Sutent 12 5 mg capsule rigide
Sutent 12 5 mg capsule rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sutent 12 5 mg capsule rigide: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Sutent 12,5 mg capsule rigide Sutent 25 mg capsule rigide Sutent 37,5 mg capsule rigide Sutent 50 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Capsule rigide da 12,5 mg
Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib.
Capsule rigide da 25 mg
Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 25 mg di sunitinib.
Capsule rigide da 37,5 mg
Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 37,5 mg di sunitinib.
Capsule rigide da 50 mg
Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 50 mg di sunitinib. Per lโelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Sutent 12,5 mg capsule rigide
Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta โPfizerโ sul cappuccio, โSTN 12.5 mgโ sul corpo e contenente granuli di colore giallo/arancione.
Sutent 25 mg capsule rigide
Capsule di gelatina con il cappuccio color caramello e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta โPfizerโ sul cappuccio, โSTN 25 mgโ sul corpo e contenente granuli di colore giallo/arancione.
Sutent 37,5 mg capsule rigide
Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore giallo, contrassegnate con inchiostro nero dalla scritta โPfizerโ sul cappuccio, โSTN 37.5 mgโ sul corpo e contenente granuli di colore giallo/arancione.
Sutent 50 mg capsule rigide
Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo color caramello, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta โPfizerโ sul cappuccio, โSTN 50 mgโ sul corpo e contenente granuli di colore giallo/arancione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST)
Sutent รจ indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) maligno non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza.
Carcinoma renale metastatico (MRCC)
Sutent รจ indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti.
Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET)
Sutent รจ indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Sutent deve essere avviata da un medico esperto nella somministrazione di agenti antitumorali.
Posologia
Per il GIST ed il MRCC la dose raccomandata di Sutent รจ 50 mg da assumere per via orale una volta al giorno, per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (Schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane.
Per il pNET la dose raccomandata di Sutent รจ 37,5 mg da assumere per via orale una volta al giorno, senza un periodo di riposo programmato.
Aggiustamenti della dose
Sicurezza e tollerabilitร
Per il GIST ed il MRCC possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilitร del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 75 mg nรฉ deve essere ridotta al di sotto di 25 mg.
Per il pNET possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilitร del singolo paziente. La dose massima somministrata nello studio di fase 3 sui pNET รจ stata di 50 mg al giorno.
Possono essere necessarie sospensioni nellโassunzione di alcune dosi in base alla sicurezza e tollerabilitร del singolo paziente.
Inibitori/induttori del CYP3A4
La co-somministrazione di sunitinib con potenti induttori del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciรฒ non รจ possibile, puรฒ essere necessario aumentare la dose di sunitinib con incrementi da 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o fino a 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilitร .
La co-somministrazione di sunitinib con potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se ciรฒ non รจ possibile, puรฒ essere necessario ridurre la dose di sunitinib ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno per il GIST e il MRCC o al dosaggio minimo di 25 mg al giorno per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilitร .
Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La sicurezza e lโefficacia di Sutent in pazienti di etร inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non puรฒ essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Anziani
Circa un terzo dei pazienti arruolati negli studi clinici che hanno ricevuto sunitinib aveva unโetร pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti piรน giovani e piรน anziani.
Compromissione epatica
Non รจ richiesto un aggiustamento del dosaggio iniziale quando sunitinib viene somministrato ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B). Lโimpiego di sunitinib in soggetti con insufficienza epatica severa (stadio Child-Pugh C) non รจ stato studiato, pertanto il suo uso nei pazienti con insufficienza epatica severa non รจ raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non รจ necessario un aggiustamento della dose inziale quando sunitinib รจ somministrato ai pazienti con compromissione renale (moderata-grave) o con malattia renale in fase terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. Gli aggiustamenti posologici successivi devono essere effettuati in base alla sicurezza ed alla tollerabilitร del singolo paziente (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Sutent รจ per somministrazione orale. Puรฒ essere assunto con o senza cibo.
Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilitร al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La co-somministrazione con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perchรฉ puรฒ ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perchรฉ puรฒ aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Disturbi della cute e dei tessuti
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib puรฒ verificarsi la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo del palmo delle mani o della pianta dei piedi.
Le reazioni sopra riportate non erano cumulative, sono risultate generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato lโinterruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione di sunitinib. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM), casi riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e alla necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In presenza di segni o sintomi di SJS, NET o EM (per es. rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di NET viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la risoluzione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi piรน basse; alcuni di questi pazienti hanno anche ricevuto trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici (vedere paragrafo 4.8).
Emorragia e sanguinamenti causati da tumori
Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, emorragie delle vie urinarie e cerebrali (vedere paragrafo 4.8).
La valutazione di routine degli episodi di sanguinamento deve includere una conta ematica completa ed un esame obiettivo.
Lโepistassi รจ stata la reazione avversa emorragica piรน comune, essendo stata segnalata in circa la metร dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali.
Sono stati segnalati eventi di emorragia del tumore, talvolta associati a necrosi tumorale; alcuni di questi eventi emorragici sono stati fatali.
Unโemorragia del tumore puรฒ verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, puรฒ presentarsi sotto forma di emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Casi di emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e sono stati segnalati anche nella fase di commercializzazione del prodotto nei pazienti trattati con sunitinib per il MRCC, GIST e il tumore del polmone. Sutent non รจ approvato per lโuso in pazienti con tumore del polmone.
I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es., warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo.
Patologie gastrointestinali
Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di esofagite (vedere paragrafo 4.8).
Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietร antiemetiche, antidiarroiche o antiacide.
Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, sono state riportate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib.
ร stata segnalata ipertensione in associazione al trattamento con sunitinib, compresa ipertensione grave (> 200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica). I pazienti devono essere sottoposti a screening per lโipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento puรฒ riprendere quando lโipertensione รจ adeguatamente controllata (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi ematologici
Riduzioni della conta assoluta dei neutrofili e della conta piastrinica sono state osservate in associazione al trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). I suddetti eventi non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato lโinterruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di Fase 3 รจ stato fatale, ma durante la sorveglianza post-marketing del prodotto sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche.
ร stato osservato che lโanemia puรฒ verificarsi sia nella fase iniziale che in quella tardiva del trattamento con sunitinib.
La conta ematica completa deve essere eseguita allโinizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).
Patologie cardiache
Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore del normale, miocardite, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati in pazienti trattati con sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati non รจ stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia indotta dal sunitinib, a parte lโeffetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano tali eventi in anamnesi (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti la somministrazione di sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto- coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, o embolia polmonare, sono stati esclusi da tutti gli studi clinici con sunitinib. Non รจ noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata a sunitinib.
Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di ICC durante il trattamento con sunitinib, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o storia di coronaropatia. Quando il paziente รจ in trattamento con sunitinib, devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nei pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere comunque presa in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale.
In presenza di manifestazioni cliniche di ICC, si raccomanda lโinterruzione del trattamento con sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale.
Prolungamento dellโintervallo QT
Sono stati osservati prolungamenti dellโintervallo QT e Torsioni di punta in pazienti esposti a sunitinib. Il prolungamento dellโintervallo QT puรฒ causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari, incluse le Torsioni di punta.
Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dellโintervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano prolungare lโintervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La co-somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata per il possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8).
Eventi tromboembolici venosi
In pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento, incluse trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafo 4.8). Nel corso della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di embolia polmonare con esito fatale.
Eventi tromboembolici arteriosi
Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi piรน frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in aggiunta alla neoplasia preesistente e ad unโetร pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione, diabete mellito e precedente evento tromboembolico.
Aneurismi e dissezioni arteriose
Lโuso di inibitori del pathway del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) in pazienti con o senza ipertensione puรฒ favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con sunitinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Microangiopatia trombotica (MAT)
Se si verificano anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre deve essere presa in considerazione la diagnosi di MAT, inclusa la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome emolitico-uremica (SEU), che qualche volta ha determinato insufficienza renale o esito fatale. Nei pazienti che sviluppano MAT la terapia con sunitinib deve essere interrotta ed รจ richiesto un trattamento tempestivo. Dopo lโinterruzione del trattamento รจ stata osservata la regressione degli effetti della MAT (vedere paragrafo 4.8).
Disfunzione tiroidea
Si raccomanda di effettuare la valutazione della funzionalitร tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale in tutti i pazienti. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib si deve effettuare un controllo di routine della funzionalitร tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad analisi di laboratorio della funzionalitร tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard.
ร stato osservato che lโipotiroidismo puรฒ verificarsi allโinizio o alla fine del trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dellโattivitร della lipasi e dellโamilasi sierica. Gli incrementi dellโattivitร della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo (vedere paragrafo 4.8).
Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale. In presenza di sintomi di pancreatite, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una adeguata terapia di supporto.
Epatotossicitร
Lโepatotossicitร รจ stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte con esito fatale, sono stati osservati in < 1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. Prima di iniziare il trattamento, durante ogni ciclo di terapia e quando clinicamente indicato รจ necessario monitorare i test di funzionalitร epatica (alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate (vedere paragrafo 4.8).
Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con sunitinib includevano, in aggiunta allโRCC preesistente: etร avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.
La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non รจ stata valutata in modo sistematico.
Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda lโanalisi delle urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica.
Fistole
Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione del processo di cicatrizzazione delle ferite
Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib.
Non sono stati condotti formali studi clinici sullโeffetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. Lโesperienza clinica riguardo la tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore รจ limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dallโintervento.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con Sutent. La maggioranza dei casi รจ stata segnalata in pazienti che avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, con i quali lโONJ รจ un rischio identificato. Pertanto, deve essere prestata attenzione quando Sutent e i bifosfonati per via endovenosa sono somministrati contemporaneamente o in modo sequenziale.
Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con Sutent, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica ed appropriate cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8).
Ipersensibilitร /angioedema
Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilitร , il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrร essere effettuato un trattamento medico standard (vedere paragrafo 4.8).
Convulsioni
Negli studi clinici con sunitinib e nella sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato dโallerta, alterata funzionalitร mentale e perdita della vista, inclusa cecitร corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dellโipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dellโevento, il trattamento puรฒ riprendere a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli studi clinici e sono stati segnalati durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per la TLS includono un elevato carico tumorale, lโinsufficienza renale cronica preesistente, lโoliguria, la disidratazione, lโipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato; per questi pazienti deve essere presa in considerazione lโidratazione profilattica.
Sono stati segnalati casi di infezioni gravi, con o senza neutropenia, inclusi alcuni con esito fatale. Sono stati segnalati casi con frequenza non comune, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa quella del perineo (vedere paragrafo 4.8).
La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.
Ipoglicemia
Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere temporaneamente interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei medicinali per il diabete allo scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).
Encefalopatia iperammoniemica
Eโ stata osservata encefalopatia iperammoniemica a seguito di trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che sviluppano letargia o alterazioni dello stato mentale inspiegabili, deve essere misurato il livello di ammoniemia e deve essere avviata unโappropriata gestione clinica.
Eccipienti
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioรจ essenzialmente โsenza sodioโ.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi dโinterazione solo negli adulti.
Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib
Effetto degli inibitori del CYP3A4
Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di concentrazione massima Cmax e area sotto la curva AUC0-๏ฅ, rispettivamente del 49% e del 51%.
La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (per es., ritonavir
,
itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) puรฒ aumentare le concentrazioni di sunitinib.
Lโassociazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4.
Se ciรฒ non รจ possibile, puรฒ essere necessario ridurre la dose di Sutent ad un minimo di 37,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 25 mg/die per il pNET, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilitร (vedere paragrafo 4.2).
Effetto degli inibitori della proteina di resistenza del tumore mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) I dati clinici disponibili sullโinterazione tra sunitinib e gli inibitori della BCRP sono limitati e non รจ possibile escludere la possibilitร di unโinterazione tra sunitinib e altri inibitori della BCRP (vedere paragrafo 5.2).
Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib
Effetto degli induttori del CYP3A4
Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di Cmax e AUC0-๏ฅ, rispettivamente del 23% e del 46%.
La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (per es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti lโErba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) puรฒ ridurre le concentrazioni di sunitinib. Lโassociazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciรฒ non รจ possibile, il dosaggio di Sutent puรฒ essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilitร (vedere paragrafo 4.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione in uomini e donne
Le donne in etร fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci e di evitare una gravidanza durante il trattamento con Sutent.
Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con sunitinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicitร riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). Sutent non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se Sutent รจ utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con Sutent, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non รจ noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo siano escreti nel latte materno. Poichรฉ i principi attivi sono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con Sutent.
Fertilitร
I dati preclinici suggeriscono che la fertilitร maschile e femminile possono essere compromesse dal trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari
Sutent altera lievemente la capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con sunitinib.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le piรน gravi reazioni avverse correlate al trattamento con sunitinib, alcune fatali, sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (per es., emorragie delle vie respiratorie, gastrointestinali, correlate al tumore, delle vie urinarie, e cerebrali).
Le piรน comuni reazioni avverse di qualsiasi grado (riportate dai pazienti negli studi clinici registrativi per lโRCC, il GIST ed il pNET) comprendevano riduzione dellโappetito, disturbi del gusto, ipertensione, affaticamento, patologie gastrointestinali (per es., diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Tali sintomi possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. Lโipotiroidismo puรฒ insorgere durante il trattamento. I disturbi ematologici (per es., neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono risultati tra le piรน comuni reazioni avverse al farmaco.
Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4 o nel paragrafo 4.8 e considerati possibilmente correlati a sunitinib includono insufficienza multipla dโorgano, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate dai pazienti con GIST, MRCC e pNET in un set di dati raggruppati di 7.115 pazienti sono elencate di seguito e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e grado di gravitร (NCI-CTCAE). Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici. Allโinterno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravitร decrescente.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puรฒ essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 – Reazioni avverse segnalate negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Infezioni viralia Infezioni respiratorieb,* Ascessic,* Infezioni fungined Infezioni delle vie urinarie Infezioni della cutee Sepsif,* |
Fascite necrotizzante* Infezioni battericheg | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia Trombocitopenia Anemia Leucopenia |
Linfopenia | Pancitopenia | Microangiopatia tromboticah,* | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilitร | Angioedema | |||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | Ipertiroidismo | Tiroidite | ||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Riduzione dellโappetitoi | Disidratazione Ipoglicemia | Sindrome da lisi tumorale* | ||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Depressione | |||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro Cefalea Alterazione del gustoj | Neuropatia periferica Parestesia Ipoestesia Iperestesia |
Emorragia cerebrale* Accidente cerebrovascolare* Attacco ischemico transitorio |
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile* | Encefalopatia iperammoniemica |
| Patologie dellโocchio | Edema periorbitale Edema della palpebra Lacrimazione aumentata |
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | Ischemia miocardicak,* Frazione di eiezione ridottal |
Insufficienza cardiaca congestizia Infarto miocardicom,* Insufficienza cardiaca* Cardiomiopatia* Versamento pericardico Intervallo QT dellโelettrocardio- gramma prolungato |
Insufficienza ventricolare sinistra* Torsione di punta | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione |
Trombosi venosa profonda Vampate di calore Rossore |
Emorragia del tumore* | Aneurismi e dissezioni arteriose* | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea Epistassi Tosse |
Embolia polmonare* Versamento pleurico* Emottisi Dispnea da sforzo Dolore orofaringeon Congestione nasale Secchezza nasale |
Emorragia polmonare* Insufficienza respiratoria* | ||
| Patologie gastrointestinali | Stomatiteo Dolore addominalep Vomito Diarrea Dispepsia Nausea Stipsi |
Malattia da reflusso gastroesofageo Disfagia Emorragia gastrointestinale* Esofagite* Distensione dellโaddome Fastidio addominale Emorragia rettale Sanguinamento gengivale Ulcerazione della bocca Proctalgia Cheilite Emorroidi Glossodinia Dolore orale Bocca secca Flatulenza Fastidio orale Eruttazione |
Perforazione gastrointestinaleq,* Pancreatite Fistola anale Coliter | ||
| Patologie epatobiliari |
Insufficienza epatica* Colecistites,* Funzione epatica anormale |
Epatite |
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alterazione del colore della cutet Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Eruzione cutaneau Alterazione del colore dei capelli Cute secca |
Esfoliazione cutanea Reazioni cutaneev Eczema Vescicole Eritema Alopecia Acne Prurito Iperpigmentazione della cute Lesioni della cute Ipercheratosi Dermatite Disturbi delle unghiew |
Eritema multiforme* Sindrome di Stevens- Johnson* Pioderma gangrenoso Necrolisi epidermica tossica* | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore agli arti Artralgia Dolore dorsale |
Dolore muscoloscheletrico Spasmi muscolari Mialgia Debolezza muscolare |
Osteonecrosi della mandibola/mascella Fistola* | Rabdomiolisi* Miopatia | |
| Patologie renali e urinarie |
Insufficienza renale* Insufficienza renale acuta* Cromaturia Proteinuria |
Emorragia delle vie urinarie | Sindrome nefrosica | ||
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Infiammazione della mucosa Affaticamentox Edemay Piressia |
Dolore al torace Dolore Sindrome influenzale Brividi |
Compromissione del processo di cicatrizzazione | ||
| Esami diagnostici |
Peso diminuito Conta dei leucociti diminuita Lipasi aumentata Conta delle piastrine diminuita Emoglobina ridotta Amilasi aumentataz Aspartato aminotrasferasi aumentata Alanina aminotrasferasi aumentata Creatinina ematica aumentata Pressione arteriosa aumentata Acido urico ematico aumentato |
Creatinfosfochinasi ematica aumentata Ormone tireostimolante ematico aumentato |
* Comprende eventi fatali
I seguenti termini sono stati raggruppati:
a Nasofaringite ed herpes orale
b Bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite e infezione delle vie respiratorie c Ascesso, ascesso di un arto, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso del fegato, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale d Candidiasi esofagea e candidiasi orale
e Cellulite e infezione cutanea
f Sepsi e shock settico
g Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite
h Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica i Appetito ridotto e anoressia
j Disgeusia, ageusia e alterazione del gusto
k Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dellโarteria coronaria, ischemia miocardica l Riduzione/anomalia della frazione dโeiezione
m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico, infarto miocardico silente
n Dolore orofaringeo e faringolaringeo
o Stomatite e stomatite aftosa
p Dolore addominale, dolore addominale inferiore e superiore
q Perforazione gastrointestinale e intestinale
s Colecistite e colecistite alitiasica
t Cute gialla, alterazione del colore della cute e disturbi della pigmentazione
u Dermatite psoriasiforme, rash esfoliativo, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare e rash pruriginoso v Reazione della cute e patologia della cute
w Patologia delle unghie e alterazione del colore delle unghie
x Affaticamento ed astenia
y Edema facciale, edema ed edema periferico
z Amilasi e aumento dellโamilasi
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), inclusi casi con esito fatale. Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante, talvolta fatali, che potevano interessare anche la zona del perineo (vedere anche paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Una riduzione della conta assoluta dei neutrofili di Grado 3 e 4 รจ stata osservata rispettivamente nel 10% e nellโ1,7% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nel 16% e 1,6% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nel 13% e 2,4% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET. Una riduzione della conta piastrinica di Grado 3 e 4 รจ stata riportata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti arruolati nello studio di fase 3 sul GIST, nellโ8,2% e 1,1% dei pazienti inclusi nello studio MRCC di fase 3 e nellโ3,7% e 1,2% dei pazienti inclusi nello studio di fase 3 sui pNET (vedere paragrafo 4.4).
Episodi di sanguinamento si sono verificati nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 17% dei pazienti del gruppo placebo in uno studio di fase 3 sul GIST. I pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e in trattamento con sunitinib hanno riportato eventi di sanguinamento nel 39% dei casi rispetto allโ11% di pazienti trattati con IFN-๏ก. Diciassette (4,5%) pazienti in trattamento con sunitinib rispetto a 5 (1,7%) pazienti in trattamento con IFN-๏ก hanno riportato episodi di sanguinamento di Grado 3 o superiore. Il 26% dei pazienti in trattamento con sunitinib per MRCC refrattari alle citochine ha riportato episodi di sanguinamento. Episodi di sanguinamento, esclusa lโepistassi, si sono verificati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib rispetto al 9,85% dei pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 sullโindicazione pNET (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici unโemorragia del tumore si รจ verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST.
Disturbi del sistema immunitario
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilitร , incluso angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Patologie endocrine
Lโipotiroidismo รจ stato segnalato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) in trattamento con sunitinib nei due studi MRCC condotti in pazienti refrattari alle citochine; in 61 pazienti (16%) in trattamento con sunitinib e in tre pazienti (<1%) del braccio di trattamento con IFN-๏ก nello studio condotto in pazienti MRCC mai precedentemente trattati.
Inoltre, in 4 pazienti (2%) trattati per MRCC refrattari alle citochine sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. Lโipotiroidismo acquisito รจ stato osservato nel 6,2% dei pazienti dello studio GIST che assumevano sunitinib rispetto allโ1% del gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sui pNET, lโipotiroidismo รจ stato segnalato in 6 pazienti (7,2%) in trattamento con sunitinib e in un paziente (1,2%) trattato con placebo.
La funzionalitร tiroidea รจ stata monitorata prospetticamente in due studi in pazienti affette da tumore della mammella; Sutent non รจ approvato nel trattamento del tumore della mammella. In uno studio, lโipotiroidismo รจ stato segnalato in 15 soggetti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 soggetti (2,9%) trattati con la terapia standard. Lโaumento del TSH ematico รจ stato segnalato in 1 soggetto (0,9%) trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con la terapia standard. Lโipertiroidismo non รจ stato segnalato in nessuno dei soggetti trattati con sunitinib ed รจ stato segnalato in 1 soggetto (1,0%) che ha ricevuto la terapia standard. Nellโaltro studio, lโipotiroidismo รจ stato segnalato in un totale di 31 soggetti (13%) trattati con sunitinib e in 2 soggetti (0,8%) trattati con capecitabina. Lโaumento del TSH ematico รจ stato segnalato in 12 soggetti (5,0%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. Lโipertiroidismo รจ stato segnalato in 4 soggetti (1,7%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. La diminuzione del TSH ematico รจ stata segnalata in 3 soggetti (1,3%) trattati con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. Lโaumento di T4 รจ stato segnalato in 2 soggetti (0,8%) trattati con sunitinib e in 1 soggetto (0,4%) trattato con capecitabina. Lโaumento di T3 รจ stato segnalato in 1 soggetto (0,8%) trattato con sunitinib e in nessun soggetto trattato con capecitabina. Tutti gli eventi correlati alla tiroide che sono stati segnalati erano di Grado 1-2 (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ร stata segnalata una maggiore incidenza di eventi ipoglicemici in pazienti con pNET rispetto ai pazienti con MRCC e GIST. Tuttavia, la maggior parte di tali eventi avversi osservati negli studi clinici non sono stati considerati correlati al trattamento in studio (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso
Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing, vi รจ stato un numero limitato di segnalazioni (<1%), alcune fatali, di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche di RPLS. Sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con o senza evidenze radiologiche di metastasi cerebrali (vedere paragrafo 4.4).
Patologie cardiache
Negli studi clinici si sono verificate riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ๏ณ 20% e al di sotto del limite inferiore del normale in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con MRCC refrattari alle citochine trattati con sunitinib e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Nello studio condotto in pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, il 27% dei pazienti in trattamento con sunitinib ed il 15% di quelli trattati con IFN-๏ก presentava un valore di LVEF al di sotto del limite inferiore del normale. A due pazienti (<1%) trattati con sunitinib รจ stata diagnosticata una ICC.
Nei pazienti con GIST gli episodi di โinsufficienza cardiacaโ, โinsufficienza cardiaca congestiziaโ o โinsufficienza ventricolare sinistraโ sono stati segnalati nellโ1,2% dei pazienti trattati con sunitinib e nellโ1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio pivotal di fase 3 sul GIST (n=312), le reazioni cardiache fatali correlate al trattamento si sono verificate nellโ1% dei pazienti di entrambi i bracci dello studio (braccio sunitinib e placebo). In uno studio di fase 2 su pazienti con MRCC refrattari alle citochine, lo 0,9% dei pazienti ha riportato infarto del miocardio fatale correlato al trattamento e in uno studio di fase 3 su pazienti con MRCC e mai precedentemente trattati, lo 0,6% dei pazienti del braccio IFN-๏ก e lo 0% di pazienti del braccio sunitinib ha riportato eventi cardiaci fatali. Nello studio di fase 3 sul pNET, un paziente (1%) che aveva assunto sunitinib ha avuto unโinsufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento.
Patologie vascolari
Ipertensione
Lโipertensione รจ stata una reazione avversa molto comune segnalata negli studi clinici. Il dosaggio di sunitinib รจ stato ridotto o la sua somministrazione temporaneamente sospesa in circa il 2,7% dei pazienti nei quali si รจ verificata ipertensione. In nessuno di questi pazienti sunitinib รจ stato interrotto in modo permanente. Una grave ipertensione (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si รจ verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al 3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-๏ก. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dellโ1% di quelli del gruppo IFN-๏ก. Nello studio di fase 3 sul pNET, lโipertensione รจ stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli trattati con placebo.
Eventi tromboembolici venosi
In circa lโ1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e RCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento.
Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; 5 dei 7 pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di Grado 3 e 2 di Grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP.
Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per lโindicazione MRCC e mai precedentemente trattati e 4 pazienti (2%) dei 2 studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano unโembolia polmonare, 1 di Grado 2 e 8 di Grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, 1 con Grado 1, 2 con Grado 2, 4 con Grado 3 ed 1 con Grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, รจ stata interrotta la dose.
Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-๏ก, 6 (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, 1 paziente (<1%) ha riportato TVP di Grado 3 e 5 pazienti (1%) embolie polmonari, tutte di Grado 4.
Eventi tromboembolici venosi sono stati segnalati per 1 (1,2%) paziente nel braccio con sunitinib e 5 (6,1%) pazienti nel braccio con placebo nello studio di fase 3 sul pNET. Due di questi soggetti trattati con placebo hanno riportato TVP, uno di Grado 2 e uno di Grado 3.
Negli studi registrativi su GIST, MRCC e pNET non sono stati osservati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati durante la sorveglianza post-marketing.
Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e nellโ1,2% circa dei pazienti con MRCC, trattati con sunitinib negli studi di Fase 3. Nessun caso di embolia polmonare รจ stato osservato nei pazienti con pNET trattati con sunitinib nello studio di Fase 3. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati rari casi con esito fatale.
I pazienti che presentavano unโembolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.
Nei pazienti in trattamento con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, gli eventi polmonari (dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono stati osservati in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, in circa il 26,7% di quelli con MRCC e nel 12% dei pazienti con pNET.
Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e MRCC, trattati con sunitinib negli studi clinici hanno riportato eventi polmonari.
Patologie gastrointestinali
La pancreatite รจ stata osservata con una frequenza non comune (<1%) in pazienti in trattamento con sunitinib per il GIST o MRCC. Nessun evento di pancreatite correlata al trattamento รจ stato segnalato nello studio di fase 3 sui pNET (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio di Fase 3 sul GIST si sono verificati episodi di sanguinamento gastrointestinale fatali nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo.
Patologie epatobiliari
ร stata segnalata disfunzione epatica e puรฒ includere anormalitร dei test di funzionalitร epatica, epatite o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo lโinterruzione di sunitinib (vedere anche paragrafo 4.4).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni associati ad insufficienza renale acuta. I pazienti che presentano segni o sintomi di tossicitร muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi tumorale e regressione, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con Sutent, molti dei quali si sono verificati in pazienti che avevano fattori di rischio riconosciuti per lโONJ, in particolare lโesposizione ai bifosfonati per via endovenosa e/o storia di malattie odontoiatriche che richiedevano interventi dentali di tipo invasivo (vedere anche paragrafo 4.4).
Esami diagnostici
I dati degli studi preclinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quelle raccomandate nellโuomo, indicano che sunitinib puรฒ inibire i processi di ripolarizzazione cardiaca (ad es. prolungamento dellโintervallo QT).
Aumenti dellโintervallo QTc a piรน di 500 msec si sono verificati con una percentuale dello 0,5% e variazioni rispetto al basale di oltre 60 msec si sono verificate nellโ1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche รจ stato osservato che sunitinib prolunga lโintervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia).
Il prolungamento dellโintervallo QTc รจ stato valutato in uno studio condotto su 24 pazienti, di etร compresa tra 20-87 anni, con neoplasie in fase avanzata. I risultati di questo studio hanno dimostrato che sunitinib ha avuto un effetto sullโintervallo QTc (definito quale variazione media aggiustata per il placebo >10 msec, con un limite superiore dellโIC 90% >15 msec) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nellโarco delle 24 ore, ed a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale. Nessun paziente ha riportato un valore QTc >500 msec. Sebbene un effetto sullโintervallo QTcF sia stato osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di correzione al basale nellโarco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non รจ chiaro.
Utilizzando valutazioni ECG comprensive seriali corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o intent-to-treat (ITT) รจ stato osservato un prolungamento dellโintervallo QTc ritenuto โgraveโ (quindi uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]).
A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la variazione media massima dellโintervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia) rispetto al basale รจ stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dellโintervallo QTcF rispetto al basale รจ stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec). La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dellโintervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun soggetto ha riportato un effetto sullโintervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE) (vedere paragrafo 4.4).
Sicurezza a lungo termine nel MRCC
La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con MRCC รจ stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti nel setting di trattamento di prima linea, refrattario a bevacizumab e refrattario alle citochine, in 5.739 pazienti, dei quali 807 (14%) trattati per periodi da ≥ 2 anni fino a 6 anni. Negli 807 pazienti sottoposti a trattamento con sunitinib a lungo termine, la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si รจ verificata inizialmente nei primi 6 mesi-1 anno e successivamente si รจ stabilizzata o si รฉ manifestata con frequenza ridotta, ad eccezione dellโipotiroidismo, che nel tempo รจ aumentato gradualmente, con nuovi casi che si sono manifestati nellโarco dei 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non รจ sembrato essere associato a nuovi tipi di TRAE.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di sunitinib รจ derivato da uno studio di Fase 1 di dose-escalation, da uno studio in aperto di Fase 2, da uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 e da pubblicazioni come descritto di seguito.
Uno studio di Fase 1 di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale รจ stato condotto su 35 pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (etร : 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (etร : 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali aveva una diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno avuto reazioni avverse al farmaco; la maggior parte di queste reazioni รจ stata grave (Grado di tossicitร ≥ 3) e ha incluso tossicitร cardiaca. Le reazioni avverse al farmaco piรน comuni sono state tossicitร gastrointestinale (GI), neutropenia, affaticamento e aumento dei livelli di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache al farmaco รจ sembrato essere piรน alto nei pazienti pediatrici precedentemente esposti a irradiazioni cardiache o antracicline rispetto ai pazienti pediatrici non precedentemente esposti. In questi pazienti pediatrici non precedentemente esposti ad antracicline o irradiazioni cardiache รจ stata identificata la dose massima tollerata (MTD) (vedere paragrafo 5.1).
ร stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (etร : 3- 16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (etร : 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) recidivante/progressivo/refrattario o ependimoma. Non ci sono state reazioni avverse di Grado 5 in nessuno dei due gruppi. I piรน comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento sono stati riduzione della conta dei neutrofili (6 [20,7%] pazienti) ed emorragia intracranica (3 [10,3%] pazienti).
ร stato condotto uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 in 6 pazienti pediatrici (etร : 13-16 anni) con GIST in stadio avanzato non operabile. Le reazioni avverse al farmaco piรน comuni sono state diarrea, nausea, riduzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia e cefalea in 3 (50,0%) pazienti ciascuno, con severitร principalmente di Grado 1 o 2. Quattro pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). In questo studio non sono stati riportati eventi avversi gravi (SAE) o reazioni avverse al farmaco di Grado 5. Sia nello studio clinico sia nelle pubblicazioni il profilo di sicurezza รจ risultato coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lโautorizzazione del medicinale รจ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari รจ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nellโallegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Non cโรจ un antidoto specifico per il sovradosaggio con Sutent ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, lโeliminazione del principio attivo non assorbito puรฒ essere effettuata attraverso lโemesi o la lavanda gastrica. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio; in alcuni di tali casi le reazioni avverse verificatesi erano compatibili con il profilo di sicurezza noto di sunitinib.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, Codice ATC: L01EX01 Meccanismo dโazione
Sunitinib inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nella neoangiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. Sunitinib รจ stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRฮฑ e PDGFRฮฒ), dei recettori del VEGF (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosin-chinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e lโefficacia clinica di sunitinib sono state studiate nel trattamento di pazienti con GIST resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicitร durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso), nel trattamento di pazienti con MRCC e nel trattamento di pazienti con pNET non operabile.
Lโefficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore (Time to Tumour Progression, TTP) e lโaumento di sopravvivenza in pazienti con GIST, sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla percentuale di risposta obiettiva (ORR) rispettivamente nei pazienti con MRCC mai precedentemente trattati e nei pazienti con MRCC refrattari ad una terapia con citochine, e sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti con pNET.
Tumori stromali del tratto gastrointestinale
Un iniziale studio in aperto con dose crescente รจ stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con Sutent 50 mg secondo lo Schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco (Schema 4/2).
In questo studio, il TTP mediano รจ stato di 34,0 settimane (IC 95% : 22,0; 46,0).
ร stato condotto uno studio di Fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con sunitinib in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di sunitinib o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per unโaltra ragione (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib e 105 placebo).
Lโendpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Al momento dellโanalisi ad interim pre-specificata, il TTP mediano con sunitinib รจ stato di 28,9 settimane (IC 95% : 21,3; 34,1) quando valutato dallo sperimentatore, e di 27,3 settimane (IC 95% : 16,0; 32,1) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente ed รจ stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane ottenuto con il placebo (IC 95% : 4,4; 10,1, p<0,001), quando valutato dallo sperimentatore, e di 6,4 settimane (IC 95% : 4,4; 10,0) quando valutato dal Comitato di Revisione Indipendente. La differenza in sopravvivenza globale (OS) รจ stata statisticamente a favore di sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (IC 95% : 0,290; 0,831)]; il rischio di decesso รจ stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio sunitinib.
Dopo lโanalisi ad interim sullโefficacia e la sicurezza, su raccomandazione del Data and Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente, รจ stato aperto il cieco dello studio ed ai pazienti del braccio placebo รจ stato proposto di passare al trattamento in aperto con sunitinib.
Un totale di 255 pazienti sono stati trattati con sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, inclusi 99 pazienti inizialmente trattati con placebo.
Lโanalisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto dello studio ha riconfermato i risultati ottenuti al momento dellโanalisi ad interim, come illustrato nella Tabella 2.
Tabella 2 โ Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT) sui GIST
| Trattamento in doppio ciecoa | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Mediana (IC 95%) | Hazard ratio |
Gruppo placebo cross-over trattamentob |
|||
| Endpoint | Sutent | Placebo | (IC 95%) | p-value | |
| Primario | |||||
| TTP (settimane) | |||||
| Ad interim | 27,3 (16,0; 32,1) | 6,4 (4,4; 10,0) |
0,329 (0,233; 0,466) |
<0,001 | |
| Finale | 26,6 (16,0; 32,1) | 6,4 (4,4; 10,0) |
0,339 (0,244; 0,472) |
<0,001 |
10,4 (4,3; 22,0) |
| Secondario | |||||
| PFS (settimane) c | |||||
| Ad interim | 24,1 (11,1; 28,3) | 6,0 (4,4; 9,9) |
0,333 (0,238; 0,467) |
<0,001 | |
| Finale | 22,9 (10,9; 28,0) | 6,0 (4,4; 9,7) |
0,347 (0,253; 0,475) |
<0,001 | |
| ORR (%)d | |||||
| Ad interim | 6,8 (3,7; 11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | |
| Finale | 6,6 (3,8; 10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 |
10,1 (5,0; 17,8) |
| OS (settimane)e | |||||
| Ad interim |
0,491 (da 0,290 a 0,831) |
0,007 | |||
| Finale | 72,7 (61,3; 83,0) |
64,9 (45,7; 96,0) |
0,876 (0,679; 1,129) |
0,306 | |
Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; ITT=intent-to-treat; NA=Non applicable; ORR=objective response rate; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione; TTP= tempo alla progressione del tumore.
a I risultati del trattamento in doppio cieco si riferiscono alla popolazione ITT e sono stati valutati utilizzando una misurazione radiologica centralizzata, come appropriato b I risultati di efficacia si riferiscono ai 99 soggetti che sono passati dal placebo al Sutent dopo lโapertura del cieco dello studio. Il valore basale รจ stato ristabilito al momento del cross-over e le analisi di efficacia si sono basate sulla valutazione dello sperimentatore c I valori PFS ad interim sono stati aggiornati sulla base di un ricalcolo dei dati originali d I risultati per ORR vengono forniti come percentuale di soggetti con una risposta confermata con IC del 95% e La mediana non รจ stata raggiunta perchรฉ i dati non erano ancora maturi.
La OS mediana nella popolazione ITT รจ stata di 72,7 settimane e 64,9 settimane (HR 0,876, IC 95%: 0,679 โ 1,129, p=0,306), rispettivamente nel braccio di trattamento sunitinib e nel braccio placebo. In questa analisi, il braccio placebo ha incluso quei pazienti randomizzati al placebo e successivamente passati al trattamento in aperto con sunitinib.
Carcinoma renale metastatico in pazienti mai precedentemente trattati
ร stato condotto uno studio di Fase 3 randomizzato, multicentrico, internazionale, per valutare lโefficacia e la sicurezza di sunitinib rispetto a interferone IFN-๏ก in pazienti MRCC mai precedentemente trattati. Settecentocinquanta pazienti sono stati randomizzati 1:1 ai bracci di trattamento; hanno ricevuto un trattamento con sunitinib a cicli ripetuti di 6 settimane, ogni ciclo costituito da una somministrazione per via orale di 50 mg al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane senza assumere il farmaco (Schema 4/2), oppure con IFN-ฮฑ somministrato per via sottocutanea alla dose di 3 milioni di unitร (MU) la prima settimana, 6 MU la seconda settimana e alla dose di 9 MU dalla terza settimana in poi, secondo un trattamento di 3 giorni non consecutivi ogni settimana.
La durata mediana del trattamento รจ stata di 11,1 mesi (range: 0,4โ46,1) per il trattamento con sunitinib e 4,1 mesi (range: 0,1โ45,6) per il trattamento con IFN-ฮฑ. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento (TRSAE) sono stati segnalati nel 23,7% dei pazienti in trattamento con sunitinib e nel 6,9% dei pazienti trattati con IFN-ฮฑ. Tuttavia, le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state del 20% per sunitinib e del 23% per IFN-ฮฑ. Le interruzioni del trattamento si sono verificate in 202 pazienti (54%) del gruppo sunitinib ed in 141 pazienti (39%) del gruppo IFN-ฮฑ. Riduzioni della dose si sono verificate in 194 pazienti (52%) trattati con sunitinib ed in 98 pazienti (27%) trattati con IFN-ฮฑ. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. Lโendpoint primario di efficacia รจ stato la PFS. Unโanalisi ad interim pianificata ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo per SUTENT rispetto a IFN-ฮฑ. In questo studio, la PFS mediana per il gruppo trattato con sunitinib รจ stata di 47,3 settimane, rispetto a 22,0 settimane per il gruppo trattato con IFN-ฮฑ; lโHR รจ stato di 0,415 (IC 95%: 0,320; 0,539, p <0,001). Altri endpoint hanno incluso la ORR, la OS e la tollerabilitร . La valutazione radiologica รจ stata interrotta dopo il raggiungimento dellโendpoint primario. Nellโanalisi finale, la ORR determinata in base alla valutazione dello sperimentatore รจ stata del 46% (IC 95%: 41%; 51%) per il braccio sunitinib e del 12,0% (IC 95%: 9%; 16%) per il braccio IFN-ฮฑ (p<0,001).
Il trattamento con sunitinib รจ stato associato ad una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento con IFN-ฮฑ. La OS mediana รจ stata di 114,6 settimane per il braccio sunitinib (IC 95%: 100,1; 142,9 settimane) e di 94,9 settimane per il braccio IFN-ฮฑ (IC 95%: 77,7; 117,0 settimane) con una hazard ratio di 0,821 (IC 95%: 0,673; 1,001; p=0,0510 in base al test log-rank non stratificato).
La PFS globale e la OS, osservate nella popolazione ITT (intention to treat) e determinate in base alla valutazione da parte di un laboratorio radiologico centralizzato, sono riassunte nella Tabella 3.
Tabella 3 – Riassunto degli endpoint di efficacia (popolazione ITT) in mRCC mai trattati prima
| Riassunto della sopravvivenza libera da progressione | Sunitinib (N=375) | IFN-๏ก (N=375) |
|---|---|---|
| Soggetto in cui la malattia non รจ progredita o soggetto non deceduto [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
|
Soggetto in cui la malattia รจ progredita o soggetto deceduto [n (%)] |
214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (settimane) | ||
| Quartile (IC 95%) | ||
| 25% | 22,7 (18,0; 34,0) | 10,0 (7,3; 10,3) |
| 50% | 48,3 (46,4; 58,3) | 22,1 (17,1; 24,0) |
| 75% | 84,3 (72,9; 95,1) | 58,1 (45,6; 82,1) |
| Analisi non stratificata | ||
| Hazard ratio (sunitinib verso IFN-๏ก) | 0,5268 | |
| IC 95% per lโhazard ratio | (0,4316; 0,6430) | |
| p-valuea | <0,0001 | |
| Riassunto della sopravvivenza globale (OS) | ||
| Soggetti per i quali non รจ noto il decesso [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Soggetti deceduti [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (settimane) | ||
| Quartile (IC 95%) | ||
| 25% | 56,6 (48,7; 68,4) | 41,7 (32,6; 51,6) |
| 50% | 114,6 (100,1; 142,9) | 94,9 (77,7; 117,0) |
| 75% | ND (ND; ND) | ND (ND; ND) |
| Analisi non stratificata | ||
| Hazard ratio (sunitinib verso IFN-๏ก) | 0,8209 | |
| IC 95% per lโhazard ratio | (0,6730; 1,0013) | |
| p-valuea | 0,0510 | |
Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; INF-ฮฑ=interferon-alfa; ITT=intent-to-treat; N=numero di pazienti; NA=non applicabile; OS= sopravvivenza globale; PFS= sopravvivenza libera da progressione.
a Dato proveniente da un test log-rank a due code.
Carcinoma renale metastatico refrattario alle citochine
Uno studio di Fase 2 รจ stato condotto con sunitinib in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o IFN-๏ก. Sessantatrรฉ pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di sunitinib per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (Schema di trattamento 4/2). Lโendpoint primario di efficacia รจ stato la ORR secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva รจ stata del 36,5% (IC 95%: 24,7%; 49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) รจ stato di 37,7 settimane (IC 95%: 24,0; 46,4).
Uno studio di conferma in aperto, a braccio singolo, multicentrico, per valutare lโefficacia e la sicurezza di sunitinib รจ stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di sunitinib da 50 mg secondo lo Schema 4/2.
Lโendpoint primario di efficacia di questo studio era la ORR. Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la OS.
In questo studio la ORR รจ stata del 35,8% (IC 95%: 26,8%; :47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte.
Tumori neuroendocrini pancreatici
Uno studio di supporto di Fase 2, multicentrico, in aperto ha valutato lโefficacia e la sicurezza di sunitinib in monoterapia a dosaggi giornalieri di 50 mg secondo lo Schema 4/2 in pazienti con pNET non operabile. In una coorte di 66 pazienti con tumore delle cellule delle isole pancreatiche lโendpoint primario di risposta รจ stato del 17%.
ร stato condotto uno studio pivotal di fase 3, multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo di sunitinib in monoterapia in pazienti con pNET non operabile.
I pazienti, che dovevano avere avuto progressione di malattia documentata, basata sul RECIST, nei 12 mesi precedenti, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 37,5 mg di sunitinib una volta al giorno senza un periodo programmato di sospensione (N = 86) o placebo (N = 85).
Lโobiettivo primario era la valutazione della PFS nei pazienti che assumevano sunitinib rispetto a quelli che ricevevano placebo. Altri endpoint erano la OS, la ORR, i risultati riportati dai pazienti (PRO- Patient-reported Outcomes) e la sicurezza.
Dal punto di vista delle caratteristiche demografiche, i gruppi di pazienti trattati con sunitinib e placebo erano comparabili. Inoltre, il 49% dei pazienti trattati con sunitinib e il 52% dei pazienti che avevano ricevuto placebo avevano tumori non funzionanti e il 92% dei pazienti in entrambi i bracci aveva metastasi al fegato.
Nello studio era consentito lโutilizzo di analoghi della somatostatina.
Il 66% dei pazienti trattati con sunitinib e il 72% dei pazienti trattati con placebo erano stati precedentemente trattati con una terapia sistemica. Inoltre il 24% dei pazienti del gruppo sunitinib e il 22% dei pazienti del gruppo placebo aveva ricevuto analoghi della somatostatina.
ร stato osservato un vantaggio clinicamente significativo della PFS secondo la valutazione dello sperimentatore del sunitinib in confronto al placebo. La PFS mediana รจ stata di 11,4 mesi nel braccio sunitinib rispetto a 5,5 mesi nel braccio trattato con placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95%: 0,263; 0,662), p = 0,0001]; risultati simili sono stati osservati quando le valutazioni della risposta tumorale, basate sullโapplicazione del RECIST alle misurazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori, sono state usate per determinare la progressione di malattia come mostrato nella Tabella 5. Un hazard ratio a favore di sunitinib รจ stato osservato in tutti i sottogruppi valutati in base alle caratteristiche basali, inclusa lโanalisi per numero di precedenti terapie sistemiche. In totale 29 pazienti del braccio sunitinib e 24 del gruppo placebo non avevano ricevuto precedenti terapie sistemiche; in questi pazienti lโhazard ratio per la PFS รจ stata 0,365 (IC 95%: 0,156; 0,857), p=0,0156. Analogamente, tra i 57 pazienti del braccio sunitinib (di cui 28 con 1 precedente terapia sistemica e 29 con 2 o piรน terapie sistemiche) ed i 61 pazienti del braccio placebo (di cui 25 con 1 precedente terapia sistemica e 36 con 2 o piรน terapie sistemiche) lโhazard ratio per la PFS รจ stata 0,456 (IC 95%: 0,264; 0,787), p=0,0036.
ร stata effettuata una analisi di sensibilitร della PFS quando la PFS era basata sulle misurazioni del tumore effettuate dallo sperimentatore e quando tutti i soggetti censorizzati per ragioni diverse dal termine dello studio, erano considerati come eventi di PFS. Questa analisi ha fornito una stima conservativa dellโeffetto del trattamento di sunitinib ed ha confermato lโanalisi primaria, dimostrando unโhazard ratio di 0,507 (IC 95%: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Lo studio pivotal nel NET pancreatico รจ stato terminato prematuramente in base alla raccomandazione di un comitato indipendente di valutazione del farmaco, e lโendpoint primario era basato sulla valutazione dello sperimentatore: entrambe le condizioni possono aver influito sulla stima dellโeffetto del trattamento.
Per escludere il bias nella valutazione della PFS effettuata dagli sperimentatori, รจ stata condotta una revisione centrale indipendente, in cieco della diagnostica per immagini; tale revisione ha supportato la valutazione degli sperimentatori, come mostrato nella Tabella 4.
Tabella 4 โ Risultati di efficacia dello studio di fase 3 sui pNET
| Parametro di efficacia | Sutent (N=86) | Placebo (N=85) | Hazard Ratio (IC 95%) | p-value |
|---|---|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione degli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)] |
11,4 (7,4; 19,8) |
5,5 (3,6; 7,4) |
0,418 (0,263; 0,662) |
0,0001a |
|
Sopravvivenza libera da progressione secondo valutazione della risposta del tumore ottenuta applicando il RECIST alle valutazioni del tumore effettuate dagli sperimentatori [mediana, mesi (IC 95%)] |
12,6 (7,4; 16,9) |
5,4 (3,5; 6,0) |
0,401 (0,252; 0,640) |
0,000066a |
|
Sopravvivenza libera da progressione secondo la revisione centrale indipendente in cieco delle valutazioni del tumore [mediana, mesi (IC 95%)] |
12,6 (11,1; 20,6) |
5,8 (3,8; 7,2) |
0,315 (0,181; 0,546) |
0,000015a |
|
Sopravvivenza globale [follow-up a 5 anni] [mediana, mesi (IC 95%)] |
38,6 (25,6; 56,4) |
29,1 (16,4; 36,8) |
0,730 (0,504; 1,057) |
0,0940 a |
| Percentuale di risposta obiettiva [%, (IC 95%)] |
9,3 (3,2; 15,4) |
0 | NA | 0,0066b |
Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; NA=non applicabile; pNET=tumore neuroendocrino pancreatico; RECIST=response evaluation criteria in solid tumours.
a log-rank test a due code non stratificato
b Fisherโs Exact test
SUTENT (N=86)
Median 11.4 months Placebo (N=85) Median 5.5 months Figura 1 โ Grafico di Kaplan-Meier della PFS nello studio di fase 3 sui pNET
) % ( y t i l i
b a b
o r P l a v i v r u
S e e r F n o i s s e r g o r P SUTENT (N=86)
Mediana 11,4 mesi
Placebo (N=85) Mediana 5,5 mesi
Hazard Ratio = 0,42 IC 95% (0,26 โ 0,66)
P = 0,0001
100 Probabilitร di sopravvivenza libera da progressione (%)
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Hazard Ratio = 0.42 95% CI (0.26 – 0.66) p = 0.0001 Time (Months)
3 6 9 12 15 18 21
Number of subjects at risk
SUTENT
Placebo
Numero di soggetti a rischio
Tempo (mesi)
| SUTENT 86 | 52 | 34 | 20 | 15 | 4 | 2 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo 85 | 42 | 20 | 9 | 2 | 2 | 2 |
Abbreviazioni: CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; PFS= sopravvivenza libera da progressione; pNET=tumore neuroendocrino pancreatico.
Il dato di OS non era maturo alla chiusura dello studio [20,6 mesi (IC 95%: 20,6; NR) per il braccio trattato con sunitinib rispetto a NR (IC 95%: 15,5; NR) per il braccio che ha ricevuto placebo, hazard ratio: 0,409 (IC 95%: 0,187; 0,894), p-value= 0,0204]. Ci sono stati 9 decessi nel braccio trattato con sunitinib e 21 decessi nel braccio che ha ricevuto placebo.
Nei casi di progressione della malattia, veniva aperto il cieco e ai pazienti che avevano assunto placebo era offerta la possibilitร di essere arruolati in uno studio di estensione in aperto con sunitinib. A causa della precoce chiusura dello studio, ai pazienti rimanenti era stato aperto il cieco ed era stato offerto loro lโaccesso ad uno studio di estensione in aperto con sunitinib. In totale 59 pazienti su 85 (69,4%) del braccio placebo sono passati a sunitinib in aperto dopo la progressione della malattia o lโapertura del cieco alla chiusura dello studio. La sopravvivenza globale osservata dopo 5 anni di follow-up nello studio di estensione ha mostrato un hazard ratio di 0,730 (IC 95%: 0,504; 1,057).
I risultati del Questionario sulla Qualitร della Vita dellโOrganizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC QLQ-C30) ha mostrato che la qualitร globale di vita correlata allo stato di salute e i cinque ambiti funzionali (fisico, di ruolo, cognitivo, emozionale e sociale) erano conservati nei pazienti in trattamento con sunitinib, se confrontati a quelli che avevano ricevuto placebo, con scarsi eventi avversi sintomatici.
Uno studio di Fase 4 multinazionale, multicentrico, a braccio singolo, in aperto per valutare lโefficacia e la sicurezza di sunitinib รจ stato condotto in pazienti con pNET ben differenziato, in progressione, non operabile, avanzato/metastatico.
Centosei pazienti (61 nella coorte di pazienti mai precedentemente trattati e 45 nella coorte di pazienti che avevano ricevuto linee di trattamento precedenti) hanno ricevuto sunitinib 37,5 mg una volta al giorno per via orale con un dosaggio giornaliero e continuativo (CDD).
La PFS mediana valutata dallo sperimentatore รจ stata di 13,2 mesi, sia nella popolazione totale (IC 95%: 10,9; 16,7) sia nella coorte di pazienti mai precedentemente trattati (IC 95%: 7,4; 16,8).
Popolazione pediatrica
Lโesperienza sullโuso di sunitinib nei pazienti pediatrici รจ limitata (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio di fase I di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale รจ stato condotto su 35 pazienti, suddivisi in 30 pazienti pediatrici (etร : 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (etร : 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale. Cardiotossicitร dose-limitante รจ stata osservata nella prima parte dello studio, che รจ stato quindi modificato per escludere i pazienti precedentemente esposti a terapie potenzialmente cardiotossiche (comprese antracicline) o irradiazioni cardiache. Nella seconda parte dello studio, che comprendeva pazienti sottoposti in precedenza a terapia antitumorale ma senza fattori di rischio per tossicitร cardiaca, sunitinib รจ stato generalmente ben tollerato e clinicamente gestibile alla dose di 15 mg/m2 al giorno (MTD) con uno Schema 4/2. Nessuno dei soggetti ha ottenuto una risposta completa o parziale. In 6 pazienti (17%) รจ stata osservata malattia stabile. Un paziente con GIST รจ stato arruolato al livello di dose di 15 mg/m2 senza evidenza di benefici. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state complessivamente simili a quelle degli adulti (vedere paragrafo 4.8).
ร stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (etร : 3- 16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (etร : 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) o ependimoma. Lo studio รจ stato chiuso al momento dellโanalisi ad interim pianificata a causa della mancanza di controllo della malattia. La PFS mediana รจ stata di 2,3 mesi nel gruppo HGG e di 2,7 mesi nel gruppo ependimoma. La OS complessiva mediana รจ stata di 5,1 mesi nel gruppo HGG e 12,3 mesi nel gruppo ependimoma. I piรน comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento riportati nei pazienti in entrambi i gruppi combinati sono stati riduzione della conta dei neutrofili (6 pazienti [20,7%]) ed emorragia intracranica (3 pazienti [10,3%]) (vedere paragrafo 4.8).
Evidenze da uno studio di Fase 1/2 di sunitinib somministrato per via orale condotto in 6 pazienti pediatrici con GIST di etร compresa tra 13 anni e 16 anni che hanno ricevuto sunitinib secondo uno Schema 4/2, a dosi comprese tra 15 mg/m2 al giorno e 30 mg/m2 al giorno, e i dati pubblicati disponibili (20 pazienti pediatrici o giovani adulti con GIST) hanno indicato che il trattamento con sunitinib ha portato alla stabilizzazione della malattia in 18 pazienti su 26 (69,2%), dopo fallimento del trattamento con imatinib o intolleranza (16 pazienti con malattia stabile su 21), o de novo/dopo intervento chirurgico (2 pazienti con malattia stabile su 5). Nello studio di Fase 1/2, sono state osservate malattia stabile e progressione della malattia in 3 pazienti su 6 ciascuno (1 paziente ha ricevuto imatinib neo-adiuvante e 1 paziente ha ricevuto imatinib adiuvante, rispettivamente). Nello stesso studio, 4 pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). Inoltre, nelle pubblicazioni sono riportate le seguenti reazioni avverse al farmaco di Grado 3 in 5 pazienti: affaticamento (2), reazioni avverse al farmaco gastrointestinali (inclusa diarrea) (2), reazioni avverse al farmaco ematologiche (inclusa anemia) (2), colecistite (1), ipertiroidismo (1) e mucosite (1).
ร stata condotta unโanalisi farmacocinetica (PK) e farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di popolazione per estrapolare la farmacocinetica e gli endpoint primari di sicurezza e di efficacia per sunitinib in pazienti pediatrici con GIST (etร : 6-17 anni). Questa analisi si basava sui dati raccolti da adulti con GIST o tumori solidi e da pazienti pediatrici con tumori solidi. Le analisi basate su modelli hanno mostrato che lโetร piรน giovane e la corporatura inferiore non sembravano influenzare negativamente le risposte in termini di sicurezza ed efficacia allโesposizione plasmatica a sunitinib. Il rapporto beneficio/rischio di sunitinib non sembrava essere influenzato negativamente dallโetร piรน giovane o dalla corporatura inferiore ed era principalmente determinato dalla sua esposizione plasmatica.
LโEMA ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Sutent in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi renale o della pelvi renale (con lโesclusione di nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2).
LโEMA ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Sutent in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (con lโesclusione di neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma) (vedere paragrafo 4.2).
05.2 Proprietร farmacocinetiche
La PK di sunitinib รจ stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. La PK รจ risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti con tumori solidi esaminate e nei volontari sani.
Nellโambito dei regimi posologici di 25-100 mg, lโarea sotto la curva (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3- 4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro 10-14 giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo rappresenta il 23%-37% dellโesposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della PK di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di sunitinib, le Cmax si osservano generalmente entro 6-12 ore di tempo (Tmax) dallโassunzione del farmaco.
Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilitร di sunitinib. Distribuzione Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in
vitro
รจ stato rispettivamente del 95% e 90%, senza unโapparente dipendenza dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione (Vd) di sunitinib รจ risultato ampio โ 2.230 L โ ed indica la distribuzione nei tessuti.
Interazioni metaboliche
I valori di Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del citocromo P450 (CYP) esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che รจ improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano indurre in misura clinicamente rilevante il metabolismo di altri principi attivi che possono essere metabolizzati da questi enzimi.
Biotrasformazione
Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, lโisoforma del CYP che produce il suo principale metabolita attivo, desetil sunitinib, a sua volta ulteriormente metabolizzato dallo stesso isoenzima.
La co-somministrazione di sunitinib e induttori o inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perchรฉ i livelli plasmatici di sunitinib possono essere alterati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Eliminazione
Lโescrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e lโeliminazione renale del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattivitร rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) รจ stata di 34-62 L/h.
Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa 40-60 ore e 80-110 ore.
Somministrazione concomitante con medicinali inibitori della BCRP
In vitro
, sunitinib รจ un substrato della BCRP, una pompa di efflusso. Nello studio A6181038 la somministrazione concomitante di gefitinib, un inibitore della BCRP, non ha determinato un effetto clinicamente rilevante su Cmax e AUC di sunitinib o del farmaco totale (sunitinib + metabolita) (vedere paragrafo 4.5). Durante questo studio multicentrico, in aperto, di fase 1/2 sono state analizzate la sicurezza/tollerabilitร , la dose massima tollerata e lโattivitร antitumorale di sunitinib in combinazione con gefitinib in soggetti con MRCC. Come obiettivo secondario dello studio รจ stata valutata la farmacocinetica di gefitinib (250 mg al giorno) e di sunitinib (37,5 mg [Coorte 1, n=4] o 50 mg [Coorte 2, n=7] al giorno, secondo lo schema di 4 settimane consecutive di assunzione seguite da 2 settimane di sospensione) quando co-somministrati. Le variazioni dei parametri PK di sunitinib non erano clinicamente significative e non indicavano alcuna interazione farmaco-farmaco; tuttavia, considerando il numero di soggetti relativamente basso (ovvero, N=7+4) e una moderata-ampia variabilitร interpaziente nei parametri PK, i risultati sullโinterazione farmacocinetica farmaco-farmaco derivanti da questo studio devono essere interpretati con cautela.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Sunitinib ed il suo principale metabolita vengono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono risultate simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (stadio Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalitร epatica normale. Sutent non รจ stato studiato in soggetti con compromissione epatica grave (stadio Child-Pugh C).
Dagli studi sul cancro sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST >2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se questi valori erano >5,0 x ULN a causa di metastasi epatiche.
Compromissione renale
Le analisi di PK di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non รจ stata influenzata dalla clearance della creatinina (CLcr) nellโambito del range preso in esame (42- 347 ml/min). Le esposizioni sistemiche dopo una singola dose di sunitinib sono state simili in soggetti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) e nei soggetti con funzionalitร renale normale (CLcr > 80 ml/min). Sebbene sunitinib ed il suo principale metabolita non siano stati eliminati attraverso emodialisi in soggetti con ESRD, le esposizioni sistemiche totali sono state inferiori del 47% per sunitinib e del 31% per il suo principale metabolita rispetto ai soggetti con funzionalitร renale normale.
Peso, performance status
Le analisi di PK di popolazione indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale in funzione del peso e del performance status rilevato alla scala dellโEastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Sesso di appartenenza
I dati disponibili indicano che le donne possono presentare una clearance apparente di sunitinib (CL/F) del 30% inferiore rispetto ai soggetti maschi; questa differenza, tuttavia, non richiede aggiustamenti della dose iniziale.
Popolazione pediatrica
Lโesperienza sullโuso di sunitinib nei pazienti pediatrici รจ limitata (vedere paragrafo 4.2). Sono state completate le analisi farmacocinetiche di popolazione di una serie di dati raggruppati relativi a pazienti adulti con GIST e tumori solidi e a pazienti pediatrici con tumori solidi. Le analisi delle covariate tramite modelli utilizzando il metodo stepwise sono state utilizzate per valutare lโeffetto dellโetร e della corporatura (peso corporeo totale o area della superficie corporea), oltre ad altre covariate, su parametri farmacocinetici importanti di sunitinib e del suo metabolita attivo. Tra le covariate correlate allโetร e alla corporatura testate, lโetร era una covariata significativa sulla clearance apparente di sunitinib (piรน giovane era lโetร del paziente pediatrico, piรน bassa era la clearance apparente).
Analogamente, lโarea della superficie corporea era una covariata significativa sulla clearance apparente del metabolita attivo (inferiore era lโarea della superficie corporea, piรน bassa era la clearance apparente).
Inoltre, in base ad unโanalisi integrata PK di popolazione con dati raggruppati dai 3 studi pediatrici (2 studi su tumori solidi pediatrici e 1 studio su GIST pediatrico; etร : 6-11 anni e 12-17 anni), lโarea di superficie corporea (BSA) basale รจ risultata una covariata significativa sulla clearance apparente di sunitinib e del suo metabolita attivo. Sulla base di questa analisi, si prevede che una dose di circa 20 mg/m2/die nei pazienti pediatrici, con valori di BSA compresi tra 1,10 e 1,87 m2, produca esposizioni plasmatiche a sunitinib e al suo metabolita attivo comparabili (tra il 75 e il 125% dellโAUC) a quelle dei pazienti adulti con GIST trattati alla dose di sunitinib di 50 mg/die con uno Schema 4/2 (AUC 1.233 ng.hr/ml). Negli studi pediatrici, la dose iniziale di sunitinib era di 15 mg/m2 (in base alla MTD identificata nello studio di fase 1 di dose-escalation, vedere paragrafo 5.1), che nei pazienti pediatrici con GIST รจ aumentata a 22,5 mg/m2 e successivamente a 30 mg/m2 (senza superare la dose totale di 50 mg/die) sulla base della sicurezza/tollerabilitร dei singoli pazienti. Inoltre, secondo la letteratura pubblicata sui pazienti pediatrici con GIST, la dose iniziale calcolata era compresa tra 16,6 mg/m2 e 36 mg/m2, portata a dosi fino a 40,4 mg/m2 (senza superare la dose totale di 50 mg/die).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicitร a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie); le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti); il sistema emolinfopoietico (ipocellularitร del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi); il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole); le ghiandole salivari (ipertrofia acinare); le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento); lโutero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso: un prolungamento dellโintervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastrointestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dellโipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dellโutero (atrofia dellโendometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate allโazione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane.
Genotossicitร
Il potenziale genotossico di sunitinib รจ stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con lโuso dellโattivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti del sangue periferico umano in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) รจ stata osservata nei linfociti del sangue periferico umano in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non รจ stato valutato per il potenziale genotossico.
Carcinogenicitร
Nello studio di 1 mese per trovare lโintervallo di dosi (0, 10, 25, 75, o 200 mg/kg/die) in cui i topi transgenici rasH2 sono stati nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente ed in maniera continuativa (CDD) la dose somministrata, alle dosi piรน alte (200 mg/kg/die) sono stati osservati carcinoma ed iperplasia delle ghiandole di Brunner del duodeno.
ร stato condotto uno studio della durata di 6 mesi per valutare la carcinogenicitร in topi transgenici rasH2 nutriti mediante una sonda orale dosando giornalmente la dose somministrata (0, 8, 25, 75 [ridotto a 50] mg/kg/die). A dosi ≥ 25 mg/kg/die somministrate per 1 o 6 mesi (≥ 7,3 volte lโAUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata [RDD]) sono stati osservati: carcinomi gastroduodenali, unโaumentata incidenza di background emoangiosarcoma e/o iperplasia della mucosa gastrica.
In uno studio della durata di 2 anni per valutare la carcinogenicitร nei ratti (0, 0,33, 1 o 3 mg/kg/die) somministrando sunitinib in cicli di 28 giorni seguiti da periodi di 7 giorni senza somministrazione รจ stato riscontrato un aumento dellโincidenza di feocromocitoma ed iperplasia della midollare della ghiandola surrenale nei ratti maschi che avevano ricevuto una dose di 3 mg/kg/die per piรน di 1 anno (≥ 7,8 volte lโAUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). Il carcinoma delle ghiandole di Brunner si verificava nel duodeno a dosi ≥ 1 mg/kg/die nelle femmine, a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi e lโiperplasia delle cellule della mucosa si evidenziava nelle ghiandole dello stomaco a dosi pari a 3 mg/kg/die nei maschi; tali eventi si verificavano rispettivamente a dosi pari a 0,9, 7,8 e 7,8 volte lโAUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD. Non รจ certa la pertinenza per gli esseri umani trattati con sunitinib di tali riscontri neoplastici osservati negli studi di carcinogenicitร condotti nel topo (transgenici rasH2) e nel ratto.
Tossicitร della riproduzione e dello sviluppo
Negli studi di tossicitร della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilitร nei maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicitร a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno evidenziato effetti sulla fertilitร delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nellโutero e riduzione del peso dellโutero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilitร del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nellโepididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 25 volte lโesposizione sistemica nellโuomo.
Nei ratti, la mortalitร embrio-fetale si รจ manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte lโesposizione sistemica nellโuomo. Nei conigli, riduzioni del peso dellโutero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dallโaumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte lโesposizione sistemica nellโuomo. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante lโorganogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo a dosi ๏ณ 5 mg/kg/die, consistenti in un aumento dellโincidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 5,5 volte lโesposizione sistemica nellโuomo. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica allโincirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte lโesposizione sistemica nellโuomo.
Gli effetti di sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/die) sullo sviluppo pre e post-natale sono stati valutati in uno studio sui ratti femmina gravide. Lโaumento di peso corporeo materno durante la gestazione e lโallattamento era ridotto a dosi > 1 mg/kg/die, ma non รจ stata osservata nessuna tossicitร riproduttiva materna fino a dosi pari a 3 mg/kg/die (esposizione stimata > 2,3 volte lโAUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD). A dosaggi di 3 mg/kg/die nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi corporei della prole ridotti. Nessuna tossicitร sullo sviluppo รจ stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/die (esposizione allโincirca ≥ 0,9 volte lโAUC riscontrata nei pazienti che ricevevano la RDD).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Capsule rigide da 12,5 mg Contenuto della capsula Mannitolo (E421) Croscarmellosa sodica Povidone (K-25) Magnesio stearato Involucro della capsula
Gelatina
Ossido di ferro rosso (E172) Diossido di titanio (E171)
Inchiostro
Gomma lacca Glicole propilenico Sodio idrossido Povidone
Diossido di titanio (E171)
Capsule rigide da 25 mg Contenuto della capsula Mannitolo (E421) Croscarmellosa sodica Povidone (K-25) Magnesio stearato Involucro della capsula
Gelatina
Ossido di ferro rosso (E172) Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Inchiostro
Gomma lacca Glicole propilenico Sodio idrossido Povidone
Diossido di titanio (E171)
Capsule rigide da 37,5 mg Contenuto della capsula Mannitolo (E421) Croscarmellosa sodica Povidone (K-25) Magnesio stearato Involucro della capsula
Gelatina
Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
Inchiostro
Gomma lacca Glicole propilenico Potassio idrossido
Ossido di ferro nero (E172)
Capsule rigide da 50 mg Contenuto della capsula Mannitolo (E421) Croscarmellosa sodica Povidone (K-25) Magnesio stearato Involucro della capsula
Gelatina
Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Inchiostro
Gomma lacca Glicole propilenico Sodio idrossido Povidone
Diossido di titanio (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in polietilene ad alta densitร (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule rigide.
Blister trasparenti in Poli(clorotrifluoroetilene)/PVC con dosi unitarie perforate e con foglio di chiusura in alluminio con laccatura termosaldante contenenti 28 x 1 capsule rigide.
ร possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitร alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Sutent 12,5 mg capsule rigide EU/1/06/347/001 EU/1/06/347/004 Sutent 25 mg capsule rigide EU/1/06/347/002 EU/1/06/347/005 Sutent 37,5 mg capsule rigide EU/1/06/347/007 EU/1/06/347/008 Sutent 50 mg capsule rigide EU/1/06/347/003 EU/1/06/347/006
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 luglio 2006 Data del rinnovo piรน recente: 9 novembre 2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/04/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 29/07/2024
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Sutent – 30 caps 12,5 mg (Sunitinib Malato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Nessuna ATC: L01EX01 AIC: 037192022 Prezzo: 2178,37 Ditta: Pfizer Srl