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Pamidronato Rat

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pamidronato Rat: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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PAMIDRONATO RATIOPHARM

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 3 mg di pamidronato disodico*, equivalente a 2,527 mg di acido pamidronico.

* ottenuto in situ durante la produzione del prodotto finito per reazione tra acido pamidronico e idrossido di sodio.

1 flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 15 mg di pamidronato disodico.

1 flaconcino con 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di pamidronato disodico.

1 flaconcino con 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 60 mg di pamidronato disodico.

1 flaconcino con 30 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 90 mg di pamidronato disodico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione chiara ed incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento delle condizioni associate ad aumento dell’attività degli osteoclasti:

• ipercalcemia indotta da tumore

• lesioni osteolitiche in pazienti con metastasi ossee associate a cancro della mammella in aggiunta alla terapia specifica del tumore

• lesioni osteolitiche nel mieloma multiplo allo stadio III.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Da utilizzare solo per infusione endovenosa. Il pamidronato disodico non deve mai essere somministrato mediante iniezione in bolo. La soluzione deve essere diluita prima dell’uso (vedere più avanti) e la soluzione rimanente deve essere somministrata mediante infusione lenta (vedere anche paragrafo 4.4).

Per le informazioni relative alla compatibilità con le soluzioni infusionali, vedere paragrafo 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

La velocità d’infusione non deve superare i 60 mg/ora (1 mg/min), e la concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione per infusione non deve essere maggiore di 90 mg in 250 ml.

Nei pazienti con insufficienza renale accertata o presunta (per es. soggetti affetti da ipercalcemia indotta da tumore o da mieloma multiplo) si raccomanda di non superare una velocità d’infusione di 20 mg/ora (vedere anche più avanti in questo paragrafo Compromissione renale). Normalmente, una dose di 90 mg in 250 ml di soluzione va somministrata mediante un’infusione della durata di almeno 2 ore. Per minimizzare le reazioni locali nel sito d’iniezione, la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.

Il pamidronato disodico deve essere somministrato sotto stretto controllo medico e in presenza di apparecchiature idonee per il monitoraggio degli effetti clinici e biochimici.

Usare esclusivamente diluizioni limpide e preparate al momento.

Utilizzo nei bambini e negli adolescenti (<18 anni)

Non c’è sufficiente esperienza clinica sull’uso di pamidronato nei bambini e negli adolescenti (<18 anni).

Ipercalcemia indotta da tumore

Si raccomanda di reidratare i pazienti con soluzione salina fisiologica allo 0,9% p/v prima e durante il trattamento.

La dose totale di pamidronato disodico da utilizzare per ciclo di trattamento dipende dai livelli sierici iniziali di calcio del paziente. Le seguenti raccomandazioni sono state elaborate da dati clinici basati su valori non corretti di calcemia. Comunque, lo stesso intervallo di dosi può essere utilizzato per valori di calcemia corretti in base alle proteine sieriche o all’albumina in pazienti reidratati (vedere paragrafo 4.4).

Livelli iniziali di calcio nel plasma Concentrazione della soluzione per infusione Velocità di infusione massima Dose totale raccomandata di pamidronato disodico
(mmol/l) (mg %) (mg/ml) (mg/h) (mg)
<3,0 <12,0 0,24 (30/125) 20 15-30
3,0-3,5 12,0-14,0 0,24 (30/125; 60/250) 20 30-60
3,5-4,0 14,0-16,0 0,24-0,18 (60/250; 90/500) 20 60-90
>4,0 >16,0 0,18 (90/500) 20 90

La dose totale di pamidronato disodico può essere somministrata sia in un’unica infusione, sia mediante infusioni multiple per 2-4 giorni consecutivi. La dose massima per ciclo di trattamento è di 90 mg, sia per la somministrazione iniziale sia per quelle ripetute. Dosaggi più alti non hanno migliorato la risposta clinica.

Generalmente, una significativa diminuzione della concentrazione di calcio nel siero si osserva dopo 24-48 ore dalla somministrazione di pamidronato disodico e la normalizzazione dei valori si raggiunge solitamente entro 3-7 giorni. Se non si ottiene una normocalcemia in questo lasso di tempo può essere somministrata una dose aggiuntiva. La durata della risposta può variare da paziente a paziente, e il trattamento può essere ripetuto ogni volta che si verifichi ipercalcemia.

L’esperienza clinica ad oggi suggerisce che l’efficacia del pamidronato disodico può diminuire all’aumentare dei trattamenti.

Lesioni osteolitiche nel mieloma multiplo

Si raccomanda una dose di 90 mg ogni 4 settimane.

Indicazione Schema di trattamento Soluzione per infusione (mg/ml) Velocità di infusione (mg/ora)
Mieloma multiplo 90 mg/4 ore ogni 4 settimane 0,18 (90/500) 22,5

Lesioni osteolitiche nelle metastasi ossee associate al cancro della mammella

La dose raccomandata è di 90 mg ogni 4 settimane. Se necessario, questa dose può essere somministrata anche ad intervalli di 3 settimane così da coincidere con la chemioterapia.

Si deve continuare il trattamento finché non risulti evidente una sostanziale diminuzione dello stato generale di performance del paziente.

Indicazione Schema di trattamento Soluzione per infusione (mg/ml) Velocità di infuzione (mg/ora)
Metastasi ossee 90 mg/12 ore ogni 4 settimane 0,39 (90/250) 45
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Compromissione renale

Il pamidronato disodico non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), tranne nei casi di ipercalcemia indotta da tumore con pericolo per la vita del paziente stesso, laddove i benefici superino i potenziali rischi (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 61-90 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min). In questi pazienti la velocità di infusione non deve superare i 90 mg/4 h (20-22 mg/h circa).

Come con altri bifosfonati endovenosi, si raccomanda di tenere sotto controllo la funzione renale, per esempio, effettuando misurazioni della creatinina sierica prima di ciascuna dose di pamidronato disodico. Nei pazienti con metastasi ossee che ricevono pamidronato disodico e mostrano evidenze di deterioramento della funzionalità renale, si deve sospendere il trattamento con pamidronato disodico fino a quando la funzione renale non rientri entro il 10% del valore basale.

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati pubblicati sull’uso del pamidronato disodico in pazienti con grave compromissione epatica, pertanto non vi sono raccomandazioni specifiche relative al pamidronato disodico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità accertata o sospetta al pamidronato disodico o ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Si raccomanda di utilizzare pamidronato ratiopharm concentrato per soluzione per infusione solo in pazienti adulti, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati circa il suo impiego nella popolazione pediatrica.

L’uso del pamidronato disodico è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze

Pamidronato ratiopharm concentrato per soluzione per infusione non deve mai essere somministrato in bolo, poiché potrebbe provocare gravi reazioni locali e tromboflebiti. La soluzione deve essere diluita prima dell’uso e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante infusione lenta (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose massima (90 mg), per cui è essenzialmente privo di sodio.

Pamidronato ratiopharm concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri bifosfonati. Se vengono utilizzati altri agenti ipocalcemizzanti congiuntamente al pamidronato disodico, si può verificare una significativa ipocalcemia.

In alcuni pazienti con ipercalcemia indotta da tumore si sono verificate convulsioni dovute ai cambiamenti elettrolitici associati a questa condizione patologica e al suo trattamento.

Precauzioni

All’inizio della terapia con pamidronato disodico si deve effettuare un monitoraggio dei livelli sierici degli elettroliti, calcio e fosfato. I pazienti con anemia, leucopenia o trombocitopenia devono essere sottoposti a regolari valutazioni ematologiche.

I pazienti che si sono sottoposti ad un intervento chirurgico alla tiroide possono essere particolarmente predisposti a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo.

Sebbene il pamidronato venga eliminato immodificato per via renale, è stato utilizzato senza evidenziare un aumento delle reazioni avverse nei pazienti con livelli di creatinina plasmatica significativamente elevati (inclusi i pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva sia mediante emodialisi sia mediante dialisi peritoneale). Tuttavia, l’esperienza con pamidronato disodico in pazienti con grave compromissione renale (creatinina sierica: >440 mcmol/l o 5 mg/dl in pazienti con TIH [ipercalcemia indotta da tumore]; 180 mcmol/l o 2 mg/dl nei pazienti con mieloma multiplo) è limitata. In questi casi, se il giudizio clinico stabilisce che i potenziali benefici sono superiori ai rischi, il pamidronato disodico deve essere utilizzato con prudenza e tenendo sotto stretto controllo la funzionalità renale.

Anche il bilancio idrico (escrezione urinaria, peso giornaliero) deve essere seguito con attenzione.

L’esperienza nell’uso del pamidronato disodico nei pazienti emodializzati è molto limitata.

Non si possono dare raccomandazioni specifiche per i pazienti con grave compromissione epatica, perché non sono disponibili dati clinici.

I pazienti devono sottoporsi a periodiche valutazioni dei parametri standard di laboratorio (creatininemia e azotemia) e dei parametri clinici della funzione renale, specialmente coloro che ricevono frequenti infusioni di pamidronato disodico per periodi di tempo prolungati e soggetti con malattie renali preesistenti o predisposizione alla compromissione renale (per es. i pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia indotta da tumore). Se durante la terapia con pamidronato si verifica un deterioramento della funzione renale, si deve interrompere l’infusione. É stato segnalato un deterioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale) dopo un trattamento a lungo termine con pamidronato disodico in pazienti con mieloma multiplo.

Tuttavia, erano presenti anche una progressione della malattia di base e/o complicanze concomitanti, pertanto la relazione causale con il pamidronato disodico non è certa.

Nel trattamento iniziale dell’ipercalcemia indotta da tumore è essenziale effettuare una reidratazione endovenosa per ripristinare l’escrezione urinaria. I pazienti devono essere adeguatamente idratati per tutta la durata del trattamento, ma deve essere evitata una eccessiva idratazione. Nei pazienti con malattie cardiache, soprattutto negli anziani, un sovraccarico di soluzione fisiologica può far precipitare l’insufficienza cardiaca (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia). Anche la febbre (sintomi simil-influenzali) può contribuire allo sviluppo dell’insufficienza cardiaca.

La sicurezza e l’efficacia del pamidronato disodico nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2).

È stata segnalata osteonecrosi mandibolare, in genere associata ad estrazione dentaria e/o ad infezione locale (inclusa l’osteomielite), in pazienti affetti da cancro e sottoposti a regimi terapeutici che includevano i bifosfonati, per lo più somministrati per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano sottoposti anche a chemioterapia e trattati con corticosteroidi. È stata riportata osteonecrosi mandibolare anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati per via orale.

Prima di iniziare un trattamento con bifosfonati nei pazienti con fattori di rischio concomitanti (per es. cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, igiene orale insufficiente) è bene sottoporsi ad una visita dentistica con appropriata prevenzione odontoiatrica.

Nel corso del trattamento questi pazienti dovrebbero evitare, se possibile, di sottoporsi a procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi mandibolare durante il trattamento con bifosfonati, gli interventi di chirurgia odontoiatrica possono esacerbare tale condizione. Non sono disponibili dati che suggeriscano se la sospensione della terapia con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi mandibolare nei pazienti che devono sottoporsi a procedure odontoiatriche.

Il giudizio clinico del medico curante determinerà il regime terapeutico di ogni singolo paziente sulla base del rapporto rischio/beneficio individuale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il pamidronato disodico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati nella pratica clinica senza che siano state evidenziate interazioni significative.

Il pamidronato disodico non deve essere usato contemporaneamente ad altri bisfosfonati.

Nei pazienti con grave ipercalcemia, il pamidronato disodico è stato associato con successo sia alla calcitonina che alla mitramicina per accelerare e potenziare l’effetto ipocalcemizzante.

L’uso concomitante di altri bifosfonati, di altri agenti antiipercalcemici e della calcitonina, può portare a ipocalcemia con sintomi clinici associati (parestesia, tetania, ipotensione).

Poiché il pamidronato si lega al tessuto osseo, potrebbe teoricamente interferire con gli esami scintigrafici.

Si raccomanda di usare cautela quando si utilizza il pamidronato disodico con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del pamidronato disodico in donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conoscono i potenziali rischi per gli esseri umani. A causa della sua azione farmacologica sull’omeostasi del calcio, il pamidronato può mettere a rischio la salute del feto/neonato. Pertanto, il pamidronato disodico non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi di ipercalcemia con pericolo per la vita della paziente.

Non è noto se il pamidronato disodico venga escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato escrezione di pamidronato disodico nel latte materno e non si può escludere il rischio per il lattante. Pertanto, l’uso del pamidronato disodico durante allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Il pamidronato disodico esercita un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Si devono avvertire i pazienti che in rari casi si possono verificare sonnolenza e/o vertigini dopo un’infusione di pamidronato disodico. Se ciò si verifica, essi non devono guidare, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi né impegnarsi in altre attività che possono risultare pericolose a causa di una diminuzione dello stato di vigilanza.

 

04.8 Effetti indesiderati

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a) Descrizione generale

Le reazioni avverse al pamidronato disodico sono solitamente lievi e transitorie. Le reazioni avverse più comuni (>1/10, sintomatiche) sono sintomi simil-influenzali e leggera febbre. Quest’ultima (aumento della temperatura corporea di 1-2°C) si manifesta solitamente entro le prime 48 ore quale reazione conseguente alla prima dose, ed appare dose-correlata e auto-limitante, spesso senza ulteriori sintomi concomitanti, e di solito non dura più di 24 ore. Reazioni acute simil-influenzali si verificano solitamente soltanto con la prima infusione di pamidronato.

Comunemente (>1/100, <1/10) si manifesta un’infiammazione locale dei tessuti molli al sito d’infusione, specialmente alla dose più elevata.

L’ipocalcemia sintomatica è una reazione non comune (>1/1000, <1/100).

Stima della frequenza:

Molto comune (> 1/10)

Comune (>1/100, <1/10)

Non comune (>1/1000, <1/100)

Raro (>1/10000, <1/1000)

Molto raro (<1/10000), incluse le segnalazioni isolate.

b) Tabella delle reazioni avverse

Patologie del sistema emolindopoietico Comune: linfocitopenia
Non comune: anemia, leucopenia
Molto raro: trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche, broncospasmo, dispnea, edema di Quincke (angioneurotico)
Molto raro: shock anafilattico, riattivazione dei virus dell’herpes simplex e dell’herpes zoster
Patologie del sistema nervoso Molto comune: ipocalcemia, ipofosfatemia
Comune: ipomagnesemia
Non comune: iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipersodiemia
Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea
Non comune: ipocalcemia sintomatica (parestesia, tetania), agitazione, stato confusionale, vertigini, insonnia, sonnolenza, letargia
Molto raro: convulsioni, allucinazioni visive
Patologie dell’occhio Raro: uveite (irite, iridociclite), sclerite, episclerite, congiuntivite
Molto raro: xantopsia, infiammazione orbitale
Patologie cardiache/patologie vascolari Non comune: ipotensione, ipertensione
Molto raro: peggioramento della malattia cardiaca (insufficienza ventricolare sinistra/insufficienza cardiaca congestizia) con dispnea, edema polmonare dovuto a sovraccarico idrico
Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito
Non comune: perdita dell’appetito, dolore addominale, diarrea, stipsi, dispepsia
Molto raro: gastrite
Patologie epatobiliari Molto raro: innalzamento dei valori dei parametri funzionali epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: dolore osseo transitorio, artralgia, mialgia, dolore generalizzato
Non comune: crampi muscolari
Molto raro: osteonecrosi, principalmente a carico della mandibola*
Patologie renali e urinarie Raro: peggioramento della funzione renale in pazienti con mieloma multiplo ed in pazienti con nefropatia preesistente. Glomerulosclerosi focale segmentaria, inclusa la variante collassante, sindrome nefrosica, malattia tubulare renale, glomerulonefropatia, nefrite tubulointerstiziale
Molto raro: ematuria, insufficienza renale acuta, peggioramento della funzione renale. Aumento dei livelli sierici di creatinina e urea
Patologie sistemiche e condizioni della sede di somministrazione Molto comune: febbre e sintomi simil-influenzali talvolta accompagnati da malessere, brividi, affaticamento e vampate
Comune: reazioni nella sede di infusione, come dolore, rash, edema, indurimento, flebite, tromboflebite

* vedere paragrafo c)

Molti degli effetti indesiderati qui sopra elencati potevano essere correlati a patologie sottostanti.

Dal confronto eseguito in uno studio clinico tra gli effetti dell’acido zoledronico (4 mg) e quelli del pamidronato (90 mg), si è osservato che il numero di eventi avversi relativi a fibrillazione atriale era superiore nel gruppo trattato con pamidronato (12/556, 2,2%) rispetto a quello trattato con acido zoledronico (3/563, 0,5%). Precedentemente, in uno studio clinico su pazienti con osteoporosi postmenopausale, si era rilevato che le pazienti trattate con acido zoledronico (5 mg) presentavano un aumento della percentuale di eventi avversi seri riferibili a fibrillazione atriale rispetto alle pazienti trattate con placebo (1,3% contro 0,6%). Il meccanismo alla base di questo aumento dell’incidenza di fibrillazione atriale in associazione al trattamento con acido zoledronico e pamidronato non è noto.

c) Informazioni relative a gravi e/o frequenti reazioni avverse su base individuale

Esperienza dopo la commercializzazione: sono stati segnalati casi molto rari di osteonecrosi (principalmente della mandibola) in pazienti trattati con bifosfonati. Molti presentavano segni di infezioni localizzate, inclusa l’osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre procedure di chirurgia dentale. L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio ben documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattie del cavo orale preesistenti). Sebbene non sia possibile stabilire un nesso di causalità, è consigliabile evitare la chirurgia dentale perché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

 

04.9 Sovradosaggio

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I pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate rispetto a quelle consigliate devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio. Nel caso di ipocalcemia clinicamente significativa con parestesia, tetania ed ipotensione, si può ottenere un’inversione di tali effetti mediante un’infusione di gluconato di calcio. Non si prevede che si verifichi ipocalcemia acuta con pamidronato, poiché i livelli plasmatici di calcio diminuiscono progressivamente per diversi giorni dopo il trattamento.

Non vi sono informazioni disponibili sul sovradosaggio da pamidronato disodico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono sulla struttura e la mineralizzazione delle ossa, Bisfosfonati.

Codice ATC: M05 BA 03

Il pamidronato disodico, principio attivo di Pamidronato ratiopharm 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

Esso si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.

L’inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico in vivo può essere almeno parzialmente dovuta al legame del farmaco con la componente minerale ossea.

Il pamidronato impedisce l’accesso dei precursori degli osteoclasti all’interno dell’osso. Tuttavia, l’effetto anti-riassorbimento locale e diretto del bifosfonato legato all’osso sembra costituire il meccanismo d’azione predominante in vitro e in vivo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato inibisce l’osteolisi indotta da tumore se somministrato prima o al momento dell’inoculazione o del trapianto di cellule tumorali. I cambiamenti biochimici che riflettono l’effetto inibitorio del pamidronato disodico sull’ipercalcemia indotta da tumore sono caratterizzati da una diminuzione dei livelli sierici di calcio e fosfato e secondariamente dalla diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.

L’ipercalcemia può portare ad una deplezione di volume del liquido extracellulare e ad una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). La correzione dell’ipercalcemia migliora la VFG e riduce gli elevati livelli di creatinina sierica nella maggior parte dei pazienti.

Una dose da 90 mg ripristina la normocalcemia in oltre il 90% dei pazienti.

La normalizzazione dei livelli plasmatici di calcio può portare anche alla normalizzazione dei livelli plasmatici dell’ormone paratiroideo (PTH) in pazienti adeguatamente reidratati.

I livelli sierici della proteina correlata all’ormone paratiroideo (PTHrP) sono correlati in modo inversamente proporzionale alla risposta al pamidronato. I prodotti medicinali che inibiscono il riassorbimento tubulare del calcio o la secrezione della PTHrP potrebbero essere utili nei pazienti che non rispondono al pamidronato.

Quando usato in associazione ad una terapia antineoplastica sistemica, il pamidronato riduce le complicazioni a carico dello scheletro dovute a fratture non vertebrali, come pure la necessità di radioterapia/intervento chirurgico per complicazioni ossee e ritarda la comparsa del primo evento a carico dello scheletro.

Il pamidronato può anche diminuire il dolore osseo in circa il 50% delle donne con cancro alla mammella in stato avanzato e metastasi ossee clinicamente evidenti. In donne con scintigrafie ossee anormali ma radiografie semplici normali, il dolore dovrebbe essere la guida principale al trattamento. Il pamidronato ha dimostrato di ridurre il dolore, il numero delle fratture patologiche, la necessità di radioterapia e di correzione dell’ipercalcemia e di migliorare la qualità della vita nei pazienti con mieloma multiplo in stato avanzato.

Una meta-analisi sull’uso dei bifosfonati in più di 1100 pazienti con mieloma multiplo ha evidenziato un NNT (numero di pazienti che necessitavano del trattamento) per prevenire una frattura vertebrale pari a 10 ed un NNT per prevenire la manifestazione del dolore in un paziente pari a 11. I migliori effetti sono stati osservati con pamidronato e clodronato.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Caratteristiche generali

Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati, e la totale eliminazione del pamidronato dall’organismo non si verifica per il periodo di durata degli studi sperimentali. I tessuti calcificati possono pertanto essere considerati la sede di eliminazione apparente.

Assorbimento

Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa. Per definizione, l’assorbimento è completo al termine dell’infusione.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato si innalzano rapidamente dopo l’inizio di un’infusione ed altrettanto rapidamente calano quando l’infusione viene interrotta. L’emivita apparente di distribuzione nel plasma è di 0,8 ore circa. Le concentrazioni apparenti allo stato stazionario vengono pertanto raggiunte con infusioni della durata di più di 2-3 ore circa. Le concentrazioni plasmatiche di picco del pamidronato, pari a circa 10 nmol/ml, sono raggiunte dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrati in 1 ora. La clearance plasmatica apparente è di circa 180 ml/min.

Una percentuale simile (pari a circa il 50%) della dose viene trattenuta nell’organismo dopo somministrazione di dosi differenti (30 -90 mg) di pamidronato disodico indipendentemente dal tempo di infusione (4 o 24 ore). Pertanto, l’accumulo di pamidronato nell’osso non è limitato dalla capacità ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata. La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (meno del 50%), e cresce quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate.

Eliminazione

Il pamidronato non sembra essere eliminato attraverso biotrasformazione. Dopo un’infusione endovenosa, il 20-55% circa della dose viene recuperato nell’urina entro 72 ore come pamidronato immodificato. Nel periodo di durata degli studi sperimentali la restante frazione della dose viene trattenuta nell’organismo. La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dal dosaggio usato (per dosi che vanno da 15 a 180 mg) che dalla velocità d’infusione (da 1,25 a 60 mg/ora).

Dall’eliminazione di pamidronato nelle urine si possono osservare due fasi di decadimento con emivite apparenti di circa 1,6 e 27 ore. La clearance plasmatica apparente è di circa 180 ml/min. La clearance renale apparente è di circa 54 ml/min, e tende ad essere in correlazione con la clearance della creatinina.

Popolazioni particolari

La clearance epatica e quella metabolica del pamidronato sono insignificanti. Non si prevede pertanto che la compromissione della funzionalità epatica influenzi la farmacocinetica del pamidronato disodico. Il pamidronato disodico mostra uno scarso potenziale per le interazioni farmaco-farmaco sia a livello metabolico sia a livello del legame proteico (vedere sopra in questo stesso paragrafo).

Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti con cancro non ha dimostrato differenze nell’AUC plasmatica del pamidronato tra pazienti con funzione renale normale e pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), l’AUC del pamidronato è risultata di circa tre volte superiore rispetto a quella di pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 90 mL/min).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi molto irrorati, come lo stomaco, i polmoni ed i reni. Negli studi su animali con somministrazione endovenosa, le lesioni tubulari renali costituivano i principali e costanti effetti indesiderati del trattamento.

Non sono disponibili dati provenienti da studi condotti su animali circa la tossicità a lungo termine dell’infusione endovenosa.

Il pamidronato disodico non ha mostrato alcuna attività genotossica in diversi test standard che indagavano le mutazioni geniche ed il danno cromosomico.

È stata osservata una risposta positiva alla dose nell’incidenza di feocromocitomi in animali di sesso maschile nell’ambito di uno studio di cancerogenicità della durata di 104 settimane in ratti trattati giornalmente con pamidronato per via orale. Lo stesso fenomeno è stato osservato in animali di sesso femminile, tuttavia il dato ottenuto non è risultato statisticamente significativo.

L’aggiustamento della dose sulla base della bassa biodisponibilità orale nei ratti ha evidenziato che il dosaggio giornaliero più basso, responsabile dell’insorgenza di feocromocitoma della ghiandola surrenale, era uguale alla dose clinica raccomandata per gli esseri umani.

Il pamidronato disodico somministrato giornalmente per via orale non è risultato cancerogeno in uno studio della durata di 80 settimane e in un altro della durata di 104 settimane, condotti sui topi.

Nelle ratte gravide, si è osservato che il pamidronato attraversa la placenta e si accumula nelle ossa fetali in modo simile a quello osservato negli animali adulti. È stato dimostrato che il pamidronato disodico aumenta la durata della gestazione e del parto nelle ratte, con conseguente aumento della mortalità della progenie se somministrato per via orale in dosi giornaliere orali di 60 mg/kg e superiori (0,7 volte la più elevata dose umana raccomandata per una singola infusione endovenosa).

Non vi sono state prove inequivocabili di teratogenicità in studi con somministrazione endovenosa di pamidronato disodico a ratte gravide, anche se dosi elevate (12 e 15 mg/kg/die) erano associate a tossicità materna ed anomalie nello sviluppo fetale (edema fetale ed accorciamento delle ossa) e dosi di 6 mg/kg e superiori erano associate a riduzione dell’ossificazione. Dosi endovenose inferiori di pamidronato disodico (1-6 mg/kg/die) interferivano con il normale parto delle ratte (sofferenza pre-parto e fetotossicità), e ciò può essere imputabile all’ipocalcemia della madre.

A causa della tossicità materna, nelle coniglie gravide sono state svolte ricerche solo con basse dosi endovenose, comunque la più alta dose utilizzata (1,5 mg/kg/die) era associata ad un aumento del tasso di riassorbimento e ad una riduzione dell’ossificazione. Non vi erano tuttavia evidenze di teratogenicità.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio idrossido

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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Il pamidronato forma complessi con cationi bivalenti e non deve essere aggiunto a soluzioni endovenose contenenti calcio.

Le soluzioni di pamidronato disodico non sono solubili in soluzioni lipofile per nutrizione parenterale, come ad esempio l’olio di soia.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino non aperto: 36 mesi.

Validità dopo diluizione in soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml): la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 96 ore alla temperatura di 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni precedenti alla somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore, e non devono superare normalmente le 24 ore ad una temperatura compresa tra i 2°C e gli 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini di vetro incolore da 5 ml,10 ml, 20 ml e 30 ml (Tipo 1) e tappi in gomma bromobutilica (Tipo 1) con capsule di sicurezza in alluminio.

Dimensioni delle confezioni

1, 4 o 10 flaconcini contenenti 5 ml di concentrato per soluzione per infusione

1, 4 o 10 flaconcini contenenti 10 ml di concentrato per soluzione per infusione

1, 4 o 10 flaconcini contenenti 20 ml di concentrato per soluzione per infusione

1, 4 o 10 flaconcini contenenti 30 ml di concentrato per soluzione per infusione

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto deve essere diluito in soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) prima della somministrazione.

La concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione per infusione non deve superare i 90 mg/250 ml.

Pamidronato ratiopharm 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere usato una sola volta.

La soluzione per infusione deve essere sottoposta a controllo visivo prima dell’uso. Si devono utilizzare esclusivamente le soluzioni limpide pressoché prive di particelle.

Dopo l’uso, eventuali residui di prodotto devono essere eliminati.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ratiopharm GmbH - Graf-Arco Strasse, 3 – 89079 Ulm (Germania)

Rappresentante legale per l’Italia: ratiopharm Italia Srl V.le Monza 270, 20128 Milano - Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC 037538016/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 5 ml

AIC 037538028/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC 037538030/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC 037538042/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 10 ml

AIC 037538055/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 10 ml

AIC 037538067/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 10 ml

AIC 037538079/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

AIC 037538081/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 20 ml

AIC 037538093/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 20 ml

AIC 037538105/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 30 ml

AIC 037538117/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 30 ml

AIC 037538129/M – 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 30 ml

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione AIFA AIC/N 482 del 16.05.2007 - GU n. 122 del 28.05.2007

 

10.0 Data di revisione del testo

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Agosto 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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