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Prezista 75 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Prezista 75 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

PREZISTA 75 mg compresse rivestite con film. PREZISTA 150 mg compresse rivestite con film. PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

PREZISTA 75 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita contiene 75 mg di darunavir (come etanolato).

PREZISTA 150 mg compresse rivestite con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di darunavir (come etanolato).

PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir (come etanolato).

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene massimo 2,750 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

PREZISTA 75 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film.

Compressa bianca di forma oblunga di 9,2 mm, con “75” inciso su un lato e “TMC” sull’altro.

PREZISTA 150 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film.

Compressa bianca di forma ovale di 13,7 mm, con “150” inciso su un lato e “TMC” sull’altro.

PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film.

Compressa arancione di forma ovale di 21,1 mm, con “600MG” inciso su un lato e “TMC” sull’altro.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

PREZISTA, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

PREZISTA compresse da 75 mg, 150 mg e 600 mg può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del

tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di PREZISTA(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo che la terapia con PREZISTA è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

PREZISTA è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di PREZISTA (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA sospensione orale).

Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali

La dose raccomandata di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. PREZISTA compresse da 75 mg, 150 mg e 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 600 mg.

Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di PREZISTA e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con PREZISTA compresse e ritonavira
Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo)
 15 kg a < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una volta al giorno
 30 kg a < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una volta al giorno
 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una volta al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di PREZISTA due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di PREZISTA una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /L.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La dose di PREZISTA e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di PREZISTA con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata con PREZISTA compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una volta al giorno 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una volta al giorno 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir due volte al giorno
 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir una volta al giorno 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir due volte al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di PREZISTA/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg o della sospensione orale 100 mg/ml per raggiungere la dose raccomandata di PREZISTA può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

In caso venga dimenticata una dose di PREZISTA e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di PREZISTA e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.

In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di PREZISTA con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di PREZISTA con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto PREZISTA deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa. Una compromissione epatica severa può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado severo (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

PREZISTA/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). PREZISTA/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.3).

La dose di PREZISTA e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle soprastanti.

Gravidanza e postpartum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. PREZISTA/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafì 4.4, 4.6 e 5.2).

Metodo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere PREZISTA con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Associazione di rifampicina con PREZISTA e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di PREZISTA e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina

amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina

astemizolo, terfenadina

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina)

elbasvir/grazoprevir

cisapride

dapoxetina

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domperidone

naloxegol

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil

simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)

dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

PREZISTA usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

PREZISTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Gravidanza

PREZISTA/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Pazienti anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi

esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. PREZISTA devono essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA (vedì paragrafo 4.8)

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di PREZISTAè stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente PREZISTA/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con PREZISTA/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con PREZISTA/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando PREZISTA/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose di darunavir/ritonavir o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato

chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con PREZISTA potenziato una volta al giorno può determinare Cmin

subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con PREZISTA, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

PREZISTA compresse da 600 mg contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare una reazione allergica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò PREZISTA deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafì 4.4. e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la Tabella delle interazioni sotto).

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo).

Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra PREZISTA/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante . Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologìa). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con PREZISTA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% PREZISTA co-somministrato con
dolutegravir C24h ↓ 38% basse dosi di ritonavir e
dolutegravir Cmax ↓ 11% dolutegravir possono essere usati
darunavir ↔* senza aggiustamento della dose
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici
di farmacocinetica
Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza
aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina didanosina AUC ↓ 9% L’associazione di PREZISTA
400 mg una volta al didanosina Cmin ND co-somministrato con basse dosi di
giorno. didanosina Cmax ↓ 16% ritonavir e didanosina può essere
darunavir AUC ↔ utillizzata senza aggiustamenti della
darunavir Cmin ↔ dose.
darunavir Cmax ↔ Didanosina si deve somministrare a
stomaco vuoto, perciò deve essere
somministrata 1 ora prima o 2 ore
dopo la somministrazione di
PREZISTA/ritonavir assunti con
cibo.
Tenofovir disoproxil tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzione
245 mg una volta al tenofovir Cmin ↑ 37% renale può essere indicato quando
giorno.
tenofovir Cmax ↑ 24% PREZISTA co-somministrato con
#darunavir AUC ↑ 21% basse dosi di ritonavir è dato in
#darunavir Cmin ↑ 24%
#darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
associazione con tenofovir
disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi
sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con PREZISTA con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata.
Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e PREZISTA co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% Il monitoraggio clinico della
600 mg una volta al efavirenz Cmin ↑ 17% tossicità sul sistema nervoso
giorno. efavirenz Cmax ↑ 15%
#darunavir AUC ↓ 13%
centrale associata con l’aumentata
esposizione ad efavirenz può essere
#darunavir Cmin ↓ 31% indicato quando PREZISTA co-
#darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
somministrato con basse dosi di
ritonavir è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
una volta al giorno può determinare
Cmin sub-ottimali di darunavir.
Se
efavirenz è utilizzato in
associazione con
PREZISTA/ritonavir, quest’ultimo
deve essere somministrato alla dose
di 600/100 mg due volte al giorno.
Vedere il Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di
PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg
o 600 mg compresse (vedere
paragrafo 4.4).
Etravirina etravirina AUC ↓ 37% PREZISTA co-somministrato con
100 mg due volte al etravirina Cmin ↓ 49% basse dosi di ritonavir ed etravirina
giorno. etravirina Cmax ↓ 32% 200 mg due volte al giorno può
darunavir AUC ↑ 15% essere somministrato senza
darunavir Cmin ↔ aggiustamenti della dose.
darunavir Cmax ↔
Nevirapina nevirapina AUC ↑ 27% PREZISTA co-somministrato con
200 mg due volte al nevirapina Cmin ↑ 47% basse dosi di ritonavir e nevirapine
giorno. nevirapina Cmax ↑ 18% può essere somministrato senza
# darunavir: le concentrazioni aggiustamenti della dose.
erano concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina rilpivirina AUC ↑ 130% PREZISTA co-somministrato con
150 mg una volta al rilpivirina Cmin ↑ 178% basse dosi di ritonavir e rilpivirina
giorno rilpivirina Cmax ↑ 79% può essere somministrato senza
darunavir AUC ↔ aggiustamenti della dose.
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax ↔
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir
Atazanavir
300 mg una volta al giorno.
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir
400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Indinavir
800 mg due volte al giorno.
indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir
400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Quando usato in associazione con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Saquinavir
1.000 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir
400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Non è raccomandato associare PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.
lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%
darunavir Cmin ↓ 51% darunavir Cmax ↓ 21% lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non normalizzati
A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.
Pertanto l’uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere
150 mg due volte al maraviroc Cmin ND 150 mg due volte al giorno quando
giorno. maraviroc Cmax ↑ 129% co-somministrato con PREZISTA
le concentrazioni di darunavir, ritonavir associato a basse dosi di ritonavir.
erano concordi con dati storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina.
(inibizione del CYP3A)
La co-somministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo
4.3).
ANESTETICI
Alfentanil Non studiato.
Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
L’uso concomitante con PREZISTA e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione
respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide
Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone
Non studiato.
Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.
(inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)
Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono
co-somministrati con PREZISTA con basse dosi di ritonavir.
Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina La co-somministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha
0,4 mg dose singola digossina Cmin ND una ristretta finestra terapeutica si
digossina Cmax ↑ 29% raccomanda di prescrivere la dose
(↑digossina dovuto alla probabile iniziale più bassa possibile di
inibizione della P-gp) digossina, nei casi in cui debba
essere somministrata a pazienti in
terapia con darunavir/ritonavir.
La
digossina deve essere titolata
attentamente per ottenere l’effetto
terapeutico desiderato, al momento
della verifica dello stato clinico
generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina
500 mg due volte al giorno.
claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH-
claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con PREZISTA/ritonavir.
(↑claritromicina dall’inibizione di
CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp)
È necessaria cautela quando claritromicina è associata con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Non studiato.
La co-somministrazione di PREZISTA con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento
(inibizione di CYP3A e/o P-gp).
L’uso di PREZISTA potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran Ticagrelor Non studiato.
La co-somministrazione con PREZISTA potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor.
La co-somministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti a inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel).
Warfarin Non studiata.
Le concentrazioni di warfarina possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir.
L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarina è associata con PREZISTA co- somministrato con basse dosi di
ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina Non studiata.
Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico.
(induzione degli enzimi CYP450)
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno. Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Non si raccomanda aggiustamento di dose per PREZISTA/ritonavir.
In caso di necessità di co- somministrazione di PREZISTA/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in
presenza di PREZISTA/ritonavir.
Clonazepam Non studiata.
La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di
clonazepam.
(inibizione di CYP3A)
Quando PREZISTA potenziato è
co-somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina

20 mg una volta al giorno
Sertralina

50 mg una volta al giorno
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone

paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔
L’uso concomitante di PREZISTA co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo.
(inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)
Se gli antidepressivi sono co- somministrati con PREZISTA con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo.
In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
Il monitoraggio clinico è raccomandato quando PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIEMETICI
Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di
domperidone con PREZISTA potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo Non studiata.
Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
(induzione degli enzimi CYP450)
Voriconazolo non deve essere co- somministrato con PREZISTA con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto
rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo
Clotrimazolo
Non studiata.
PREZISTA può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo, fluconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir.
(inibizione del CYP3A e/o P-gp)
Non studiata.
L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo.
Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una
popolazione modello)
È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Se è necessaria la cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
ANTIGOTTA
Colchicina Non studiata.
L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina.
(inibizione del CYP3A e/o della P-gp)
Se è richiesta una terapia con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
Per i pazienti con compromissione renale o epatica è controindicata la colchicina con PREZISTA co-
somministrato con basse dosi di ritonavir (vedì paragrafì 4.3 e 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/ Lumefantrina
80/480 mg, 6 dosi a 0, 8,
24, 36, 48, e 60 ore
artemetere AUC ↓ 16% artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔
L’associazione PREZISTA e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina Non studiata.
Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.
L’associazione di rifapentina con PREZISTA e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina
150 mg a giorni alterni.
rifabutina AUC** ↑ 55%
rifabutina C ** ↑ ND
min
rifabutina C **
max
darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina
(molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolite)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo
25-O-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax
è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co- somministrato con rifabutina (150 mg a
giorni alterni).
Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con PREZISTA cosomministrato con ritonavir.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di PREZISTA/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(Inibizione di CYP3A)
Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con PREZISTA con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con PREZISTA con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus Irinotecano L’impiego concomitante di everolimus o irinotecano e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è
raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP3A)
La somministrazione concomitante di PREZISTA/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può
portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina
Lurasidone Pimozide Sertindolo
Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o
P-gp)
Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con PREZISTA con basse dosi di ritonavir.
La somministrazione concomitante di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o
sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti.
(Inibizione di CYP2D6)
Si raccomanda il monitoraggio clinico quando PREZISTA è co- somministrato con questi beta- bloccanti.
Si deve considerare una
riduzione della dose dei beta- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina
Verapamil
Non studiata.
Ci si attende che PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio.
(inibizione del
CYP3A e/o CYP2D6)
Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a PREZISTA con basse dosi di
ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con

50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%).
Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria.
Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale.
Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
Altri corticosteroidi: interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a PREZISTA con bassi dosi di ritonavir,
provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.

L’utilizzo concomitante di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico) Non studiata.
Desametasone può ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione del CYP3A)
Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di
ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan Non studiata.
L’uso concomitante di bosentan e PREZISTA co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico.
(Induzione del CYP3A)
Quando somministrato in concomitanza con PREZISTA e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4°
Elbasvir/grazoprevir PREZISTA con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir.
(inibizione di CYP3A e OATP1B)
L’uso concomitante di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo
4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche PREZISTA potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir.
(inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3)
Non è raccomandata la co- somministrazione di PREZISTA potenziato con glecaprevir/pibrentasvir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum)
Non studiata.
Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
(induzione del CYP450)
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo permane per almeno altre

2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni

INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina Non studiata.
Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
(inibizione CYP3A)
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È controindicato l’uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere
paragrafo 4.3).
Atorvastatina

10 mg una volta al giorno.

atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑
5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir/ritonavir
Quando sia necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno.
Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta
clinica.
Pravastatina<br />

40 mg dose singola

pravastatina AUC ↑ 81%
pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63%
¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando
contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina

10 mg una volta al giorno

rosuvastatina AUC ↑ 48% rosuvastatina Cmax
↑ 144%

║ basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir
Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando
contemporaneamente la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato.
(inibizione del CYP3A)
La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina
150 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con antagonisti
del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus
Everolimus
Non studiata.
L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con PREZISTA con basse dosi di ritonavir.
(inibizione CYP3A)
È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati.
L’uso concomitante di everolimus e PREZISTA co-somministratocon basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo Non studiata.
L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
L’uso concomitante di salmeterolo e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e
tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.
R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la co-soministrazione con PREZISTA/ritonavir.
Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir.
È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un
aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8%
nor buprenorfina AUC ↑ 46% nor buprenorfina Cmin ↑ 71% nor buprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔
Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina.
Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- soministrata con PREZISTA/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche PREZISTA potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).
Quando PREZISTA potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Drospirenone Etinilestradiolo
(3 mg/0,02 mg una volta al giorno)
Etinilestradiolo Noretindrone

35 g/1 mg una volta al giorno.

Non studiata con darunavir/ritonavir.
etinilestradiolo AUC ↓ 44%
β etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β noretindrone AUC ↓ 14%
β noretindrone Cmin ↓ 30%β noretindrone Cmax ↔β
β con darunavir/ritonavir
Quando PREZISTA viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA con basse dosi di ritonavir.
I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di PREZISTA potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile
Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil
In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con PREZISTA/ritonavir. L’associazione di avanafil e PREZISTA potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i

25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in

72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.

Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa
Sildenafil Tadalafil
Non studiata.
L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.
(inibizione del CYP3A)
Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con PREZISTA e basse dosi di ritonavir.
Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).
Quindi la co-somministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedì paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con PREZISTA
e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo

20 mg una volta al giorno.

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori
della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (per via parenterale) Zolpidem
Midazolam (per via orale)
Triazolam
Non studiata.
I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A.
La co-somministrazione con PREZISTA/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.
Se midazolam parenterale è co- somministrato con PREZISTA potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina.
I dati ottenuti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.
Si raccomanda il monitoraggio clinico se PREZISTA è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Se PREZISTA potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
PREZISTA con una bassa dose di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di
dapoxetina con PREZISTA potenziato è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela.
Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di
fesoterodina o solifenacina.

# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologìa”).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di PREZISTA con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos)

amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati ottenuti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo PREZISTA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per PREZISTA/ritonavir

600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 , <1/100), raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Categoria di frequenza
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune
Raro
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Non comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato
deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Non comune
Raro
Insonnia
Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Non comune
Raro
Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune
Raro
Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comune
Raro
Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune
Raro
Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune Comune
Non comune
Raro
Diarrea
Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite
Stomatite, ematemesi, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Non comune Aumento di alanina aminotransferasi
Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento
della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Non comune
Raro
Non nota
Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune
Raro
Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
Non comune
Raro
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Non comune
Raro
Astenia, affaticamento
Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con

antiretrovirali, che hanno ricevuto PREZISTA sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto PREZISTA in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a

3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da PREZISTA. Il trattamento del sovradosaggio da PREZISTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1

(KD 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale

in vitro

contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a PREZISTA co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se

queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Rìsultatì clìnìcì).

Virus isolati da pazienti trattati con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

ARTEMIS
Settimana 192
ODIN
Settimana 48
TITAN
Settimana 48
PREZISTA/ritona vir
800/100 mg una volta al giorno
N=343
PREZISTA/ritona vir
800/100 mg una volta al giorno
N=294
PREZISTA/ritona vir
600/100 mg due volte al giorno
N=296
PREZISTA/ritona vir
600/100 mg due volte al giorno
N=298
Numero totale di fallimenti virologicia, n (%)
Recidive
55 (16,0%)

39 (11,4%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

Soggetti mai
soppressi
16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di
mutazioni all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI
PI RAM
0/43
4/43
1/60
7/60
0/42
4/42
6/28
10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita
di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26
Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22
Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24
Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV- 1 RNA <400 copie/ml)

IAS USA liste

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Pazienti adulti

Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.

Efficacia di PREZISTA 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

La conferma di efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.

TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.

TITAN
Risultati PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N=298
lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBR
N=297
Differenza nel trattamento (95% IC di
differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 70,8% (211) 60,3% (179) (10,5%)
2,9; 18,1b
Mediana della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x
106/L)b
88 81

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta

NC=F (Non Completi=Fallimento)

Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento PREZISTA/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e

<50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio PREZISTA/ritonavir con HIV-1 RNA

< 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una volta al giorno con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su

48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR
N=294
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N=296
Differenza di trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA
< 50 copie/mla
Con al basale HIV-1 RNA (copies/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106/L)
≥ 100
< 100
Con sottotipo HIV-1 Tipo B
Tipo AE Tipo C Altro
72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Media della variazione nella conta di cellule CD4+ rispetto al basale
(x 106/L)e
108 112 -5d (-25; 16)

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX

Differenza di medie

Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano PREZISTA co- somministrato con ritonavir (600/100mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno

2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.

POWER 1 e POWER 2 dati aggregati
Settimana 48 Settimana 96
Risultati PREZISTA/rito navir
600/100 mg due volte al giorno n=131
Controllo n=124 Differenza tra i trattamenti PREZISTA/rito navir
600/100 mg due volte al giorno n=131
Controll o n=124 Differenza tra i trattamenti
HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%
< 50 copie/mla (59) (14) (23,4%; (51) (11) (20,1; 40,0)c
44,1%)c
Media della 103 17 86 133 15 118
variazione nella (57; 114)c (83,9;
conta delle cellule 153,4)c
CD4+ rispetto al
basale (x 106/L)b

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

imputazione, Last Observation Carried Forward

intervalli di confidenza al 95%.

L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basalea, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET

Numero di mutazioni al basalea DRV FC basaleb
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24)
%, n/N
Tutti i pazienti 0-2 3  4 Tutti i pazienti  10 10-40 > 40
Tutti i pazienti 45%
455/1.014
54%
359/660
39%
67/172
12%
20/171
45%
455/1.014
55%
364/659
29%
59/203
8%
9/118
Pazienti che non hanno utilizzato o
non-naïve all’uso di ENFc
39%
290/741
50%
238/477
29%
35/120
7%
10/135
39%
290/741
51%
244/477
17%
25/147
5%
5/94
Pazienti naïve all’uso di ENFd 60%
165/273
66%
121/183
62%
32/52
28%
10/36
60%
165/273
66%
120/182
61%
34/56
17%
4/24

Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

variazione di EC50

“Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta

“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta

Pazienti pediatrici

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg e 800 mg compresse o PREZISTA 100 mg/ml sospensione orale.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg

 

DELPHI

è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg,. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì rìguardantì ìl peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

DELPHI
Risultati alla settimana 48 PREZISTA/ritonavir N=80
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 47,5% (38)
Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 147

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica).

Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0.

In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di PREZISTA/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto,

ARIEL
in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo da 10 kg a < 20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i < 20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i < 15 kg che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata

< 50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì sulla dose ìn base al peso corporeo).

ARIEL
Risultati alla settimana 48 PREZISTA/ritonavir
10 kg a < 15 kg N=5 15 kg a < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 80,0% (4) 81,3% (13)
Variazione nella percentuale di cellule CD4+
rispetto al basaleb
4 4
Media della variazione nella
conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb
16 241

Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR

NC=F

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con

36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum.

La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto.

Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa

14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, PREZISTA compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di PREZISTA/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a

< 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di PREZISTA/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/L (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a

< 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 a < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di PREZISTA/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/L (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età  65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir14C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero

erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo
trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre di gravidanza
(n=12)a
Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Postpartum (6-12 settimane)
(n=12)
Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216

a n=11 per AUC12h

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre di gravidanza
(n=17)
Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Postpartum (6-12 settimane)
(n=16)
Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241
Cmin, ng/mla 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.

Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.

Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

PREZISTA 75 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato Macrogol 3350

Titanio biossido (E171) Talco

PREZISTA 150 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato Macrogol 3350

Titanio biossido (E171) Talco

PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato Macrogol 3350

Titanio biossido (E171) Talco

Giallo tramonto FCF (E110)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

PREZISTA 75 mg compresse rivestite con film

Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 160 ml contenente 480 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezione da un flacone.

PREZISTA 150 mg compresse rivestite con film

Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 160 ml contenente 240 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezione da un flacone.

PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film

Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 160 ml contenente 60 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezione da un flacone.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

PREZISTA 75 mg compresse rivestite con film EU/1/06/380/005

PREZISTA 150 mg compresse rivestite con film EU/1/06/380/004

PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film EU/1/06/380/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 12 Febbraio 2007 Data del rinnovo più recente: 19 Settembre 2013

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data:

 


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