Norazide: effetti collaterali e controindicazioni
Norazide (Ramipril + Idroclorotiazide) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione.
Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.
Come tutti i farmaci, però, anche Norazide ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Norazide, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Norazide: controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo o ad altri ACE inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
-Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA)
-Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
-Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
-Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
-Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
-Grave insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico.
-Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che possono peggiorare in seguito al trattamento con NORAZIDE (vedere paragrafo 4.4).
-Grave insufficienza epatica, encefalopatia epatica.
L’uso concomitante di NORAZIDE con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).
Norazide: effetti collaterali
Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente conversione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune(≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Molto raro | Non nota |
| Patologie cardiache | Ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico | Infarto del miocardio | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Diminuzione del numero dei globuli bianchi, diminuzione del numero dei globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine | Insufficienza midollare, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro | Vertigini, parestesia, tremore, disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore disgeusia, ageusia | Ischemia cerebrale inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, capacità psicomotorie compromesse, parosmia | |
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite | Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide, glaucoma acuto ad angolo chiuso dovuto a idroclorotiazide | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Udito compromesso | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse secca non produttiva, bronchite | Sinusite, dispnea congestione nasale | Broncospasmo con aggravamento dell’asma Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto ad idroclorotiazide | |
| Patologie gastrointestinali | Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi Gengivite dovuta a idroclorotiazide | Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, bocca secca | Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, epatici, angioedema del piccolo intestino Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide | |
| Patologie renali e urinarie | Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia | Peggioramento di proteinuria preesistente Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme iperidrosi, eruzione cutanea in particolare maculo-papulare prurito, alopecia | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazione, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Artralgia, spasmi muscolari. Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuta a idroclorotiazide | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide | Anoressia, diminuzione dell’appetito. Potassiemia ridotta, sete dovuti a idroclorotiazide | Potassiemia aumentata dovuta a ramipril | Diminuzione della sodiemia. Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide |
| Patologie vascolari | Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, rossore | Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, astenia | Dolore al petto, piressia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo | |||
| Patologie epatobiliari | Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Calcoli della colecisti dovuti a idroclorotiazide | Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza erettile transitoria | Diminuzione della libido, ginecomastia | ||
| Disturbi psichiatrici | Umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, patologie del sonno inclusa sonnolenza | Stato confusionale, irrequietezza, alterazione dell’attenzione |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Norazide: avvertenze per l’uso
Popolazioni particolari Gravidanza
La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori
/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldostrone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando un ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:
pazienti con ipertensione grave;
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);
pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;
pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici);
pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;
durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta
La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.
Iperaldosteronismo primario
L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.
Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.
Pazienti con patologia epatica
Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica.
Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare, compresi i pazienti con stenosi dell’arteria unilaterale emodinamicamente rilevante.
Compromissione della funzione renale
In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3).
Sbilancio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica).
Benché con l’uso di diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti in terapia e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.
Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. È stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia.
Iperkaliemia
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso NORAZIDE. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età (>70 anni), con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.
Se l’uso di una delle sopracitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Encefalopatia epatica
In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Ipercalcemia
Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea.
Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).
In caso di angioedema, NORAZIDE deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso NORAZIDE, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore.
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante la terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di NORAZIDE.
Neutropenia / agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli rossi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quei pazienti trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso
L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono lo sviluppo acuto della diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o dopo alcune settimane dall’inizio del trattamento.
Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può condurre alla perdita permanente della vista.
Il trattamento primario è quello di interrompere idroclorotiazide quanto più rapidamente possibile.
Può essere necessario considerare un intervento medico o trattamenti chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono comprendere manifestazioni di allergie alla penicillina o alle sulfonamidi.
Differenze etniche
Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Come gli altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina.
Atleti
Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata.
Tosse
Con l’uso degli ACE inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Altri
Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Duplice blocco del sistema renina- angiotensina- aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione,iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell ‘ angiotensina II) o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
L’uso di ramipril in associazione ad aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco