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Nulojix – Belatacept: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nulojix

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nulojix: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nulojix: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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NULOJIX 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 250 mg di belatacept.

Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di belatacept.

Belatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Eccipiente con effetti noti

Ciascun flaconcino contiene 0,65 mmol di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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NULOJIX, in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per ì datì sulla funzìone renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di belatacept un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)-2 per la terapia d’induzione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e dei pazienti con trapianto renale.

Belatacept non è stato studiato in pazienti con Reattività contro Pannello Linfocitario (PRA) > 30% (che spesso richiedono maggiore immunosopressione). A causa del rischio di un alto carico totale di immunosoppressione, in questi pazienti belatacept deve essere usato solo dopo aver considerato una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Adulti

La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (kg). La dose e la frequenza del trattamento sono riportate di seguito.

Tabella 1: Dose di belatacept per i riceventi di trapianto renale
Dose per la Fase Iniziale Dose
Giomo del trapianto, prima dell’impianto (Giomo 1)10 mg/kg
Giomo 5, Giomo 14 e Giomo 2810 mg/kg
Fine della Settimana 8 e della Settimana 12 dopo il trapianto10 mg/kg
Dose per la Fase di Mantenimento Dose
Ogni 4 settimane (± 3 giorni), iniziando alla fine della settimana 16 dopo il trapianto.5 mg/kg

Per maggiori dettagli sul calcolo della dose, vedere paragrafo 6.6.

I pazienti non richiedono pre-medicazione prima della somministrazione di belatacept.

NULOJIX deve essere somministrato in combinazione con un’induzione di basiliximab, micofenolato mofetile, e corticosteroidi. La riduzione progressiva dei corticosteroidi nei pazienti che assumono belatacept deve essere implementata con cautela, in particolare nei pazienti che hanno da 4 a 6 incompatibilità (mismatch) nei confronti degli antigeni leucocitari umani (HLA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Negli studi clinici sono state riportate con la somministrazione di belatacept reazioni infusione-correlate. Non ci sono state segnalazioni di anafilassi con belatacept. Se si verificasse una grave reazione allergica o anafilattica, la terapia con belatacept deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.4).

Il monitoraggio terapeutico di belatacept non è richiesto.

Durante gli studi clinici, non ci sono state modifiche della dose di belatacept a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Nei protocolli sul trapianto renale non sono stati studiati pazienti con insufficienza epatica, perciò non può essere raccomandata una modifica della dose di belatacept nell’insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di belatacept nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

NULOJIX è per solo uso endovenoso.

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa ad una velocità relativamente costante in 30 minuti. L’infusione della prima dose deve essere effettuata nell’immediato periodo preoperatorio o durante l’intervento, ma prima del completamento delle anastomosi vascolari del trapianto.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein-Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD)

Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con belatacept che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di belatacept. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere belatacept (vedere paragrafo 4.3).

In aggiunta alla sieronegatività per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di fase 3 (vedere

paragrafo 5.1).

I PTLD nei pazienti trattati con belatacept si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti.

Infezioni

L’utilizzo di immunosoppressori, incluso belatacept, può aumentare la suscettibilità alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere dì seguìto le avvertenze sulla leucoencefalopatìa multìfocale progressìva (PML) ed anche il paragrafo 4.8).

La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto.

Negli studi clinici la tubercolosi era più frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano belatacept che in quelli che ricevevano ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare belatacept. Prima dell’utilizzo di belatacept deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus Jhon Cunningham (JC). Negli studi clinici con belatacept, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto belatacept a dosi più elevate del regime raccomandato. Negli studi di belatacept nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL-2, micofenolato mofetil e corticosteroidi. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e corticosteroidi come trattamento concomitante. Poiché un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di belatacept e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5).

La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML.

Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di belatacept.

Tumori maligni

In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso belatacept, hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8).

L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione.

Trombosi dell’organo trapiantato

Un aumento dell’incidenza di trombosi nell’organo trapiantato è stata osservata nel periodo post- trapianto in riceventi di allotrapianto da donatore con criteri estesi (vedere paragrafo 4.8).

Trapianto di fegato

La sicurezza e l’efficacia di belatacept non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di belatacept studiati. Questi regimi di dose di belatacept differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1).

Uso concomitante con altri agenti immunosoppressori

Negli studi clinici Belatacept è stato somministrato con i seguenti agenti immunosoppressori: basiliximab, un MPA e corticosteroidi.

Terapie di deplezione dei linfociti e MPA: poiché il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitate dosi più elevate di quelle raccomandate dei farmaci immunosoppressori concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela.

Pazienti conPRA alto spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. Belatacept non è stato studiato in pazienti con PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2).

Riduzione progressiva dei corticosteroidi: la riduzione progressiva dei corticosteroidi nei pazienti che assumono belatacept deve essere implementata con cautela, in particolare nei pazienti ad alto rischio immunologico, come quelli che hanno da 4 a 6 incompatibilità HLA. Nell’esperienza post-marketing, l’uso di belatacept in concomitanza con un’induzione di basiliximab, micofenolato mofetile ed una riduzione progressiva dei corticosteroidi a 5 mg/die entro la Settimana 6 post-trapianto è stato associato ad un aumento del tasso di rigetto acuto, in particolare di rigetto di Grado III. Tali rigetti di Grado III sono insorti in pazienti aventi da 4 a 6 incompatibilità HLA (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da belatacept ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di belatacept di 8-10 giorni per evitare potenziali iper- o ipo-immunosoppressione a seguito dell’interruzione di belatacept.

Reazioni allergiche

Reazioni infusione-correlate sono state riportate con la somministrazione di belatacept negli studi clinici. Non è richiesto un pre-trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’anafilassi è una delle reazioni registrate negli studi di sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Vaccinazioni

La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Processo autoimmune

Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con belatacept possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).

Immunogenicità

Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con belatacept non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a belatacept deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con belatacept successivamente a una interruzione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione.

Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato

Questo medicinale contiene 0,65 mmol o 15 mg di sodio per flaconcino. Questo corrisponde a 1,95 mmol (o 45 mg) di sodio per una dose massima di 3 flaconcini. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti sotto regime dietetico sodio controllato.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Belatacept è una proteina di fusione per la quale non è attesa una metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Belatacept non sembra avere effetti diretti rilevanti sui livelli di citochine nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o nei volontari sani. Belatacept non dovrebbe, quindi, influire sugli enzimi del citocromo P450 tramite effetti sulle citochine.

Non ci si attende che belatacept interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, corrisponde un’esposizione all’MPA approssimativamente 40% più elevata con la co- somministrazione di belatacept rispetto alla co-somministrazione con ciclosporina.

La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con belatacept e fino ad 8 settimane dopo l’ultima dose di trattamento poichè il rischio potenziale sullo sviluppo embrio/fetale non è noto.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati di utilizzo di belatacept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrio/fetale per dosi fino a 16 volte e

19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, sono stati osservati limitati cambiamenti nella funzione immune per dosi 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base della AUC (vedere paragrafo 5.3). Belatacept non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza almeno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Gli studi nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di belatacept nel latte. Non è noto se belatacept si escreto nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Le donne non devono allattare con latte materno mentre sono in trattamento con un regime a base di belatacept.

Fertilità

Non ci sono dati sull’uso di belatacept ed l’effetto sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Belatacept altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari poichè potrebbe causare affaticamento, malessere e/o nausea. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso in cui avessero tali sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare veicoli o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici prodotti medicinali.

Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) riportate con entrambi i regimi di belatacept (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, diarrea, gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia, disidratazione.

Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di belatacept (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, costipazione, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione dell’organo trapiantato, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia, e cefalea.

Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di belatacept nel ≥ 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV.

Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di belatacept (MI e LI),

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità

Tabella 2: Reazioni avverse negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni
Molto ComuneInfezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti
Comunesepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute
Non comuneleucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma-virus, herpes genitale, infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*
Comunecarcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma a cellule basali, papilloma cutaneo
Non comunepatologia linfoproliferativa associata a EBV**, cancro ai polmoni, cancro rettale, cancro mammario, sarcoma, sarcoma di kaposi, cancro della prostata, carcinoma della cervice, cancro della laringe, linfoma, mieloma multiplo, carcinoma a cellule transizionali
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto Comuneanemia, leucopenia
Comunetrombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, policitemia, linfopenia
Non comuneMonocitopenia, anemia aplastica pura, agranulocitosi, emolisi, ipercoagulazione
Disturbi del sistema immunitario
Comunediminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica
Non Comuneipogammaglobulinemia, allergia stagionale
Disordini endocrini
Comunecushingoide
Non Comuneinsufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto Comuneipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipocalcemia
Comune Non Comuneaumento di peso, diabete mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D
Disturbi psichiatrici
Molto ComuneInsonnia, ansia
ComuneDepressione
Non ComuneSogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto ComuneCefalea
Comunetremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica
Non comuneencefalite, sindrome* di Guillain-Barré, edema cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, emicrania, senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo
Disturbi visivi
Comunecataratta, iperemia oculare, visione offuscata
Non Comune retiniti, congiuntiviti, infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, edema della palpebra
Disturbi uditivi e del labirinto
Comunevertigine, dolore all’orecchio, tinnito
Non Comuneipoacusia
Patologie cardiache
Comunetachicardia, bradicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, angina pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra
Non Comunesindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, aritmia sopraventricolare
Patologie vascolari
Molto Comuneipertensione, ipotensione
Comuneshock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie
Non Comunetrombosi venosa, trombosi delle arterie, tromboflebiti, stenosi delle arterie, claudicazione intermittente, vampata
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto Comunedispnea, tosse
Comuneedema polmonare, respiro sibilante (wheezing), ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo
Non Comunesindrome distress respiratoria acuta, ipertensione polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee
Patologie gastrointestinali
Molto Comunediarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale
Comunedispepsia, stomatite aftosa, ernia addominale
Non comunepatologie gastrointestinali, pancreatiti, ulcera nell’intestino crasso, melena, ulcera gastroduodenale, emorragia rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, discolorazione delle feci
Patologie epatobiliari
ComuneEpatite citolitica, esame della funzionalità epatica anormale
Non ComuneColelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuneacne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi
Non Comunepsoriasi, crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto Comuneartralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità
Comunemialgia, debolezza muscolare, dolore osseo, gonfiore delle articolazioni, disturbo dei dischi intervertebrali, articolazioni bloccate, spasmi muscolari, osteoartriti
Non Comunedisturbo del metabolismo osseo, osteite, osteolisi, sinovite
Patologie renali e urinarie
Molto Comuneproteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria
Comunenecrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, nicturia
Non comuneTrombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, cistite emorragica, fibrosi renale
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Non Comuneepididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, edema scrotale
Patologie congenite familiari e genetiche
Comuneidrocele
Non Comuneipofosfatasia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto Comuneedema periferico, piressia
Comunedolore toracico, affaticamento, malessere, cicatrizzazione alterata
Non Comunereazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, ulcera
Esami diagnostici
Comuneaumento della proteina-c reattiva, aumento dell’ormone paratiroideo nel sangue
Non Comuneaumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata-specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD4
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto Comunedisfunzione dell’organo trapiantato
Comunenefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale
Non Comunefallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, ipotensione da procedura, ipertensione da procedura, ematoma post-procedurale, dolore da procedura, cefalea da procedura, contusione

*Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate"

**Include tutti gli eventi riportati su una mediana di 3,3 anni negli studi di Fase 3, ed una mediana di approssimativamente 7 anni negli studi di Fase 2.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post-trapianto

Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow-up sono state 1199 giorni per belatacept MI, 1206 giorni per belatacept LI, e 1139 giorni per ciclosporina). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle non-melanoma, era simile nei gruppi belatacept LI e ciclosporina e più elevata nel gruppo belatacept MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con belatacept rispetto a ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non-melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di belatacept che con ciclosporina o regime MI di belatacept.

Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo belatacept MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali.

I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di belatacept ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS.

Tabella 3: Tumori Maligni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)

Fino all’Anno 1 Fino all’Anno 3*
Belatacept MI N= 477 Belatacept LI N= 472 Ciclosporina N= 476 Belatacept MI N= 477 Belatacept LI N= 472 Ciclosporina N= 476
Qualsiasi neoplasia maligna3,41,93,48,65,77,1
Tumore della pelle non-melanoma1,00,21,54,21,53,6
Neoplasie maligne esclusi i tumori della pelle non melanoma2,31,71,94,44,23,6
PTLD**0,80,80,21,71,30,6
Tumori maligni esclusi i tumori della pelle non melanoma e PTLD1,50,81,72,73,23,4

*Follow-up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati.

**Follow-up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per ciclosporina negli studi aggregati.

Infezioni

La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non-gravi da herpes è stato maggiore per belatacept rispetto a ciclosporina. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo belatacept LI rispetto ai gruppi belatacept MI e ciclosporina.

All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime belatacept MI, un antagonista del recettore IL-2, MMF, e corticosteroidi per 2 anni.L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di belatacept, MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo belatacept MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi belatacept LI (2 casi, 0,4%) e ciclosporina (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco.

Tabella 4: Infezioni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)

Fino all’Anno 1 Fino all’Anno 3*
Belatacept MI N= 477 Belatacept LI N= 472 Ciclosporina N= 476 Belatacept MI N= 477 Belatacept LI N= 472 Ciclosporina N= 476
Infezioni ed infestazioni70,771,873,779,282,080,6
Infezioni gravi26,823,327,335,833537,8
Infezioni virali26,425,027,738,839,036,1
CMV11,111,913,713,813,814,7
Poliomavirus4,82,34,86,33,85,7
Herpes8,06,66,115,514,210,7
Infezioni fungine13,811,015,122,916,720,6
Tuberculosi0,40,40,21,31,30,2

*Esposizione mediana di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento negli studi aggregati.

Trombosi dell’organo trapiantato

In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con belatacept (4,3% e 5,1% per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per ciclosporina. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per ciclosporina. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo ciclosporina. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto.

Reazioni infusione-correlate

Fino all’Anno 3, non ci sono state segnalazioni di anafilassi o di ipersensibilità correlate al prodotto medicinale.

Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione-correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione-correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati, sono state ipotensione, ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI).

Immunogenicità

Gli anticorpi diretti contro le molecole di belatacept sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi anti-belatacept non è stato associato ad una clearance alterata di belatacept.

Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorniapprossimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di belatacept, ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento.

Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocitaT citotossico (CTLA-4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara.

Autoimmunità

Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e ciclosporina rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain-Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a belatacept non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA28.

Belatacept, un bloccante selettivo della costimolazione, è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) fuso alla porzione (dominii hinge-CH2-CH3) Fc modificata dell’anticorpo umano immunoglobulina G1.

Belatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante attraverso un sistema di espressione in cellule di mammifero. La sostituzione di due aminoacidi (da L104 a E; da A29 a Y) è stata effettuata nella regione di legame del CTLA-4.

Meccanismo d’azione

Belatacept si lega a CD80 e CD86 posti sulle cellule presentanti l’antigene. Come risultato, belatacept blocca la costimolazione delle cellule T mediata dal CD28 inibendo la loro attivazione. Le cellule T attivate sono il mediatore predominante della risposta immunologica al rene trapiantato. Belatacept, una forma modificata della CTLA4-Ig, si lega con più avidità a CD80 e CD86 rispetto alla molecola parente CTLA4-Ig dalla quale deriva. Tale incrementata avidità consente di raggiungere il livello di immunosoppressione necessario per prevenire il fallimento e la disfunzione del trapianto immuno-mediati.

Effetti farmacodinamici

In uno studio clinico, è stata osservata nel sangue periferico, a seguito della somministrazione iniziale di belatacept, una saturazione del recettore CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene approssimativamente del 90%. Durante il primo mese post-trapianto, è stata mantenuta una saturazione del CD86 dell’85%. Fino a 3 mesi post-trapianto con il regime di dosaggio raccomandato, il livello di saturazione del CD86 si è mantenuto approssimativamente al 70% e al mese 12, approssimativamente al 65%.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio 1 e 2: Studi di Fase 3 in riceventi di trapianto renale

La sicurezza e l’efficacia di belatacept come parte di un regime immunosoppressivo a seguito di trapianto renale sono state valutate in due studi a 3 anni randomizzati, parzialmente in cieco, multicentrici, con l’obiettivo primario specificato all’Anno 1. Questi studi confrontavano due regimi di dosaggio di belatacept (MI e LI) con la ciclosporina in riceventi da donatore di organi con criteri di donazione standard (Studio 1) o estesi (Studio 2). Tutti i pazienti ricevevano basiliximab, MMF, e corticosteroidi. Il regime più intensivo (MI), che includeva dosaggi più alti e più frequenti durante i primi 6 mesi post-trapianto, è risultato in esposizioni a belatacept due volte più elevate rispetto al regime meno intensivo (LI) durante i Mesi da 2 a 7 post-trapianto.

L’efficacia tra MI e LI è stata simile mentre il profilo di sicurezza complessivo è risultato essere migliore per il regime LI, pertanto la dose raccomandata di belatacept è il regime di dosaggio LI.

Studio 1: Riceventi di Reni da Donatore Vivo e da Donatore Deceduto con Criteri di Donazione Standard

I criteri di donazione di organo standard erano definiti come organi da donatore vivo, o da donatore deceduto con tempo di ischemia fredda anticipata < 24 ore e che non rientravano nella definizione di criteri di donazione di organo estesi. Lo Studio 1 escludeva (1) i riceventi di primo trapianto con PRA attuale ≥50%; (2) i soggetti ritrapiantati con PRA attuale ≥30%; (3) i soggetti con precedente trapianto perso a causa di un rigetto acuto ed in caso di reazione di compatibilità crociata (cross-match) positiva in linfocitotossicità.

In questo studio, 666 pazienti sono stati arruolati, randomizzati, e trapiantati; 219 con belatacept MI, 226 con belatacept LI, e 221 con ciclosporina. L’età mediana era di 45 anni; il 58% degli organi donati proveniva da soggetti vivi; il 3% era stato ri-trapiantato; il 69% della popolazione dello studio era costituito da maschi; il 61% dei pazienti era costituito da soggetti di razza bianca, l’8% da soggetti di razza nera/afroamericana, il 31% da soggetti classificati come appartenenti ad altre razze; il16% aveva un PRA ≥ 10%; e il 41% aveva da 4 a 6 incompatibilità HLA.

La dose di corticosteroidi utilizzata in tutti i gruppi di trattamento è stata progressivamente ridotta nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto. Le dosi mediane di corticosteroidi somministrate con il regime raccomandato di belatacept fino al mese 1, 3 e 6 erano 20 mg, 12 mg e 10 mg, rispettivamente.

Studio 2: Riceventi di Reni da Donatore con Criteri di Donazione Estesi

I criteri di donazione estesi erano definiti come donatore deceduto con almeno una delle condizioni seguenti:(1) età donatore ≥ 60 anni; (2) età donatore ≥ 50 anni e altre comorbidità del donatore (≥ 2 delle seguenti: ictus, ipertensione, creatinina sierica > 1,5 mg/dl); (3) donazione dopo morte cardiaca o (4) tempo di ischemia fredda anticipata ≥ 24 ore. Lo Studio 2 escludeva i riceventi con PRA attuale ≥30%, pazienti ritrapiantati, e in caso di reazione di compatibilità crociata positiva in linfocitotossicità.

In questo studio, sono stati arruolati, randomizzati e trapiantati 543 pazienti; 184 con belatacept MI, 175 con belatacept LI, e 184 con ciclosporina. L’età mediana era di 58 anni; il 67% della popolazione dello studio era costuito da maschi; il 75% dei pazienti era costituito da soggetti di razza bianca, il 13% da soggetti di razza nera/afroamericana, il 12% da soggetti classificati come appartenenti ad altre razze; il 3% aveva un PRA ≥ 10%; e il 53% aveva da 4 a 6 incompatibilità HLA.

La dose di corticosteroidi utilizzata in tutti i gruppi di trattamento è stata progressivamente ridotta nel corso dei primi 6 mesi successivi al trapianto. Le dosi mediane di corticosteroidi somministrate con il regime raccomandato di belatacept fino al mese 1, 3 e 6 erano 21 mg, 13 mg e 10 mg, rispettivamente.

La Tabella 5 riassume i risultati per belatacept LI rispetto a ciclosporina per gli obiettivi co-primari di efficacia di morte e perdita del trapianto, endpoint composito di insufficienza renale, e rigetto acuto (definito come rigetto acuto clinicamente sospettato e confermato da biopsia). La sopravvivenza del paziente e del trapianto sono state simili tra belatacept e ciclosporina. Pochi pazienti hanno raggiunto l’endpoint primario composito di insufficienza renale e il GFR medio era più elevato con belatacept rispetto a ciclosporina.

Il rigetto acuto (AR) si è verificato più frequentemente con belatacept rispetto a ciclosporina nello Studio 1 e con una frequenza simile con belatacept rispetto a ciclosporina nello Studio 2. Approssimativamente l’80% degli episodi di AR si sono verificati entro il Mese 3 e sono stati poco frequenti dopo il Mese 6. Nello studio 1, 11/39 rigetti acuti con belatacept e 3/21 con ciclosporina avevano un grado Banff 97≥ IIb entro l’Anno 3. Nello Studio 2, 9/33 rigetti acuti con belatacept e 5/29 con ciclosporina avevano un grado Banff 97≥ IIb entro l’Anno 3. AR è stato trattato più spesso con terapia di deplezione dei linfociti (un fattore di rischio per i PTLD; vedere paragrafo 4.4) nel gruppo belatacept piuttosto che nel gruppo ciclosporina. In entrambi gli studi, in pazienti con AR entro l’Anno 2, anticorpi donatore-specifici, uno dei criteri per la diagnosi di rigetto anticorpo-mediato, erano presenti nel 6% (2/32, Studio 2)-8% (3/39, Studio 1) e nel 20% (4/20, Studio 1)-26% (7/27, Studio 2) nei gruppi belatacept e ciclosporina entro l’Anno 3, rispettivamente. Entro l’Anno 3 AR ricorrenti erano simili tra i gruppi (< 3%) e AR subclinici identificati tramite biopsie protocollate all’Anno 1 erano pari a 5% in entrambi i gruppi. Nello Studio 1, 5/39 pazienti belatacept rispetto a 1/21 pazienti ciclosporina con AR hanno perso il trapianto, e 5/39 pazienti belatacept e nessun paziente ciclosporina AR è deceduto entro l’Anno 3. Nello studio 2,5/33 pazienti belatacept rispetto a 6/29 pazienti ciclosporina con AR hanno perso il trapianto e 5/33 pazienti belatacept rispetto a 5/29 pazienti ciclosporina AR sono deceduti entro l’Anno 3. In entrambi gli studi, il GFR medio dopo AR nei pazienti trattati con belatacept e nei pazienti trattati con ciclosporina è stato simile.

Tabella 5: Risultati Chiave di Efficacia all’Anno 1 e 3

Studio 1: donatori viventi e donatori deceduti con criteri standard Studio 2: donatori con criteri estesi
Parametri Belatacept LI Ciclosporina Belatacept LI Ciclosporina
N = 226 N = 221 N = 175 N = 184
Sopravvivenza del Paziente e del Trapianto (%) Anno 1 [95% IC]96,5 [94,1-98,9]93,2 [89,9-96,5]88,6 [83,9-93,3]85,3 [80,2-90,4]
Anno 3 [95% IC]92,0 [88,5-95,6]88,7 [84,5-92,9]82,3 [76,6-87,9]79,9 [74,1-85,7]
Decesso (%) Anno 11,83,22,94,3
Anno 34,46,88,69,2
Perdita del Trapianto (%) Anno 12,23,69,110,9
Anno 34,04,512,012,5
% di Pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo primario composito di insufficienza renale all’Anno 1a 54,277,976,684,8
P-valore< 0,0001< 0,07
AR (%) Anno 1 (%) [95% IC]17,3 [12,3-22,2]7,2 [3,8-10,7]17,7 [12,1-23,4]14,1 [9,1-19,2]
Anno3 (%) [95% IC]17,3 [12,3-22,2]9,5 [5,6-13,4]18,9 [13,1-24,7]15,8 [10,5-21,0]
GFRb ml/min/1,73 m² Medio Misurato Anno 163,450,449,645,2
Anno 267,950,549,745,0
GFRc ml/min/1,73 m² Medio Calcolato
Mese 161,548,139,631,8
Anno 165,450,144,536,5
Anno 265,447,942,834,9
Anno 365,844,442,231,5

aProporzione di Pazienti con GFR Misurato < 60 ml/min/1,73 m² o con Diminuzione nel GFR Misurato≥ 10 ml/min/1,73 m² dal Mese 3 al Mese 12.

bIl GFR Misurato è stato valutato tramite iotalamato solamente all’Anno 1 e 2

cIl GFR Calcolato è stato valutato tramite la formula MDRD al Mese 1, Anni 1, 2, e 3

Stadio di Progressione dell’Insufficienza Renale Cronica (CKD)

Nello Studio 1 entro l’Anno 3, il GFR medio calcolato è stato di 21 ml/min/1,73 m² più alto con belatacept, il 10% e 20% dei pazienti hanno raggiunto uno stadio CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) con belatacept rispetto a ciclosporina, rispettivamente. Nello Studio 2 entro l’Anno 3, il GFR medio calcolato era di 11 ml/min/1,73 m² più alto con belatacept, ed il 27% e 44% dei pazienti hanno raggiunto uno stadio CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) con belatacept rispetto a ciclosporina, rispettivamente.

Nefropatia Cronica del Trapianto/Fibrosi Interstiziale e Atrofia Tubulare (IFTA)

La prevalenza di CAN/IFTA all’Anno 1 negli Studi 1 e 2, era numericamente più bassa con belatacept che con ciclosporina (circa 9,4% e 5%, rispettivamente).

Nuova Insorgenza di Diabete Mellito e Pressione Sanguigna

Negli Studi 1 e 2, in analisi aggregate pre-specificate all’Anno 1, l’incidenza di nuova insorgenza di diabete mellito (NODM), definito dall’uso di agenti antidiabetici per ≥ 30 giorni o da ≥ 2 valori di glucosio plasmatico a digiuno > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) post-trapianto, è stata del 5% con belatacept e del 10% con ciclosporina. All’Anno 3, l’incidenza di NODM è stata dell’8% con belatacept e del 10% con ciclosporina.

Per gli Studi 1 e 2 agli Anni 1 e 3, belatacept è stato associato a valori medi più bassi della pressione ematica sistolica da 6 a 9 mmHg, valori medi più bassi della pressione ematica diastolica da approssimativamente 2 a 4 mmHg, ed ad un utilizzo minore di medicinali antipertensivi rispetto a ciclosporina.

Studio di fase 2 trapianto di fegato

Un singolo studio di fase 2 di belatacept, controllato, randomizzato, multicentrico, è stato eseguito in riceventi di trapianto di fegato ortotopico de novo. Un totale di 250 soggetti sono stati randomizzati a 1 dei 5 gruppi di trattamento (3 gruppi belatacept e 2 gruppi tacrolimus). La dose di belatacept usata in questo studio di trapianto di fegato era più alta in tutti e 3 i bracci di belatacept rispetto alla dose di belatacept usata negli studi di trapianto renale di Fase 2 e 3.

Un aumento della mortalità e perdita del trapianto sono stati osservati nel gruppo belatacept LI + MMF e un aumento della mortalità è stato osservato nel gruppo belatacept MI + MMF. Nessuno schema è stato identificato nelle cause di morte. Nei gruppi di belatacept si era verificato un aumento delle infezioni virali e fungine rispetto ai gruppi con tacrolimus, comunque complessivamente la frequenza delle infezioni gravi non differiva fra tutti i gruppi di trattamento (vedere Paragrafo 4.4).

Anziani

Considerando uno studio di Fase 2 e due studi renali di Fase 3, hanno ricevuto belatacept 217 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

I pazienti anziani hanno dimostrato coerenza con la popolazione complessiva in studio per sicurezza ed efficacia come valutato dalla sopravvivenza del paziente e del trapianto, dalla funzionalità renale e dal rigetto acuto.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con belatacept in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trapianto renale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La farmacocinetica di belatacept è apparsa sovrapponibile in pazienti sottoposti a trapianto renale ed in soggetti sani. La farmacocinetica di belatacept è stata lineare e l’esposizione a belatacept nei soggetti sani è aumentata proporzionalmente dopo una dose singola di infusione endovenosa da 1 a 20 mg/kg. I parametri farmacocinetici medi (range) di belatacept dopo infusioni endovenose multiple a dosi di 5 e 10 mg/kg in pazienti sottoposti a trapianto renale sono state: emivita terminale, 8,2 (3,1-11,9) e

9,8 (6,1-15,1) giorni, rispettivamente; clearance sistemica 0,51 (0,33-0,75) e 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg,

rispettivamente; e volume di distribuzione allo stadio stazionario 0,12 (0,09-0,17) e 0,11 (0,067- 0,17) l/kg, rispettivamente. Al regime di dose raccomandato, la concentrazione sierica generalmente ha raggiunto lo stato stazionario entro la Settimana 8 nella fase iniziale dopo il trapianto ed entro il Mese 6 durante la fase di mantenimento. Al Mese 1, 4, 6 post-trapianto, le concentrazioni minime medie (range) di belatacept sono state 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0), e 4,0 (1,5-6,6) μg/ml, rispettivamente.

Distribuzione

Sulla base di una analisi farmacocinetica della popolazione costituita da 944 pazienti sottoposti a trapianto renale fino ad un anno dopo il trapianto, la farmacocinetica di belatacept è stata simile a

differenti periodi di tempo post-trapianto. La concentrazione minima di belatacept è stata costantemente mantenuta fino a 5 anni post-trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, si è verificata dopo infusioni multiple di 5 o 10 mg/kg ogni 4 settimane una ridotta accumulazione sistemica di belatacept. L’indice di accumulazione di belatacept allo stadio stazionario è 1,1.

Eliminazione

Analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti sottoposti a trapianto renale hanno rivelato che c’è stata una tendenza verso una più elevata clearance di belatacept con l’aumento del peso corporeo.

Nessun effetto clinicamente rilevante di età, sesso, razza, funzionalità renale (GFR calcolato), diabete, o dialisi concomitante sulla clearance di belatacept è stato identificato.

Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Belatacept ha meno attività nei roditori di abatacept, una proteina di fusione che differisce da balatacept per due aminoacidi nel dominio di legame CD80/86. Data la similarità di abatacept alla struttura e al meccanismo di azione di belatacept e la sua più alta attività nei roditori, abatacept è stato usato come omologo più attivo di belatacept nei roditori. Pertanto, gli studi preclinici condotti con abatacept sono stati utilizzati in aggiunta agli studi condotti con belatacept per supportare la sicurezza di belatacept.

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata in una serie di studi in vitro con abatacept. In uno studio di carcinogenicità nel topo, si è verificato un aumento dell’incidenza di linfomi maligni e tumori mammari (nelle femmine). L’incremento dell’incidenza di linfomi e di tumori mammari osservato in topi trattati con abatacept potrebbe essere associato, in presenza di immunomodulazione a lungo termine, alla diminuzione del controllo del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente. In uno studio di tossicità a sei mesi ed ad un anno nelle scimmie cynomolgus con belatacept e abatacept, rispettivamente, non è stata osservata alcuna tossicità significativa. Gli effetti farmacologici reversibili consistevano in diminuizioni minime di IgG nel siero e deplezioni linfoidi da minime a severe dei centri germinali nella milza e/o nei linfonodi. In entrambi gli studi non è stata osservata alcuna evidenza di linfoma o di cambiamenti morfologici preneoplastici. Questo nonostante la presenza nello studio di abatacept di un virus, linfocriptovirus, noto per causare tali lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questi studi. Nello studio con belatacept lo stato virale non è stato determinato ma, poichè questo virus è prevalente nelle scimmie, è probabile che era presente anche in queste scimmie.

Nei ratti, balatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità dei maschi o delle femmine. Balatacept non è stato teratogeno quando somministrato a ratte e coniglie gravide a dosi fino a 200 mg/kg e 100 mg/kg al giorno, rispettivamente, pari approssimativamente a 16 e 19 volte

l’esposizione associata alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. Belatacept somministrato giornalmente a ratti femmine durante la gestazione e per tutto il periodo di allattamento è stato associato ad infezioni in una piccola percentuale di ratte gravide a tutte le dosi (≥ 20 mg/kg, ≥ 3 volte l’esposizione MRHD sulla base dell’AUC), e non ha prodotto effetti avversi nella prole a dosi fino a 200 mg/kg che rappresenta l’esposizione MRHD sulla base dell’AUC. Belatacept ha dimostrato di attraversare la placenta nei ratti e nei conigli. Abatacept somministrato a ratte femmine ogni tre giorni durante la gestazione e per tutto il periodo di allattamento, non ha prodotto effetti avversi nella prole a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresenta 3 volte l’esposizione associata alla MRHD di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. Tuttavia, a 200 mg/kg, 11 volte l’esposizione MRHD, sono state osservate alterazioni della funzione immune consistenti in un aumento di 9 volte della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e nell’infiammazione della tiroide in un cucciolo femmina. Non è noto se questi risultati indichino un rischio per lo sviluppo di malattie autoimmuni negli esseri umani esposti in utero ad abatacept o belatacept.

Studi nei ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anomalie del sistema immunitario compresa una bassa incidenza di infezioni letali (ratti giovani) così come infiammazione della tiroide e del pancreas (sia ratti giovani sia adulti). Gli studi condotti su topi adulti e sulle scimmie non hanno dimostrato risultati simili. E’ probabile che l’aumento della suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata

nei ratti giovani sia associato all’esposizione ad abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Saccarosio

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio Cloruro

Sodio idrossido (per aggiustamento pH) Acido cloridrico (per aggiustamento pH)

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

NULOJIX non deve essere utilizzato con siringhe siliconizzate al fine di evitare la formazione di aggregati (vedere paragrafo 6.6).

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcini chiusi 3 anni

Dopo ricostituzione

la soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dal flaconcino alla sacca o flacone per infusione.

Dopo diluizione

la stabilità chimica e fisica in-uso della soluzione per infusione è stata dimostrata per 24 ore quando conservata in un frigorifero (2°C – 8°C). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non è usata immediatamente, la soluzione per infusione può essere conservata in un frigorifero (2°C – 8°C) fino a 24 ore. Superate le 24 ore, la soluzione per infusione può essere conservata sotto i 25°C per un massimo di 4 ore. Non congelare.

L’infusione di NULOJIX deve essere completata entro 24 ore dalla ricostituzione della polvere.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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NULOJIX è fornito in un flaconcino da 20 ml (vetro flint di Tipo I) con uno tappo (20 mm grigio di gomma butile) e una ghiera a strappo (alluminio). Ogni flaconcino è confezionato insieme ad una siringa di polipropilene usa e getta.

Confezioni: 1 flaconcino ed 1 siringa o 2 flaconcini e 2 siringhe. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Usare condizioni asettiche per ricostituire i flaconcini e diluire la soluzione per la somministrazione.

Usare la siringa monouso priva di silicone fornita per ricostituire i flaconcini e aggiungere la soluzione per l’infusione. Questo eviterà la formazione di aggregati (vedere paragrafo 6.2).

Non agitare i flaconcini. Questo eviterà la formazione di schiuma.

La soluzione per infusione deve essere somministrata in congiunzione con un filtro sterile, non pirogenico, e con bassa capacità di legame alle proteine (diametro dei pori da 0,2 µm a 1,2 µm).

Selezione della dose e ricostituzione dei flaconcini

Calcolare la dose e il numero di flaconcini di NULOJIX richiesti. Ogni flaconcino di NULOJIX contiene 250 mg di belatacept.

La dose totale di belatacept in mg è pari al peso in kg del paziente per la dose di belatacept in mg/kg (5 o 10 mg/kg, vedere paragrafo 4.2).

Modifiche della dose di NULOJIX non sono raccomandate per una variazione di peso corporeo inferiore al 10%.

Numero di flaconcini richiesti pari alla dose di belatacept in mg divisa per 250 approssimata fino al successivo numero intero dei flaconcini.

Preparare ciascun flaconcino con 10,5 ml di soluzione ricostituita.

Il volume della soluzione ricostituita richiesto (ml) è pari alla dose totale di belatacept in mg diviso 25.

Dettagli pratici sulla ricostituzione dei flaconcini

In condizioni asettiche, preparare ogni flaconcino con 10,5 ml di uno dei seguenti solventi (acqua sterile per preparazioni iniettabili, sodio cloruro soluzione iniettabile 9 mg/ml (0,9%) o 5% di glucosio soluzione iniettabile), usando la siringa monouso fornita nella confezione (necessaria per evitare la formazione di aggregati) e un ago di calibro 18-21. Le siringhe sono segnate in unità di 0,5 ml; pertanto, la dose calcolata deve essere arrotondata al più vicino 0,5 ml.

Rimuovere la linguetta del sigillo dal flaconcino e pulire la superficie con un tampone imbevuto di alcool. Inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma. Dirigere il flusso del liquido verso la parete di vetro del flaconcino e non verso la polvere. Rimuovere la siringa e l’ago dopo che 10,5 ml di liquido per la ricostituzione siano stati aggiunti nel flaconcino.

Per minimizzare la formazione di schiuma, delicatamente far girare e ruotare il flaconcino per almeno 30 secondi o fino a quando la polvere non sia completamente disciolta. Non agitare. Sebbene un pò di schiuma possa rimanere sulla superficie della soluzione ricostituita, una sufficiente quantità di belatacept, in eccesso, è inclusa in ogni flaconcino per tener conto di eventuali perdite durante il prelievo. Perciò, 10 ml di una soluzione di 25 mg/ml di belatacept possono essere prelevati da ogni flaconcino.

La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente opalescente e da incolore a giallo pallido. Non usare se sono presenti particelle opache, cambiamenti di colore o altri corpi estranei. Si raccomanda di trasferire immediatamente la soluzione ricostituita dal flaconcino alla sacca o flacone per infusione.

Dettagli pratici sulla preparazione della soluzione per infusione

Dopo la ricostituzione, diluire il prodotto fino a 100 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 5 %. Da una sacca o bottiglia per infusione da 100 ml (in genere, un volume d’infusione da 100 ml sarà appropriato per la maggior parte dei pazienti e delle dosi, tuttavia potrebbero essere usati volumi totali di infusione che variano da 50 ml a 250 ml), prelevare un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 5% pari al volume (ml pari alla dose totale in mg diviso 25) della soluzione di belatacept ricostituita necessaria per ottenere la dose ed eliminarlo. Aggiungere lentamente la quantità richiesta della soluzione ricostituita di belatacept da ogni flaconcino alla sacca o bottiglia per infusione usando la stessa siringa monouso utilizzata per la

ricostituzione della polvere. Agitare delicatamente il contenitore di infusione. La concentrazione di belatacept nell’infusione deve essere compresa tra 2 mg e 10 mg di belatacept per ml di soluzione.

Ogni quantitativo inutilizzato presente nel flaconcino deve essere eliminato in conformità alla normativa locale vigente.

Somministrazione

Quando la ricostituzione e la diluizione sono avvenute in condizioni asettiche, l’infusione di NULOJIX deve essere iniziata immediatamente o deve essere completata entro le 24 ore dalla ricostituzione della polvere. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione per infusione può essere conservata in frigorifero (2°C – 8°C) fino a 24 ore. Non congelare. La soluzione per infusione deve essere conservata per un massimo di 4 ore delle 24 ore totali sotto i 25°C. L’infusione deve essere completata entro

24 ore dalla ricostituzione della polvere. Prima della somministrazione, la soluzione per infusione di deve essere controllata visivamente per accertarsi dell’assenza di particelle o di cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se si osservano particelle o cambiamenti di colore. L’intera soluzione di, completamente diluita, deve essere somministrata nell’arco di tempo di 30 minuti e deve essere somministrata con un set per infusione e con un filtro sterile, non pirogenico, e con bassa capacità di legame alle proteine (diametro dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm). Dopo somministrazione, si raccomanda di lavare la linea endovenosa con il liquido di infusione al fine di assicurare la completa somministrazione della dose.

Non conservare la soluzione per infusione inutilizzata per un successivo utilizzo.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/694/001-002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 17 giugno 2011 Data del rinnovo più recente: 18 febbraio 2016

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nulojix – IV fl 250 mg+Sir (Belatacept)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: BT ATC: L04AA28 AIC: 041282017 Prezzo: 888,8 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


Nulojix – IV 2 fl 250 mg+2 Sir (Belatacept)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: BT ATC: L04AA28 AIC: 041282029 Prezzo: 1777,6 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983