperata nelle urine. In contrasto, alte concentrazioni di vancomicina si trovano nelle feci (>3100 mg/kg con dosi di 2 g/giorno).
Linearità/non linearità La concentrazione di vancomicina generalmente aumenta in modo proporzionale all’aumentare della dose. Le concentrazioni plasmatiche durante la somministrazione di una dose multipla sono simili a quelle dopo la somministrazione di una dose singola.
Caratteristiche in gruppi specifici
Compromissione renale
La vancomicina è principalmente escreta mediante filtrazione glomerulare. Nei pazienti con funzione renale compromessa, l’emivita terminale di eliminazione della vancomicina è prolungata e la clearance totale corporea è ridotta. Di conseguenza, la dose ottimale deve essere calcolata in linea con le raccomandazioni di dosaggio delineate nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
Compromissione epatica
La farmacocinetica della vancomicina non è alterata in pazienti con compromissione epatica.
Donne in gravidanza:
Possono essere necessarie dosi significativamente maggiori per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche in donne in stato di gravidanza (vedere Paragrafo 4.6).
Pazienti sovrappeso
La distribuzione di vancomicina può essere alterata nei pazienti sovrappeso a causa dell’aumento del volume di distribuzione, della clearance renale e dei possibili cambiamenti nel legame delle proteine plasmatiche. In queste sottopopolazioni la concentrazione sierica di vancomicina era più alta di quanto previsto negli adulti sani di sesso maschile (vedere paragrafo 4.2).
Pagina 36 Popolazione pediatrica
La PK di vancomicina ha mostrato un’ampia variabilità inter-individuale nei neonati prematuri e in quelli a termine. Nei neonati, dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di vancomicina varia tra 0,38 e 0,97 L/kg, simile ai valori nell’adulto, mentre la clearance varia tra 0,63 e 1,4 mL/kg/min. L’emivita varia tra 3,5 e 10 h ed è maggiore degli adulti, il che riflette i valori generalmente inferiori della clearance nei neonati.
Negli infanti e nei bambini più grandi, il volume di distribuzione varia tra 0,26-1,05 L/kg mentre la clearance varia tra 0,33-1,87 mL/kg/min.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sebbene non siano stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutarne il potenziale cancerogeno, non è stato rilevato alcun potenziale mutageno della vancomicina dai test di laboratorio standard. Non sono stati svolti studi definitivi sulla fertilità.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Acido cloridrico (per regolare il pH).
6.2 Incompatibilità
Vancomicina Noridem soluzione ha un pH basso che può causare instabilità chimica o fisica quando miscelata con altri composti. La miscelazione con soluzioni alcaline deve essere evitata. Ciascuna soluzione per via parenterale deve essere controllata visivamente prima dell’uso per la presenza di precipitati e scolorimento.
La mescolanza di soluzioni di vancomicina e antibiotici beta lattamici si è dimostrata fisicamente incompatibile. La probabilità di precipitazione aumenta con concentrazioni più alte di vancomicina. Si raccomanda di lavare adeguatamente le linee endovenose tra le somministrazioni di questi antibiotici. Si raccomanda anche di diluire le soluzioni di vancomicina a 5 mg/mL o a una concentrazione inferiore.
Sebbene l’iniezione intravitreale non sia una via di somministrazione approvata per la vancomicina, è stata osservata la formazione di precipitati dopo iniezione nel corpo vitreo di vancomicina e ceftazidima per endoftalmite, usando siringhe ed aghi differenti. I precipitati si sono disciolti gradualmente, con completo schiarimento della cavità vitrea nel corso di due mesi e con miglioramento dell’acutezza visiva.
Questo medicinale non deve essere miscelato ad altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
6.3 Periodo di validità
Polvere nella confezione integra 3 anni
Dopo la ricostituzione/diluizione
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità
Pagina 37 dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8oC.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Polvere:
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la ricostituzione/diluizione: per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3. Prima della somministrazione, i medicinali parenterali devono essere controllatati visivamente per la presenza di precipitati e scolorimento ogni qualvolta la soluzione o il contenitore lo permetta. Le soluzioni di polvere parenterale destinate alla somministrazione orale possono essere conservate in frigorifero (2-8°C) per 96 ore.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini trasparenti di vetro (Tipo I) da 30,5 mL, chiusi con tappi di gomma (Tipo I) e sigillati con capsula di chiusura in alluminio con un cappuccio di plastica verde a strappo.
Formato delle confezioni: 1, 5, 10 e 20 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Esclusivamente monouso. Gettare via il contenuto non utilizzato. La polvere deve essere ricostituita e il concentrato che ne risulta deve essere diluito prima dell’uso.
Preparazione del concentrato ricostituito Al momento dell’uso, aggiungere 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili come da Ph. Eur. nel flaconcino. I flaconcini così ricostituiti daranno una soluzione di 50 mg/mL. Quando ricostituita in acqua, forma una soluzione limpida.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3 “Periodo di validità”. È NECESSARIO DILUIRE ULTERIORMENTE LA SOLUZIONE. Leggere le seguenti istruzioni:
L’infusione intermittente è la modalità preferita di somministrazione. Le soluzioni ricostituite contenenti 1000 mg di vancomicina cloridrato devono essere diluite con almeno 200 mL di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) o destrosio al 5%. La dose desiderata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa, per un periodo di almeno 60 minuti.
Se somministrata in un periodo più breve o a concentrazioni superiori, c’è la possibilità di indurre marcata ipotensione oltre a tromboflebite. La somministrazione rapida può anche produrre vampate di calore ed eruzione cutanea transitoria su collo e spalle.
Infusione continua (da impiegarsi solo quando l’infusione intermittente non è possibile). Possono essere aggiunti uno o due flaconcini (1-2 g) ad un volume sufficientemente largo di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/mL) o destrosio al 5% per consentire la somministrazione della dose giornaliera desiderata mediante infusione lenta endovenosa a goccia per 24 ore.
Pagina 38 Sono raccomandate concentrazioni non superiori a 5 mg/mL. In pazienti selezionati in cui l’assunzione di liquidi deve essere limitata, può essere usata una concentrazione fino a 10 mg/mL (vedere paragrafo 4.2).
Ciascuna dose deve essere somministrata a una velocità non superiore a 10 mg/min.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3 “Periodo di validità”.
Prima della somministrazione, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere controllate visivamente per la presenza di particelle e scolorimento. Deve essere usata solo una soluzione, limpida, da incolore a leggermente gialla/marrone, priva di particelle visibili.
Somministrazione orale Può essere usato il contenuto dei flaconcini per somministrazione parenterale. Al momento della somministrazione, possono essere aggiunti alla soluzione sciroppi aromatizzati comuni per migliorare il gusto.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Noridem Enterprises Limited Evagorou And Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
051871059 – “1000 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 1 Flaconcino In Vetro 051871061 – “1000 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 5 Flaconcini In Vetro 051871073 – “1000 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 10 Flaconcini In Vetro 051871085 – “1000 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione” 20 Flaconcini In Vetro
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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