Ramipril Amlodipina Idroclorotiazide Adamed

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ramipril Amlodipina Idroclorotiazide Adamed: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 5 mg/5 mg/12,5 mg Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 5 mg/5 mg/25 mg Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 10 mg/5 mg/25 mg Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 10 mg/10 mg/25 mg

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 5 mg/5 mg/12,5 mg:

una capsula contiene 5 mg di ramipril, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 5 mg/5 mg/25 mg:

una capsula contiene 5 mg di ramipril, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 25 mg di idroclorotiazide.

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 10 mg/5 mg/25 mg:

una capsula contiene 10 mg di ramipril, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 25 mg di idroclorotiazide.

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 10 mg/10 mg/25 mg:

una capsula contiene 10 mg di ramipril, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 5 mg/5 mg/12,5 mg: capsula con testa opaca di colore rosa e corpo opaco di colore grigio chiaro

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 5 mg/5 mg/25 mg: capsula con testa opaca di colore rosa e corpo opaco di colore avorio

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 10 mg/5 mg/25 mg: capsula con testa opaca di colore rosa scuro e corpo opaco di colore giallo

Ramipri/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed,

capsule rigide da 10 mg/10 mg/25 mg: capsula con testa opaca di colore marrone e corpo opaco di colore caramello

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è indicato per il trattamento dell’ipertensione come terapia sostitutiva nei pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli prodotti somministrati in

concomitanza agli stessi dosaggi della combinazione, ma in compresse separate (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

La dose raccomandata è pari ad una capsula al giorno nel dosaggio prescritto.

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione del cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2).

La combinazione a dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

I pazienti che iniziano una terapia concomitante con ramipril, amlodipina e un diuretico possono sviluppare ipotensione sintomatica.

Se è necessario un aggiustamento della dose, ciò deve avvenire solo con i monocomponenti e il passaggio alla nuova combinazione fissa è possibile dopo aver stabilito le dosi appropriate.

Popolazioni speciali

Pazienti in terapia con diuretici

Nei pazienti in terapia con diuretici si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti si potrebbe verificare una deplezione idrica e/o salina. È necessario monitorare la funzione renale e la concentrazione sierica di potassio.

Pazienti con compromissione epatica

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica poiché la quantità del componente ramipril supera la dose massima consentita in presenza di questa condizione.

Pazienti con compromissione renale

Al fine di trovare una dose iniziale e una dose di mantenimento ottimali nei pazienti con compromissione renale, la dose dei pazienti deve essere adattata individualmente mediante una titolazione separata delle dosi dei componenti ramipril, amlodipina e idroclorotiazide (per informazioni dettagliate, consultare i RCP dei singoli monocomponenti).

La dose giornaliera di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed nei pazienti con compromissione renale deve essere basata sulla clearance della creatinina.

Se la clearance della creatinina è ≥ 60 mL/min, la dose massima giornaliera di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è 10 mg/10 mg/25 mg

Se la clearance della creatinina rientra nell’intervallo di 30-60 mL/min, la dose massima giornaliera di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è 5 mg/10 mg/25 mg

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

La dose massima giornaliera nei pazienti emodializzati è 5 mg/10 mg/25 mg; il medicinale deve essere somministrato qualche ora dopo la fine dell’emodialisi

Durante il trattamento con Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed, è necessario monitorare la funzionalità renale e la concentrazione sierica di potassio. In caso di deterioramento della funzionalità renale, la somministrazione di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed deve essere interrotta e i suoi componenti devono essere somministrati dopo un adeguato aggiustamento delle dosi.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, si raccomanda cautela e un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa, particolarmente alla dose massima di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed, 10 mg/10 mg/25 mg, poiché i dati disponibili in questa popolazione di pazienti sono limitati. Quando si passa al trattamento con Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed per pazienti anziani ipertesi idonei (vedere paragrafo 4.1), è necessario utilizzare la dose più bassa disponibile per i componenti ramipril e amlodipina.

Popolazione pediatrica

L’uso di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e all’efficacia.

Modo di somministrazione

Le capsule devono essere assunte per via orale una volta al giorno alla stessa ora, con o senza cibo. Non devono essere masticate o frantumate. Non devono essere assunte con succo di pompelmo.

04.3 Controindicazioni

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Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a precedente angioedema con ACE- inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II [AIIRA])

Shock (incluso shock cardiogeno)

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici a carica negativa (vedere paragrafo 4.5)

Significativa stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in un unico rene funzionante

Danno renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min)

In pazienti ipotesi o emodinamicamente instabili

Ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia refrattarie e iperuricemia sintomatica

Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per es., stenosi aortica di grado elevato)

Combinazione con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB) in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

L’uso concomitante di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR

< 60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Ipersensibilità ad amlodipina o altri calcio-antagonisti (CCB) diidropiridinici, a ramipril, ad altri ACE-inibitori (enzima di conversione dell’angiotensina), a idroclorotiazide o ad altri diuretici tiazidici, a sulfamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

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Compromissione epatica

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Donne in gravidanza

Durante la gravidanza non devono essere avviate terapie con ACE-inibitori come ramipril o Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA). A meno che la prosecuzione di una terapia con ACE-inibitori/AIIRA non sia considerata indispensabile, le pazienti che intendono iniziare una gravidanza devono optare per trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori/AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, è necessario iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione

I pazienti con forte attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un marcato calo acuto della pressione arteriosa e di deterioramento della funzionalità renale a causa dell’ACE-inibizione, specialmente alla prima somministrazione di un ACE-inibitore o di un diuretico concomitante o al primo incremento della dose.

Per esempio, si deve prevedere un’attivazione significativa del sistema renina-angiotensina- aldosterone e si richiede un controllo medico che includa il monitoraggio della pressione arteriosa in:

Pazienti con ipertensione grave

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata

Pazienti con ostruzione emodinamicamente rilevante dell’afflusso o dell’efflusso del ventricolo sinistro (per es., stenosi della valvola aortica o della valvola mitrale)

Pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con un secondo rene funzionante

Pazienti in presenza o con possibile sviluppo di deplezione idrica o salina (inclusi i pazienti in terapia con diuretici)

Pazienti con cirrosi epatica e/o ascite

Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore o ad anestesia con agenti che inducono ipotensione

In linea generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione salina

prima di iniziare il trattamento (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, tale azione correttiva deve essere accuratamente valutata contro il rischio di ipervolemia)

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta. La fase iniziale del trattamento richiede un controllo medico specifico.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo e condotto su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV), l’incidenza segnalata di edema polmonare è stata più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I calcio-antagonisti, compresa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica poiché la quantità del componente ramipril supera la dose massima giornaliera (2,5 mg) consentita in presenza di questa condizione.

Pazienti con compromissione renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento con Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed e sono necessari aggiustamenti della dose, specialmente nelle prime settimane di trattamento. È richiesto un monitoraggio particolarmente attento nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è usato nei pazienti con compromissione renale, si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di elettroliti (potassio compreso), creatinina e acido urico. Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave, stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale nell’unico rene funzionante. Questo medicinale, inoltre, non è raccomandato in caso di unico rene funzionante e in caso di ipokaliemia.

Esiste un rischio di funzionalità renale compromessa, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto renale.

Pazienti anziani Vedere paragrafo 4.2.

Intervento chirurgico

Si raccomanda di sospendere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico, laddove possibile.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Vi sono evidenze che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco del RAAS mediante l’impiego combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se si ritiene assolutamente necessaria una terapia con doppio blocco, ciò dovrà avvenire solo con la supervisione di uno specialista e sotto stretto e frequente controllo della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.

Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio può essere maggiore nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come inibitori del target della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (per es., temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). La combinazione di ramipril e sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento dell’incidenza di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

In caso di angioedema, ramipril deve essere interrotto.

È necessario istituire tempestivamente una terapia di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi dopo la completa risoluzione dei sintomi.

Casi di angioedema intestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche durante terapia di desensibilizzazione

La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni risultano aumentate durante una terapia con ACE-inibitori. È opportuno valutare una temporanea sospensione di ramipril prima di avviare una terapia di desensibilizzazione.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril, è stata osservata iperkaliemia. Fra i pazienti a rischio di iperkaliemia sono inclusi i soggetti con insufficienza renale, (età > 70 anni) diabete mellito non controllato, oppure che sono in terapia con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico di potassio o che presentano condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Qualora l’uso concomitante degli agenti summenzionati venga considerato appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

In alcuni pazienti trattati con ramipril, è stata osservata la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), con conseguente iponatriemia. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e negli altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Il trattamento con Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed deve iniziare solo dopo la correzione dell’ipokaliemia e di un’eventuale ipomagnesiemia coesistente. I diuretici tiazidici e affini possono causare la comparsa di ipokaliemia o esacerbare un’ipokaliemia preesistente. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con malattie in grado di causare perdite significative di potassio, come nefropatie con perdita di sali o disturbi della funzionalità renale di origine prerenale (cardiogena).

Occorre prevenire il rischio di insorgenza di ipokaliemia (< 3,5 mmol/L) in alcune popolazioni a rischio, rappresentate da pazienti anziani e/o denutriti e/o polimedicati, pazienti cirrotici con edema e ascite, pazienti coronaropatici e con insufficienza cardiaca. Infatti, in questi casi l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca della digitale e il rischio di disturbi del ritmo. Sono a rischio anche i pazienti con prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di origine congenita o iatrogena. L’ipokaliemia (cosi come la bradicardia) agisce quindi come un fattore che favorisce la comparsa di aritmie gravi, in particolare torsioni di punta, potenzialmente fatali, specialmente in presenza di bradicardia.

Prima di iniziare un trattamento con diuretici tiazidici, si raccomanda la normalizzazione dell’ipokaliemia ed eventualmente dell’ipomagnesiemia concomitante.

Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la settimana successiva all’inizio del trattamento. In seguito, si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico. L’equilibrio elettrolitico, in particolare quello del potassio, deve essere monitorato in tutti i pazienti che ricevono diuretici tiazidici. In caso di trattamento cronico, i livelli sierici di potassio devono essere monitorati all’inizio del trattamento. Si può considerare un controllo a 3-4 settimane, in base ai fattori di rischio. Successivamente, si raccomandano controlli regolari, soprattutto nei pazienti a rischio.

I livelli sierici di sodio devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. I diuretici tiazidici possono causare iponatriemia o esacerbare un’iponatremia preesistente. Nei soggetti con significativa riduzione dei livelli sierici di sodio e/o ipovolemia significativa, come si osserva nei pazienti in terapia con diuretici a dosi elevate, in rari casi si può verificare ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con idroclorotiazide.

Il calo del sodio plasmatico può essere inizialmente asintomatico; pertanto, è indispensabile un monitoraggio periodico e a intervalli anche più ravvicinati nelle popolazioni a rischio rappresentate da pazienti anziani, e in particolar modo nei pazienti denutriti e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Sono stati osservati casi isolati di iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). I tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la normalizzazione del bilancio idrico e/o della volemia esistente. In caso contrario, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico.

Tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere periodicamente monitorati per la presenza di squilibri elettrolitici, in modo particolare potassio, sodio e magnesio.

Tumori cutanei non melanomatosi

In due studi epidemiologici basati sul registro oncologico nazionale danese è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei non melanomatosi (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma squamocellulare (SCC)] all’aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ). Gli effetti di fotosensibilizzazione di HCTZ possono fungere da possibile meccanismo per l’insorgenza di NMSC.

I pazienti trattati con HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e avvisati di controllare regolarmente la cute per la presenza di nuove lesioni, segnalando immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Per minimizzare il rischio di tumori cutanei, ai pazienti devono essere consigliate possibili misure preventive, come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, adottare protezioni adeguate. Le lesioni cutanee sospette dovranno essere tempestivamente esaminate, eventualmente includendo esami istologici di campioni bioptici. Inoltre, può essere necessario riconsiderare l’uso di HCTZ nei pazienti con NMSC all’anamnesi (vedere anche paragrafo 4.8).

Neutropenia/Agranulocitosi

Casi di neutropenia/agranulocitosi, cosi come trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente; è stata anche segnalata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta dei globuli bianchi per consentire l’identificazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con insufficienza della funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (per es., lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti coloro che vengono trattati con altri prodotti medicinali in grado di causare alterazioni della crasi ematica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie. Come con altri ACE-inibitori, ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nella popolazione di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione con bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.

Tosse

Sono stati riportati casi di tosse con l’uso di ACE-inibitori. Si tratta di una tosse caratteristicamente non produttiva e persistente, che si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE- inibitori deve essere considerata nel quadro di una diagnosi differenziale della tosse.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’uso di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8).

Nel caso di insorgenza di una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se è indispensabile proseguire il trattamento, si raccomanda di proteggere le zone esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso

Idroclorotiazide, un sulfamidico, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di una riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e solitamente si manifestano entro ore o settimane dopo l’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di sospendere la somministrazione di idroclorotiazide il prima possibile. I fattori di rischio per lo sviluppo di un glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un’anamnesi di allergia alla penicillina o ai sulfamidici.

Glicemia e lipidemia

La terapia con tiazidici può diminuire la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi. Nei pazienti diabetici, possono essere richiesti aggiustamenti della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali.

Acido urico

Idroclorotiazide, come altri diuretici, può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido urico a causa della riduzione della sua escrezione urinaria e, di conseguenza, promuovere lo sviluppo di iperuricemia, oppure l’iperuricemia potrebbe aggravare preesistenti attacchi di gotta nei pazienti predisposti.

L’aggiustamento della dose deve avvenire in base ai livelli plasmatici di acido urico.

Combinazioni con antipertensivi

È consigliabile ridurre il dosaggio del medicinale quando questo viene somministrato in combinazione con altri agenti antipertensivi, almeno inizialmente.

L’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori, degli antagonisti dell’angiotensina II o degli inibitori della renina è potenziato da trattamenti che aumentano l’attività della renina plasmatica (diuretici).

Si consiglia cautela quando un ACE-inibitore, un antagonista dell’angiotensina II o un inibitore diretto della renina viene somministrato in associazione a idroclorotiazide, in particolare nei pazienti con deplezione di cloruro di sodio e/o nei pazienti ipovolemici.

Atleti

Gli atleti devono prestare particolare attenzione al fatto che questa specialità medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test effettuati durante i controlli antidoping.

Altro

Lupus: con i diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, sono stati segnalati casi di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide sono più comuni in presenza di allergie e asma.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione con altri prodotti medicinali e Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed. Pertanto, in questo paragrafo vengono fornite solo informazioni su interazioni con altri prodotti medicinali che sono note per i singoli principi attivi.

Tuttavia, è importante prendere in considerazione l’eventualità che Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed aumenti l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi (per es., i diuretici).

Uso concomitante non raccomandato

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Singoli componenti di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazid e Adamed

Interazioni note con i seguenti agenti

Effetto dell’interazione con altri prodotti medicinali

Ramipril e
HCTZ
Sali di litio L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e dai tiazidici; pertanto, la tossicità del litio può aumentare.
L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non è quindi raccomandata.
Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di litio durante l’uso
concomitante.
Ramipril Membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione I trattamenti extracorporei che prevedono il contatto del sangue con superfici a carica negativa, come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrane ad alto flusso (per es., membrane in poliacrilonitrile) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato, sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3).
Se è richiesto un trattamento di questo tipo, considerare l’opportunità di utilizzare un tipo diverso di
membrana dializzante o una classe diversa di agenti antipertensivi.
Sacubitril/Valsarta n L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Il trattamento con ramipril deve iniziare non prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan.
La somministrazione di sacubitril/valsartan deve iniziare non prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazid
e Adamed.
Amlodipina Pompelmo o succo di pompelmo La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata in quanto la
biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti, causando un aumento

degli effetti di riduzione della pressione arteriosa.

Precauzioni per l’uso

Singoli componenti di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed

Interazioni note con i seguenti agenti

Effetto dell’interazione con altri prodotti medicinali

Ramipril Farmaci Si deve prevedere una riduzione
e antinfiammatori dell’effetto antipertensivo di ramipril
HCTZ non steroidei e e HCTZ.
Inoltre, il trattamento
Ramipril acido concomitante di inibitori di
acetilsalicilico Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide
Adamed e FANS può comportare un
rischio maggiore di peggioramento
della funzionalità renale e un
aumento della kaliemia.
Pertanto, si
raccomanda il monitoraggio della
funzionalità renale all’inizio del
trattamento, nonché un’adeguata
idratazione del paziente.
Sali di potassio, Si può verificare iperkaliemia.
Un
eparina, diuretici aumento dell’incidenza di
risparmiatori di iperkaliemia è stato osservato in
potassio e altri pazienti trattati con ACE-inibitori e
principi attivi che trimetoprim, e in combinazioni a dose
determinano un fissa con sulfametoxazolo (co-
aumento dei livelli trimoxazolo).
plasmatici di È necessario un attento monitoraggio
potassio (come dei livelli sierici di potassio.
trimetoprim,
tacrolimus,
ciclosporina)
Nitrati, Si deve prevedere un potenziamento
antidepressivi del rischio di ipotensione (vedere
triciclici, anestetici, paragrafo 4.2 per i diuretici).
consumo acuto di
alcol, baclofene,
alfuzosina,
doxazosina,
prazosina,
tamsulosina,
terazosina
Agenti vasopressori Si raccomanda il monitoraggio della
simpaticomimetici e pressione arteriosa.
Idroclorotiazide
altre sostanze (per può attenuare l’effetto dei
es., isoproterenolo, vasocostrittori simpaticomimetici.
dobutamina,
dopamina,
adrenalina) che
possono ridurre
l’effetto
antipertensivo di
ramipril
Allopurinolo, Aumento della probabilità di reazioni
immunosoppressori ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
, corticosteroidi, procainamide, agenti citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero delle
cellule del sangue
Antidiabetici, inclusa insulina I farmaci ACE-inibitori possono ridurre la resistenza all’insulina.
In casi isolati, tale riduzione può causare reazioni ipoglicemiche in pazienti trattati contemporaneamente con antidiabetici.
Pertanto, monitorare attentamente la glicemia, in
particolare nelle fasi iniziali di co- somministrazione.
Inibitori di mTOR o vildagliptin
(per es., temsirolimus, everolimus,
sirolimus)
È possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono in concomitanza farmaci come inibitori di mTOR o vildagliptin.
Occorre usare cautela quando si inizia la terapia (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della neprilisina (NEP) Un potenziale aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACE-inibitori e NEP-inibitori come racecadotril
(vedere paragrafo 4.4).
Sacubitril/Valsartan L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di
angioedema.
Amlodipina Inibitori di CYP3A4 (per es., inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina, claritromicina, verapamil o diltiazem) L’uso concomitante di amlodipina e inibitori forti o moderati di CYP3A4 può dare origine a un aumento significativo dell’esposizione ad amlodipina.
Le conseguenze cliniche di queste variazioni farmacocinetiche (PK) possono essere più pronunciate nei pazienti anziani.
Potrebbero quindi essere necessari un
monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
Induttori di CYP3A4
(per es., rifampicina, Hypericum perforatum)
Non ci sono dati disponibili in relazione all’effetto degli induttori di CYP3A4 su amlodipina.
L’uso concomitante di induttori di CYP3A4 può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di amlodipina.
Amlodipina deve essere usata con cautela in concomitanza
con induttori di CYP3A4.
Dantrolene (per infusione) Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in
associazione con iperkaliemia dopo la somministrazione di verapamil e di
dantrolene per via endovenosa.
A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come amlodipina nei pazienti predisposti a ipertermia maligna e durante la gestione
dell’ipertermia maligna.
Simvastatina La somministrazione concomitante di dosi multiple da 10 mg di amlodipina con simvastatina da 80 mg ha prodotto un incremento del 77% dell’esposizione a simvastatina, rispetto alla somministrazione della sola simvastatina.
Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei
pazienti trattati con amlodipina.
Ciclosporina Non sono stati condotti studi d’interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto renale, dove sono stati osservati aumenti variabili delle concentrazioni di valle (media 0- 40%) di ciclosporina.
Prendere in considerazione l’opportunità di monitorare i livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale e in terapia con amlodipina, e ridurre le
dosi di ciclosporina secondo necessità.
Tacrolimus Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante di amlodipina.
Al fine di evitare gli effetti tossici di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e un aggiustamento della dose di
tacrolimus, laddove appropriato.
HCTZ Farmaci che possono causare ipokaliemia L’ipokaliemia è un fattore predisponente per i disturbi del ritmo cardiaco (in particolare torsioni di punta) e per l’aumento della tossicità di alcuni farmaci, come la digossina.
Pertanto, i farmaci in grado di causare ipokaliemia sono coinvolti in un gran numero di interazioni.
Si tratta di diuretici kaliuretici, da soli o in combinazione, lassativi stimolanti,
glucocorticoidi, tetracosactide e amfotericina B (per via endovenosa).
Farmaci che Alcuni farmaci sono più spesso
possono causare iponatriemia responsabili della comparsa di iponatriemia.
Si tratta di diuretici, desmopressina, antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina, carbamazepina e oxcarbazepina.
L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di
iponatriemia.
Prodotti medicinali che possono causare torsioni di punta A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela se associata a prodotti medicinali che possono indurre torsioni di punta, in particolare antiaritmici di classe Ia e classe III e alcuni antipsicotici.
Correggere un’eventuale ipokaliemia prima di somministrare il prodotto ed eseguire un monitoraggio clinico,
elettrolitico ed elettrocardiografico.
Antidiabetici, inclusa insulina Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche.
Idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici.
Si raccomanda pertanto un monitoraggio particolarmente
attento della glicemia nelle fasi iniziali di co-somministrazione.
Anticoagulanti orali L’effetto anticoagulante può essere attenuato dall’uso concomitante di
idroclorotiazide.
Glicosidi cardiaci, principi attivi noti per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici Si può verificare un aumento della loro tossicità proaritmica oppure un’attenuazione del loro effetto antiaritmico in presenza di alterazioni elettrolitiche (per es., ipokaliemia, ipomagnesiemia).
Prima della terapia, monitorare i livelli sierici di potassio
ed eseguire un monitoraggio clinico, elettrolitico ed elettrocardiografico.
Diuretici risparmiatori di potassio (da soli o in combinazione) La combinazione razionale, utile in alcuni pazienti, non esclude l’insorgenza di ipokaliemia o, particolarmente in presenza di insufficienza renale e diabete, di iperkaliemia.
Monitorare i livelli sierici di potassio, eseguire un elettrocardiogramma e, se appropriato, riconsiderare il
trattamento.
Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli di calcio nel plasma Si deve prevedere un aumento della concentrazione di calcio sierico in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide;
pertanto, è necessario un attento monitoraggio del calcio sierico.
Farmaci che
causano
Gli antipertensivi possono causare
ipotensione ortostatica.
Questo è il
ipotensione caso di nitrati, inibitori della
ortostatica fosfodiesterasi di tipo 5, alfa- bloccanti, inclusi quelli per uso urologico (alfuzosina, doxazosina, prazosina, silodosina, tamsulosina e terazosina), antidepressivi triciclici e fenotiazine neurolettiche, agonisti della dopamina, levodopa, baclofene,
amifostina.
Carbamazepina Rischio di iponatriemia dovuto
all’effetto additivo con idroclorotiazide.
È necessario un
monitoraggio clinico e biologico.
Sequestranti degli I sequestranti degli acidi biliari si acidi biliari (resine legano ai diuretici tiazidici chelanti) nell’intestino, compromettendo
(per es., l’assorbimento gastrointestinale del colestiramina) 43-85%.
La somministrazione di un
diuretico tiazidico 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari ha ridotto l’assorbimento di idroclorotiazide del 30-35%.
Somministrare il diuretico tiazidico 2-4 ore prima oppure 6 ore dopo il sequestrante degli acidi biliari.
Mantenere uno schema di somministrazione costante.
Monitorare la pressione arteriosa e
aumentare la dose del diuretico tiazidico, se necessario.
Mezzi di contrasto In caso di disidratazione indotta da
iodati diuretici come idroclorotiazide, esiste un maggior rischio di insufficienza renale acuta quando si utilizzano dosi importanti di mezzi di contrasto iodati.
Reidratare il paziente prima della somministrazione del prodotto iodato.
Ciclosporina Rischio di un aumento della
creatininemia senza modifiche delle concentrazioni ematiche di ciclosporina, anche in assenza di deplezione sodica.
Inoltre, rischio di complicanze come iperuricemia e
gotta.

Doppio blocco del RAAS con ARB, ACE-inibitori o aliskiren

I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

L’uso di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Relativamente a ramipril

Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. A meno che la prosecuzione della terapia con ACE-inibitori non sia considerata indispensabile, le pazienti che intendono iniziare una gravidanza devono optare per trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, è necessario iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione a una terapia con ACE-inibitori/AIIRA durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per la presenza di ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Relativamente ad amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, è stata osservata una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un maggiore rischio per la madre e per il feto.

Relativamente a idroclorotiazide

L’esposizione prolungata a idroclorotiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può causare ischemia feto-placentare e rischi di ritardo della crescita. Inoltre, con l’esposizione in prossimità del parto sono segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nel neonato. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematico utero-placentare.

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide

Non ci sono dati disponibili sull’uso di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed in donne in gravidanza. In base ai dati esistenti sui componenti, l’uso di Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Ramipril/Amlodipina/Idroclorotiazide Adamed è controindicato durante l’allattamento. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con {Nome di fantasia} tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

L’associazione di ramipril e idroclorotiazide è controindicata durante l’allattamento.

Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti sui lattanti sono probabili in caso di somministrazione di dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide a donne che allattano. Non sono disponibili informazioni sufficienti riguardanti l’uso di ramipril durante l’allattamento ed è preferibile il ricorso a trattamenti alternativi con profili di sicurezza comprovati durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Idroclorotiazide è escreta nel latte materno. L’uso di diuretici tiazidici durante l’allattamento da parte di donne che allattano è stato associato a una diminuzione o, persino, a una soppressione della lattazione. Potrebbero verificarsi casi di ipersensibilità ai principi attivi derivati dai sulfamidici, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa del rischio potenziale di reazioni serie nei neonati allattati

dovute a entrambi i principi attivi, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, tenendo in considerazione il beneficio della terapia per la madre.

Non è noto se amlodipina sia escreta nel latte materno.

Fertilità

Relativamente ad amlodipina

Sono state segnalate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti. I dati clinici in merito al potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti, sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Relativamente a idroclorotiazide

Non ci sono dati in merito all’effetto di idroclorotiazide sulla fertilità negli esseri umani.

Negli studi sugli animali, idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla fertilità o sul concepimento (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Alcuni effetti avversi (per es., sintomi di calo pressorio, come capogiri) possono compromettere la capacità di concentrazione e reazione del paziente e, pertanto, rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità sono di particolare importanza (per es., durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari).

Ciò può succedere specialmente all’inizio del trattamento o durante la transizione da altre preparazioni. Dopo la prima dose o dopo successivi incrementi della dose, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari per diverse ore.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

to del profilo di sicurezza

Ramipril

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con ramipril sono: aumento della concentrazione ematica di potassio, cefalea, capogiri, ipotensione, diminuzione della pressione arteriosa ortostatica, sincope, tosse stizzosa non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea, infiammazione gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, eruzione cutanea (in particolare di tipo maculopapulare), spasmi muscolari, mialgia, dolore toracico, affaticamento. Le reazioni avverse serie comprendono: agranulocitosi, pancitopenia, anemia emolitica, infarto miocardico, angioedema, vasculite, broncospasmo, pancreatite acuta, insufficienza epatica, insufficienza renale acuta, epatite, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme.

Amlodipina

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con amlodipina sono: sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, rossore dolore addominale, nausea, gonfiore delle caviglie, edema e affaticamento. Le reazioni avverse serie comprendono: leucopenia, trombocitopenia, infarto miocardico, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, vasculite, pancreatite acuta, epatite, angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson.

Idroclorotiazide

Il principio attivo idroclorotiazide può causare un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico, e ha effetti opposti sul potassio plasmatico.

Gli effetti indesiderati osservati durante l’impiego dei singoli principi attivi devono essere definiti in base alle seguenti categorie di frequenza:

molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100), rari (≥1/10.000,

<1/1.000), molto rari (<1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza Ramipril Amlodipina Idroclorotiazide
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni Eosinofilia
Rari Riduzione della conta leucocitaria (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione della conta eritrocitaria, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta piastrinica Trombocitopenia (talvolta con porpora)
Molto rari Leucopenia, trombocitopenia Depressione del midollo osseo, agranulocitosi, anemia emolitica,
leucopenia
Non noti Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia
emolitica
Anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Rari Reazione di ipersensibilità
Molto rari Reazioni allergiche
Non noti Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo
Patologie endocrine
Non noti Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuni Ipokaliemia, iperlipidemia
Comuni Aumento della kaliemia Iperuricemia,
ipomagnesiemia, iponatriemia
Non comuni Anoressia, diminuzione
dell’appetito
Rari Ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria, peggioramento del diabete
metabolico
Molto rari Iperglicemia Alcalosi ipocloremica
Non noti Diminuzione della natriemia
Disturbi psichiatrici
Non comuni Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Variazioni dell’umore (inclusa ansia), insonnia, depressione
Rari Stato confusionale Confusione Disturbi del sonno,
depressione
Non noti Disturbi dell’attenzione
Patologie del sistema nervoso
Comuni Cefalea, capogiri Cefalea, capogiri, sonnolenza (specialmente all’inizio del
trattamento)
Non comuni Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, parestesia
Rari Tremore, disturbi
dell’equilibrio
Cefalea, capogiri,
parestesia
Molto rari Ipertonia, neuropatia
periferica
Non noti Ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazione delle capacità psicomotorie,
sensazione di bruciore, parosmia
Disturbo extrapiramidale
Patologie dell’occhio
Comuni Disturbi visivi (inclusa diplopia)
Non comuni Disturbi della vista
inclusa visione offuscata
Disturbi visivi
Rari Congiuntivite
Non noti Glaucoma acuto ad angolo chiuso
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuni Tinnito
Rari Alterazione dell’udito,
tinnito
Patologie cardiache
Comuni Palpitazioni
Non comuni Ischemia miocardica inclusa angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)
Rari Aritmie
Molto rari Infarto miocardico
Patologie vascolari
Comuni Ipotensione, riduzione della pressione arteriosa ortostatica, sincope rossore Ipotensione ortostatica
Non comuni rossore Ipotensione Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite
cutanea)
Rari Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite
Molto rari Vasculite
Non noti Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni Tosse stizzosa non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea Dispnea
Non comuni Broncospasmo, inclusa asma aggravata, congestione nasale Tosse, rinite
Molto rari Distress respiratorio (inclusi polmonite ed
edema polmonare)
Patologie gastrointestinali
Comuni Infiammazione gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito Nausea, dolore addominale, dispepsia, alterazioni dell’alvo (incluse diarrea e stipsi) Nausea, vomito, diarrea, spasmo, perdita di appetito
Non comuni Pancreatite (casi con esito fatale sono stati segnalati solo in via del tutto eccezionale con ACE-inibitori), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, dolore addominale superiore inclusa gastrite,
stipsi, secchezza delle fauci
Vomito, secchezza delle fauci
Rari Glossite Disagio addominale, stipsi
Molto rari Pancreatite, gastrite,
iperplasia gengivale
Pancreatite
Non noti Stomatite aftosa
Patologie epatobiliari
Non comuni Aumento degli enzimi epatici e/o della
bilirubina coniugata
Rari Ittero colestatico,
danno epatocellulare
Colestasi intraepatica,
ittero
Molto rari Ittero, epatite,
aumento degli enzimi epatici*
Non noti Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (casi con esito fatale del tutto eccezionali)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni Eruzione cutanea, in particolare di tipo
maculopapulare
Orticaria e altre forme di eruzione cutanea
Non comuni Angioedema; in casi del tutto eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree conseguente ad angioedema può avere un esito fatale; prurito, iperidrosi Alopecia, porpora, discromia cutanea, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria
Rari Dermatite esfoliativa,
orticaria, onicolisi
Reazione di
fotosensibilità
Molto rari Reazione di fotosensibilità Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens- Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità Tipo di reazione da lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso, vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica
Non noti Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, psoriasi aggravata, dermatite psoriasiforme, pemfigoide o esantema lichenoide o enantema, alopecia Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non noti Tumori cutanei non melanomatosi (carcinoma basocellulare e carcinoma squamocellulare)**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni Spasmi muscolari, mialgia Edema delle
caviglie, crampi muscolari
Non comuni Artralgia Artralgia, mialgia, dolore alla schiena Crampi muscolari
Non noti
Patologie renali e urinarie
Non comuni Compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell’uremia, aumento
della creatininemia
Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comuni Impotenza
Non comuni Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido Impotenza, ginecomastia
Non noti Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni Edema
Comuni Dolore toracico,
affaticamento
Affaticamento,
astenia
Non comuni Piressia Dolore toracico, dolore, malessere Febbre
Rari Astenia
Non noti Debolezza
Esami diagnostici
Non comuni Aumento di peso, diminuzione di peso

*Nella maggior parte dei casi con colestasi

** Per NMSC: in base ai dati disponibili di studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC dipendente dalla dose cumulativa (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

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Relativamente a ramipril

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione e shock), bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. È necessario tenere il paziente sotto stretta osservazione e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Fra le misure indicate rientrano la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, come la

somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). i Il ramiprilato, metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisii

Relativamente ad amlodipina

I dati sul sovradosaggio intenzionale nell’uomo sono limitati.

I dati disponibili suggeriscono che un pesante sovradosaggio potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente tachicardia riflessa. Sono stati segnalati casi di ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino a includere shock con esito fatale.

Relativamente a idroclorotiazide

Nei pazienti predisposti (per es., in presenza di iperplasia prostatica benigna), il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

Trattamento

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Si può valutare l’opportunità di ricorrere alla detossificazione primaria mediante, per esempio, la somministrazione di adsorbenti. In caso di ipotensione, la somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici (per es., noradrenalina, dopamina) o di angiotensina II (angiotensinamide) deve essere presa in considerazione in aggiunta all’integrazione idrosalina.

Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, a condizione che non vi siano controindicazioni al suo utilizzo. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile per contrastare gli effetti calcio-antagonisti.

I dati disponibili sull’efficacia della diuresi forzata, dell’alterazione del pH urinario, dell’emofiltrazione o della dialisi nel tentativo di eliminare ramipril o ramiprilato sono limitati o inesistenti. Se si considera comunque un ricorso alla dialisi o all’emofiltrazione, valutare i rischi di reazioni anafilattoidi con le membrane ad alto flusso.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. Nei volontari sani, l’uso di carbone attivo fino a 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha dimostrato di ridurre il tasso di assorbimento di amlodipina.

Poiché amlodipina si lega fortemente alle proteine, la dialisi non ha probabilmente alcun beneficio. Anche l’eliminazione dei diuretici tiazidici mediante dialisi è irrilevante.

Il trattamento è quello di ripristinare l’equilibrio idroelettrolitico, correggendo l’iponatriemia in modo graduale.

Intraprendere misure attive di sostegno cardiovascolare come il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l’innalzamento degli arti e il controllo della volemia e della diuresi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, altre combinazioni Codice ATC: C09BX03

Meccanismo d’azione di ramipril

Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima

dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, un vasocostrittore attivo, nonché la scomposizione del vasodilatatore attivo bradichinina. La ridotta sintesi di angiotensina II e l’inibizione della scomposizione di bradichinina causano vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con ACE-inibitori è risultata inferiore nei pazienti di etnia nera (afro-caraibici) ipertesi (una popolazione di solito ipertesa con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti di altre etnie.

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Effetti farmacodinamici

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In genere, non si verificano cambiamenti di rilievo nel flusso plasmatico renale né nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi porta a una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo sia in ortostatismo, senza aumenti compensatori della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza dell’effetto antipertensivo di una dose singola diventa evidente da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale. Il picco dell’effetto di una dose singola è di solito raggiunto da 3 a 6 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una dose singola dura normalmente 24 ore.

Il massimo effetto antipertensivo di un trattamento continuato con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene con una terapia a lungo termine della durata di 2 anni.

Una brusca interruzione della somministrazione di ramipril non produce un aumento di rimbalzo rapido ed eccessivo della pressione arteriosa.

Efficacia e sicurezza clinica

Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial e VA NEPHRON-D – The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare oppure anamnesi di diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenze di danni agli organi bersaglio. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi hanno dimostrato l’assenza di effetti benefici significativi sulla mortalità e sugli esiti renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, gli ACE-inibitori e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato ideato per valutare i benefici dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard basata su un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 con malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli eventi avversi e gli eventi avversi seri di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Meccanismo d’azione di amlodipina

Amlodipina è un inibitore dell’afflusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (antagonisti degli ioni calcio o bloccanti dei canali lenti del calcio) e inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vascolare.

Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il preciso meccanismo mediante il quale amlodipina allevia l’angina non è stato completamente chiarito, ma amlodipina riduce il carico ischemico totale mediante una duplice azione:

Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo cosi la resistenza periferica totale (post- carico) contro cui lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del lavoro cardiaco si traduce in una diminuzione del consumo di energia e del fabbisogno di ossigeno da parte del miocardio.

Il meccanismo d’azione di amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni sane che in quelle ischemiche. Tale dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con vasospasmo delle arterie coronarie (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione, la monosomministrazione giornaliera produce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo per un periodo completo di 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.

Nei pazienti con angina, la monosomministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo di esercizio totale, il tempo all’insorgenza di angina e il tempo alla comparsa di un sottoslivellamento del tratto ST di 1 mm, e diminuisce sia la frequenza degli attacchi anginosi che il consumo di nitroglicerina in compresse.

Amlodipina non è stata associata a effetti avversi metabolici o ad alterazioni del profilo lipidico plasmatico ed è idonea per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Meccanismo d’azione di idroclorotiazide

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è del tutto noto. Tale azione inibisce il riassorbimento di sodio e cloruro nel tubulo distale, con conseguente escrezione nel filtrato glomerulare di circa il 15% di sodio e di una percentuale analoga di cloruro. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico dell’acqua). L’escrezione di potassio e magnesio aumenta, mentre si riduce l’escrezione di acido urico. Dosi elevate di idroclorotiazide possono aumentare l’escrezione di bicarbonato dovuta all’inibizione della carboanidrasi, con conseguente pH alcalino delle urine. L’acidosi o l’alcalosi non hanno effetti significativi sull’azione saluretica e diuretica di idroclorotiazide. La velocità di filtrazione glomerulare subisce una riduzione trascurabile all’inizio della terapia. Durante la terapia a lungo termine con idroclorotiazide, l’escrezione renale di calcio viene ridotta. Questo meccanismo può indurre ipercalcemia.

Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: l’alterazione dell’equilibrio sodico, la riduzione del liquido extracellulare e del volume plasmatico, un cambiamento della resistenza vascolare renale nonché una ridotta risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II. È probabile inoltre una riduzione della resistenza vascolare periferica, dovuta verosimilmente a una riduzione della concentrazione di sodio nelle pareti vascolari, con una conseguente ridotta sensibilità delle pareti vascolari nei confronti della noradrenalina.

Tumori cutanei non melanomatosi: in base ai dati disponibili di studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC dipendente dalla dose cumulativa. Uno studio ha coinvolto una popolazione composta da 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC abbinati rispettivamente a 1.430.833 e 172.462 controlli di popolazione. Dosi elevate di HCTZ (cumulativamente ≥50.000 mg) sono state associate a un odds ratio (OR) corretto di 1,29 (IC al 95%: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC al 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione fra dose cumulativa e risposta sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha dimostrato la presenza di una possibile associazione tra tumore del labbro (SCC) ed esposizione a HCTZ: 633 casi di tumore del labbro sono stati abbinati a

63.067 controlli di popolazione, utilizzando una strategia di campionamento per insiemi di rischio. Una relazione tra dose cumulativa e risposta è stata dimostrata con un OR corretto di 2,1 (IC al 95%: 1,7-2,6) che ha raggiunto il valore di 3,9 (3,0-4,9) in caso di uso elevato (~25.000 mg) e di 7,7 (5,7- 10,5) per la massima dose cumulativa (~100.000 mg) (vedere anche paragrafo 4.4).

Effetti farmacodinamici

Con idroclorotiazide, la diuresi ha avvio nel giro di 2 ore e il picco dell’effetto si verifica nel giro di circa 4 ore, mentre l’azione perdura da 6 a 12 ore circa.

L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo la sospensione della terapia. Durante la somministrazione cronica, l’effetto antipertensivo di

idroclorotiazide è dose-dipendente nella maggior parte dei pazienti, a dosi comprese tra 12,5 mg/die e 50-75 mg/die.

All’effetto antipertensivo si accompagna un lieve aumento della frazione di filtrazione, della resistenza vascolare renale e dell’attività della renina plasmatica.

Superato un certo dosaggio, l’effetto terapeutico dei diuretici tiazidici rimane invariato, mentre gli effetti avversi continuano ad aumentare: in caso di inefficacia, un aumento della dose oltre i valori raccomandati non è utile ed è spesso mal tollerato (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con diabete insipido nefrogenico, idroclorotiazide riduce il volume di urina e ne aumenta l’osmolalità.

Idroclorotiazide non è efficace nei pazienti con insufficienza renale cronica (clearance della creatinina <30 mL/min e/o creatinina sierica superiore a 1,8 mg/100 mL).

Popolazione pediatrica (da 6 anni di età in su)

L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga prodotto-specifica per la combinazione ramipril/amlodipina/idroclorotiazide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipertensione, adducendo che questo specifico medicinale non rappresenta un beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti esistenti per i pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Ramipril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento è almeno del 56% e non subisce influenze significative per la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril 2,5 mg e 5 mg è del 45%.

Il picco di concentrazione plasmatica di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunto da 2 a 4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione monogiornaliera alle dosi consuete di ramipril vengono raggiunte all’incirca entro il quarto giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame di ramipril con le proteine sieriche è pari al 73% circa; quello del ramiprilato è pari al 56% circa.

Biotrasformazione

Ramipril viene metabolizzato quasi completamente in ramiprilato e nell’estere della dichetopiperazina, nell’acido dichetopiperazinico e nei glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

L’escrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale.

Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del potente legame saturabile con ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo la somministrazione di più dosi monogiornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi inferiori da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legarsi al ramiprilato.

Una singola dose orale di 10 mg di ramipril non ha prodotto un livello rilevabile del farmaco nel latte materno. Tuttavia, l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.

Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale insufficiente e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina

concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)

Nei pazienti con insufficienza della funzionalità epatica il metabolismodi ramipril in ramiprilato è ritardata a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche, e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti risultano superiori. Le concentrazioni di picco di ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzionalità epatica normale.

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbitacon livelli ematici di picco che vengono raggiunti da 6 a 12 ore post-dose. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 L/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che il 97,5% circa dell’amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Biotrasformazione/Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore ed è in linea con la somministrazione monogiornaliera. Amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi con il 10% del composto originario e il 60% dei metaboliti che vengono escreti nelle urine.

Uso nell’insufficienza epatica

I dati clinici relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica sono molto limitati. I pazienti con insufficienza epatica hanno una diminuzione della clearance di amlodipina con una conseguente maggiore emivita e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Uso negli anziani

Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono risultati in linea con le previsioni per la fascia di età in studio.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo una dose orale di idroclorotiazide, l’assorbimento è rapido (Tmax di circa 2 ore). L’aumento dell’AUC media è risultato lineare e proporzionale alla dose nel range terapeutico.

L’effetto del cibo sull’assorbimento di idroclorotiazide ha scarso impatto clinico. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta di idroclorotiazide è pari al 70%.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, l’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso. La somministrazione continua non altera il metabolismo di idroclorotiazide. Dopo 3 mesi di trattamento con una dose giornaliera di 50 mg di idroclorotiazide, l’assorbimento, l’eliminazione o l’escrezione sono simili a quanto osservato durante il trattamento a breve termine.

Distribuzione

Idroclorotiazide si accumula negli eritrociti, raggiungendo la concentrazione massima 4 ore dopo la somministrazione orale. Dopo 10 ore, la concentrazione negli eritrociti è di circa 3 volte quella del plasma. È stato riferito un legame con le proteine plasmatiche per circa il 40-70% e un volume apparente di distribuzione stimato a 4-8 L/kg.

L’emivita è altamente variabile da un soggetto all’altro ed è compresa tra 6 e 25 ore.

Metabolismo

Idroclorotiazide subisce una metabolizzazione trascurabile a livello epatico e non ha dimostrato induzione o inibizione nei confronti di nessuno degli isoenzimi CYP450.

Escrezione

Idroclorotiazide viene eliminata dal plasma principalmente in forma immodificata e ha un’emivita di circa 6-15 ore nella fase di eliminazione terminale. Nell’arco di 72 ore, il 60-80% di una singola dose orale viene escreta nelle urine, per il 95% in forma immodificata e per il 4% come 2-amino-4-cloro-m- benzenedisulfamide idrolizzata (ABCS). Fino al 24% della dose orale viene rinvenuto nelle feci e una quantità trascurabile è escreta nella bile. In caso di insufficienza renale e cardiaca, la clearance renale di idroclorotiazide è ridotta, con un aumento dell’emivita di eliminazione. La situazione è identica fra i pazienti anziani, con un ulteriore aumento della concentrazione plasmatica massima.

Insufficienza cardiovascolare

La clearance di idroclorotiazide può essere ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.

Insufficienza epatica

Non sono state osservate variazioni di rilievo nella farmacocinetica di idroclorotiazide in caso di cirrosi epatica.

Idroclorotiazide non deve essere somministrata in condizioni di coma o pre-coma epatico. Deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con malattia epatica progressiva (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Relativamente a ramipril

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Tossicità riproduttiva

Da studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non sono emersi effetti teratogeni.

Compromissione della fertilità

La fertilità non è stata compromessa nei maschi o nelle femmine di ratto.

La somministrazione di ramipril a femmine di ratto durante il periodo fetale e allattamento ha prodotto un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi giornaliere pari o superiori a 50 mg/kg di peso corporeo.

Danno renale irreversibile è stato osservato anche nei ratti molto giovani a cui è stata somministrata una singola dose di ramipril.

Relativamente ad amlodipina

Tossicità riproduttiva

Gli studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato un ritardo nella data del parto, una durata prolungata del travaglio e una ridotta sopravvivenza della prole a dosaggi di circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo in termini di mg/kg.

Compromissione della fertilità

Non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità di ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima raccomandata per l’uomo di 10 mg in termini di mg/m2). In un altro studio sui ratti, amlodipina besilato è stata somministrata per 30 giorni a ratti maschi a una dose comparabile a quella umana in termini di mg/kg; è stata osservata una diminuzione dei livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante e testosterone, oltre a una riduzione della densità seminale e del numero di spermatidi maturi e cellule del Sertoli.

*In base a un paziente del peso di 50 kg.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina Calcio idrogeno fosfato anidro

Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato (tipo A) Sodio stearil fumarato

Involucro della capsula (5 mg/5 mg/12,5 mg)

Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Biossido di titanio (E171) Gelatina

Involucro della capsula (5 mg/5 mg/25 mg)

Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Biossido di titanio (E171) Gelatina

Involucro della capsula (10 mg/5 mg/25 mg)

Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Biossido di titanio (E171) Gelatina

Involucro della capsula (10 mg/10 mg/25 mg)

Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Biossido di titanio (E171) Gelatina

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

5 mg/5 mg/25 mg: 30 mesi

10 mg/10 mg/25 mg, 10 mg/5 mg/25 mg, 5 mg/5 mg/12,5 mg: 36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

10, 28, 30, 60 e 100 capsule rigide in blister di PA-alluminio-PVC (laminato) e foglio di alluminio, in scatola di cartone.

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

Polonia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

048190019 – "5 mg/ 5 mg/ 12,5 mg capsule rigide" 10 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190021 – "5 mg/ 5 mg/ 12,5 mg capsule rigide" 28 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190033 – "5 mg/ 5 mg/ 12,5 mg capsule rigide" 30 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190045 – "5 mg/ 5 mg/ 12,5 mg capsule rigide" 60 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190058 – "5 mg/ 5 mg/ 12,5 mg capsule rigide" 100 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190072 – "5 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 10 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190084 – "5 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 28 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190096 – "5 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 30 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190108 – "5 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 60 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190110 – "5 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 100 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190122 – "10 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 10 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190134 – "10 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 28 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190146 – "10 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 30 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190159 – "10 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 60 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190161 – "10 mg/ 5 mg/ 25 mg capsule rigide" 100 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190173 – "10 mg/ 10 mg/ 25 mg capsule rigide" 10 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190185 – "10 mg/ 10 mg/ 25 mg capsule rigide" 28 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190197 – "10 mg/ 10 mg/ 25 mg capsule rigide" 30 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190209 – "10 mg/ 10 mg/ 25 mg capsule rigide" 60 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

048190211 – "10 mg/ 10 mg/ 25 mg capsule rigide" 100 capsule in blister Pa-Al-Pvc -Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

<Completare con i dati nazionali>

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/05/2020

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